專利名稱：奧拉西坦的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種奧拉西坦的制備方法。
背景技術：
奧拉西坦，化學名稱為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，結構如式(VI)所示， 為一種促智藥物，臨床可用于老年性癡呆，多梗塞癡呆及神經官能癥、腦外傷、腦炎等癥引 起的大腦功能不全、記憶力障礙，特別是對防治老年性癡呆的療效顯著。該化合物首次由 意大利史克比切姆公司于1974年合成，目前已報道的合成方法有JP62026267，EP223328, JP3181458等文獻報道的合成方法，以雙乙烯酮為起始原料，經與氯氣反應，制得4-氯 乙酰乙酰氯后，再與乙醇酯化得到4-氯乙酰乙酸乙酯，然后用硼氫化鈉還原制備得到 4-氯-3-羥基丁酸乙酯，最后與甘氨酰胺環合得到奧拉西坦(VI)。該合成路線短，但環合 反應步驟收率低，生產成本較高。其合成路線為
權利要求
1.奧拉西坦的制備方法，其特征是按以下方式進行1'、以4-氯乙酰乙酸酯⑴為原料，用氨水氨解得到4-氯乙酰乙酰胺(II)， 2'、4_氯乙酰乙酰胺(II)在pH 7-12的堿性條件下環合成為吡咯烷-2，4-二酮 (III)，3'、吡咯烷-2，4-二酮(III)與氯乙酸酯或溴乙酸酯縮合得到2- ，4-二氧代吡咯 烷-1-基)乙酸乙酯(IV)，4'、將2-(2，4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸酯(IV)的4-酮基還原得到2-(4-羥 基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯(V)，5'、4_酮基還原成為2-(4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸酯(V)經氨解反應得到 奧拉西坦(VI)，制備路線如下
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征是所說第1'步氨解反應所用的氨水為濃度 25% ^w %的濃氨水。
3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征是所說的第1'步氨解反應在-10°C 20°C溫度下進行。
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征是所說的反應溫度為0°C 10°C。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征是所說第2'步反應中在由堿金屬碳酸鹽存 在所形成的pH 8 10的堿性條件中進行。
6.如權利要求1或5所述的制備方法，其特征是所說的第2'步反應在以沸點低于 120°C的醇或酮，或乙腈為反應介質中進行。
7.如權利要求1所述的制備方法，其特征是所說第3'步的縮合反應在以金屬鈉，醇鈉 或氫化鈉為縮合劑的條件下進行。
8.如權利要求7所述的制備方法，其特征是所說的縮合劑為氫化鈉。
9.如權利要求1所述的制備方法，其特征是所說第4'步還原反應以堿金屬的硼氫化 物為還原劑。
10.如權利要求1所述的制備方法，其特征是所說第5'步的氨解反應以通入氨氣的方式進行。
全文摘要
奧拉西坦的制備方法，以4-氯乙酰乙酸酯(I)為原料，經下述合成路線制備得到。該制備方法簡便，路線短，原料價廉，產品總收率較高，成本低，純度好。
文檔編號C07D207/273GK102134212SQ20101010160
公開日2011年7月27日 申請日期2010年1月27日 優先權日2010年1月27日
發明者何亮, 姜維平, 蘇家宏 申請人:重慶圣華曦藥業股份有限公司