一種奧拉西坦粗品及其合成工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于化藥合成領域，具體涉及一種奧拉西坦粗品及其合成工藝。
【背景技術】
[0002]奧拉西坦(oxitacetam)屬于治療腦血管疾病的藥物，屬于第4代益智類藥物、t匕咯烷酮類的衍生物，化學名2- (4-羥基比咯烷-2-酮-1-基)-乙酰胺。奧拉西坦首次由意大利史克比切姆公司于1974年合成，1987年上市。奧拉西坦是一種新型中樞神經系統藥物，能夠促進神經細胞的功能恢復，改善腦代謝。其有多重功效，對治療健忘癥、老年癡呆癥有顯著療效，毒性極小，安全可靠，不良反應較少。
[0003]目前，國內外文獻報道有關奧拉西坦的合成路線主要有以下4條:1)以4-鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料，經疊氮化、氫化、環化、氨化等步驟得到目標產物；2) 3-羥基丁酸內酯經環氧化作用，得到3，4-環氧丁酸鹽，在和甘氨酸或其衍生物環合得到奧拉西坦；3)以3 —羥基一 4 一鹵代羥基丁酸衍生物為起始物，經羥基保護、環合、脫保護基、氨化等反應過程得到產物。4)以3 —羥基-4 一鹵代丁酸衍生物與甘氨酰胺直接環合得到產物。
[0004]US4118396報道的合成方法，是以亞氨基二乙酸乙酯為起始原料，用2_乙氧羰基乙酰氯酰化，再經乙醇鈉催化環合得到2- (4-羥基-3-乙氧羰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，然后水解脫羧得到2- (2，4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，再用硼氫化鈉還原得到2- (4-輕基-2-氧代卩比咯燒-1-基)乙酸乙酯,最后氨解得到奧拉西坦。此方法的缺點是合成路線長，中間體必須經柱色譜純化，操作繁瑣，總收率低。專利DE2758937，DE2759033等文獻報道的合成方法，是由4-氨基-3-羥基丁酸為起始原料，以六甲基二硅氮烷為縮合/保護劑，制得4-三甲基硅基氧基-2-氧代吡咯烷，再與溴乙酸乙酯縮合得到2- (4-羥基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，最后氨解得到奧拉西坦。該合成方法中的起始原料不易得，且增加了保護和脫保護步驟，使收率降低。
[0005]本發明通過工藝改進，實現了 4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環合反應，去掉酯化和氨化2步反應，并且環合收率也比專利文獻中的有所提高；通過篩選溶劑以及對伯碳加氫還原工藝的研究，改進了還原工藝，實現了還原采用水作溶劑，三乙胺為催化劑，還原收率達到69.23%，解決了專利中使用高沸點的DMF為溶劑、溶劑回收比較困難的問題，并且降低了成本。
【發明內容】
[0006]本發明旨在提供一種合成工藝線路操作簡單、收率較高、成本較低、污染小的奧拉西坦粗品及其合成工藝。
[0007]為實現上述發明目的，本發明一種奧拉西坦粗品及其合成工藝，其具體實施方案為:
本發明所述一種奧拉西坦粗品及其合成工藝，其特征在于，該工藝合成奧拉西坦步驟為:a、4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成；b、環合制備4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；C、脫保護制備2，4- 二氧吡咯啉-1-乙酰胺鹽酸鹽；d、還原合成奧拉西坦粗品。
[0008]本發明所述一種奧拉西坦粗品及其合成工藝，其特征在于a、4_氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成，具體方法為:于反應燒瓶中加50-120ml甲醇，40_80g 4-氯乙酰乙酸甲酯，降溫到-10°C，緩慢滴加氯化亞砜30-80ml，控制溫度，滴加完畢，于此溫度下保溫2h，加入0.1-1ml甲磺酸，減壓蒸餾出去甲醇直至不出，控制水浴溫度為60-100°C，真空度為0.09Mpa，將殘留物降到室溫后，于100°C時開始收集餾分，得到4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯。
[0009]本發明所述一種奧拉西坦粗品及其合成工藝，其特征在于b、環合制備4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺，具體方法為:于500ml四口燒瓶中加入180-240ml甲醇、12-20g甘氨酰胺鹽酸鹽、13-20g無水碳酸鈉，攪拌下滴加15-25g4-氯-3-甲氧基_2_ 丁烯酸甲酯，控制時間為2?3h，升溫回流24h，停止加熱，過濾，用l-60ml甲醇泡洗，水浴將濾液減壓濃縮至干，加入溶劑融合析晶，緩慢攪拌過夜，過濾，用25ml甲醇洗滌，抽干，于40-60°C真空干燥0.2-1.5h，得到4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺。
[0010]本發明所述一種奧拉西坦粗品及其合成工藝，其特征在于C、脫保護制備2，4- 二氧吡咯啉-1-乙酰胺鹽酸鹽，具體方法為:于250ml四口燒瓶中加入50-70ml乙酸，攪拌下加入4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺，連續通入鹽酸4-8h，過濾，用二氯甲烷洗滌2次，于70-100°C真空干燥2h，得到2，4- 二氧吡咯啉-1-基乙酰胺鹽酸鹽。
[0011]本發明所述一種奧拉西坦粗品及其合成工藝，其特征在于d、還原合成奧拉西坦，具體方法為:于250ml四口燒瓶中加入水50-100ml、三乙胺2.1-3.5ml，攪拌均勻，降溫到5^10°C，攪拌下分次加入2，4- 二氧吡咯啉-1-基乙酰胺鹽酸鹽，分次加入硼氫化鉀2-4g，于5°C保溫0.2-0.8h，升溫到20-35°C保溫lh，減壓濃縮，水浴溫度為60_100°C，濃縮至干，力口入甲醇融合結晶，于2(T25°C靜置過夜，過濾，甲醇洗漆，抽干，于30-80°C真空干燥0.5h，得奧拉西坦粗品。
[0012]本發明所述一種奧拉西坦粗品及其合成工藝，其特征在于，反應所選溶劑為甲醇，反應中滴加氯化亞砜后溫度控制在-1(To°c。
[0013]本發明所述一種奧拉西坦粗品及其合成工藝，其特征在于，融合析晶溶劑為甲醇，劑量l_20ml，緩慢攪拌過夜溫度控制在2(T25°C。
[0014]本發明所述一種奧拉西坦粗品及其合成工藝，其特征在于，連續通入鹽酸溫度為25 ?30。。。
[0015]本發明具有以下優點:
本發明通過工藝改進，實現了 4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環合反應，去掉酯化和氨化2步反應，并且環合收率也比專利文獻中的有所提高；通過篩選溶劑以及對伯碳加氫還原工藝的研究，改進了還原工藝，實現了還原采用水作溶劑，三乙胺為催化劑，還原收率達到69.23%，解決了專利中使用高沸點的N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)為溶齊U、溶劑回收比較困難的問題，并且降低了成本。
[0016]【附圖說明】:
圖1:4_氯-3-甲氧基-2- 丁烯酸甲酯的合成；
圖2:環合制備4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺；
圖3:脫保護制備2，4- 二氧吡咯啉-1-乙酰胺鹽酸鹽； 圖4:還原合成奧拉西坦；
圖5:本發明具體合成線路。
【具體實施方式】
[0017]以下實施例只為進一步說明本發明，不以任何形式限制本發明。
[0018]實施例一
一、4-氯-3-甲氧基-2- 丁烯酸甲酯的合成(見圖1)
于反應燒瓶中加入甲醇10ml 4-氯乙酰乙酸甲酯60g，降溫到_10°C，緩慢滴加氯化亞砜50ml,控制溫度-1(T0°C。滴加完畢,于此溫度下保溫2h。加入0.5ml甲磺酸,減壓蒸餾出去甲醇直至不出。控制水浴溫度為80°C，真空度為0.09Mpa。將殘留物講到室溫后，于100°C時開始收集餾分，得到4-氯-3-甲氧基-2- 丁烯酸甲酯63.76g，收率96.89%。
[0019]二、環合制備4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺(見圖2)
于500ml四口燒瓶中加入甲醇200ml、甘氨酰胺鹽酸鹽16.12g、無水碳酸鈉15.46g,攪拌下滴加20g的4-氯-3-甲氧基-2- 丁烯酸甲酯，控制時間為2?3h，升溫回流24h。停止加熱，過濾。用50ml甲醇泡洗，水浴將濾液減壓濃縮至干，加入15ml甲醇融合析晶，于2(T25°C緩慢攪拌過夜。過濾，用25ml甲醇洗滌，抽干，于50°C真空干燥lh，得到4-甲氧基-比咯啉-2-酮-1-基乙酰胺17.6g，收率為85.2%。將母液繼續減壓濃縮至不出時，加入5ml甲醇融合析晶過夜，過濾、干燥，得到回收品1.0g，收率為5.3%，總收率為90.5%。
[0020]三、脫保護制備2，4- 二氧吡咯啉-1-乙酰胺鹽酸鹽(見圖3)
于250ml四口燒瓶中加入乙酸60ml，攪拌下加入4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺5g，通入鹽酸，于25?30°C連續通氣5h。過濾，用30ml 二氯甲烷洗滌2次，于80°C真空干燥2h，得到2，4- 二氧吡咯啉-1-基乙酰胺鹽酸鹽4.82g，收率85.0%。
[0021]四、還原合成奧拉西坦(見圖4)
于250ml四口燒瓶中加入水70ml、三乙胺2.5ml，攪拌均勻，降溫到5?10°C，攪拌下分次加入5g的2，4- 二氧吡咯啉-1-基乙酰胺鹽酸鹽，分次加入硼氫化鉀2.77g。于5°C保溫
0.5h，升溫到25°C保溫lh，減壓濃縮，水浴溫度為80°C，濃縮至干。加入5ml甲醇融合結晶，于2(T25°C靜置過夜，過濾，用1ml甲醇洗