使低氧誘導因子(hif)穩定的氰基異喹啉化合物的制作方法

專利名稱：：使低氧誘導因子(hif)穩定的氰基異喹啉化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及能夠降低低氧誘導因子(HIF)羥化酶活性從而增加HIF的穩定性和/或活性的方法和化合物。具體來說，所述化合物可離體和在活體內增加內源促紅細胞生成素。
背景技術：
：低氧誘導因子(HIF)是一種介導基因表達響應細胞氧濃度改變的改變的基本螺旋-環-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)轉錄活化因子。HIF是一種含有氧調控a亞單位(HIFa)和組成性表達的p亞單位(HIFP)的雜二聚體，其也被稱為芳基烴受體核轉運蛋白(ARNT)。在含氧(常氧)細胞中，HIFa亞單位經涉及vonmppel-Lindau腫瘤抑制基因(pVHL)E3連接酶復合物泛素化的機制而迅速降解。在低氧條件下，HIFa未降解且活性HIFa/p復合物積聚于核中并且活化包括糖酵解酶、葡萄糖轉運蛋白、促紅細胞生成素(EPO)和血管內皮生長因子(VEGF)的若干基因的表達。(江(Jiang)等人,(1996)生物化學雜志(J.Biol.Chem.),271:17771-17778;伊立奧普(Iliopoulus)等人，(1996)美國國家科學學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，93:10595-10599;麥克斯韋爾(Maxwell)等人，(1999),自然雜志(Nature)，399:271-275;薩特(Sutter)等人，(2000)美國國家科學學院院刊，97:4748-4753;考克曼(Cockman)等人，(2000)生物化學雜志,275:25733-25741;和谷本光(Tanimoto)等人，(2000)歐洲分子生物學雜志(EMBO.J.)19:4298-4309。)在大多數細胞中，HIFa的含量對低氧起反應而升高，并且當動物經歷貧血或低氧時將于活體內誘導HIFa。HIFa含量將在低氧發作后數小時內升高，并且誘導多個有益的細胞過程，包括細胞保護作用、紅細胞生成增強和對局部缺血或低氧狀態的生理適應。誘導HIFoc對于諸如急性心肌缺血和早期梗塞、肺動脈高壓、炎癥和貧血等病狀可能有益。HIFa的含量也因模擬低氧的多種因素而增加，包括諸如去鐵胺(desferrioxamine，DFO)等鐵螯合劑和諸如CoCl2等二價金屬鹽。此外，已發現最初鑒別為前膠原脯氨酰羥化酶抑制劑的化合物能夠使HIFa穩定。所述化合物的實例可見于例如馬加馬(Majamaa)等人(1984)歐洲生物化學雜志(EurJBiochem)138:239-245;馬加馬等人(1985)生物化學雜志(BiochemJ)229:127-133;基弗里克(Kivirikko)和馬來哈瑞(Myllyharju)(1998)基質生物學(MatrixBiol)16:357-368;比克爾(Bickel)等人(1998)肝臟病(Hepatology)28:404-411;弗雷德曼(Friedman)等人(2000)美國國家科學學院院刊97:4736-4741;富蘭克林(Franklin)(1991)生物化學協會學報(BiochemSocTrans)19:812-815;和富蘭克林等人(2001)生物化學雜志(BiochemJ)353:333-338。此外，可使HIFa穩定的化合物已描述于例如國際公開案第WO03/049686號、第WO02/074981號、第WO03/080566號、第WO2004/108681號和第WO2006/094292號中。仍需要可有效預防與HIF相關的病癥(包括貧血)和由例如由動脈粥樣硬化、糖尿病和肺病(諸如肺栓塞)等引起的局部缺血所引起的組織損傷的化合物。因此，本文提供調節HIF的化合物，其可用于治療和預防包括涉及貧血、局部缺血和低氧的病狀的HIF相關病癥。
發明內容本發明針對用于調節HIFa羥基化和/或增加內源促紅細胞生成素(EPO)的新穎化合物，和使用所述化合物調節HIFa羥化和/或增加內源促紅細胞生成素(EPO)的方法。具體來說，本發明針對在C-l位具有氰基的異喹啉化合物，所述化合物提高內源EPO的產量(例如參看表1)。一方面，本發明提供式I的化合物其中R選自由氫、烷基和經取代烷基組成的群組；R1、R2、113和114獨立地選自由氫、鹵基、氰基、羥基、烷基、經取代垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、氨基、經取代氨基、-OR7、-SR7、-30117和-30:^7組成的群組，其中W選自由垸基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組；且R5和R6獨立地選自由氫或Cw垸基組成的群組；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。在一個實施例中，本發明針對式Ia的化合物R21OHOR26Ia其中q為O或1;R21、R22、R"和R^獨立地選自由氫、鹵基、羥基、垸基、經取代烷基、鹵垸基、垸氧基、經取代垸氧基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、雜芳基、經取代雜芳基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜環基、經取代雜環基、雜環基氧基、氨基和經取代氨基組成的群組，其中R21、R22、R"和R^中至少兩個為氫；且R"選自氫或甲基；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。另一方面，本發明提供式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R31、R32、R"和R"獨立地選自由氫、鹵基、羥基、垸基、經取代垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、氨基、經取代氨基、-OR37、-SR37、-30^37和-502&37組成的群組，其中R"選自由垸基、經取代垸基、環垸基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組；且R"為氫或甲基；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。在一個實施例中，本發明針對式II的化合物，其中R31、R32、R"和R^獨立地選自由氫、鹵基、羥基、烷基、經取代垸基、鹵烷基、烷氧基、經取代垸氧基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、環芳氧基、經取代環芳氧基、氨基和經取代氨基組成的群組；且R"為氫或甲基；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。在一些實施例中，本發明提供R31、R32、R^和R^中至少三個為氫的式II化合物。本發明還提供包含一種或一種以上式I和/或II的化合物和醫藥學上可接受的賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，所述組合物另外包含至少一種其它治療劑。在一些實施例中，所述藥劑選自由以下組成的群組維生素B12、硫酸亞鐵、葉酸和/或促紅細胞生成素或紅細胞生成刺激蛋白(ESP)。本發明還針對抑制至少一種HIF羥化酶的活性的方法，所述方法包含使HIF羥化酶與抑制有效量的本發明化合物接觸。在一個實施例中，HIF羥化酶為天冬酰胺酰羥化酶，諸如HIF抑制因子(FIH)。在另一實施例中，HIF羥化酶為脯氨酰羥化酶，包括(但不限于)選自由人類EGLN1、EGLN2或EGLN3或者來自另一物種的同源酶組成的群組的HIF脯氨酰羥化酶。本發明還針對治療、預先治療與低氧誘導因子(HIF)相關或至少部分由低氧誘導因子(HIF)介導的病狀或延緩其發作的方法，所述方法包含對患者投與治療有效量的式I和/或II的化合物或由其制備的醫藥組合物。在一個實施例中，與HIF相關或由HIF介導的病狀為與局部缺血或低氧有關的組織損傷。一方面，局部缺血為急性局部缺血事件，包括(但不限于)選自由心肌梗塞、肺栓塞、腸梗阻、缺血性中風和缺血再灌注腎損傷組成的群組的急性局部缺血事件。另一方面，局部缺血為慢性局部缺血事件，包括(但不限于)選自由心源性肝硬化、黃斑變性、慢性腎衰竭和充血性心力衰竭組成的群組的慢性局部缺血事件。本發明還針對治療、預先治療與促紅細胞生成素(EPO)相關或至少部分由促紅細胞生成素(EPO)介導的病狀或延緩其發作的方法，所述方法包含對患者投與治療有效量的式I和/或II的化合物或由其制備的醫藥組合物。本發明還針對治療、預先治療貧血或延緩其發作的方法，所述方法包含對患者投與治療有效量的式I和/或II的化合物或由其制備的醫藥組合物。無具體實施例方式在描述本發明的組合物和方法之前，應了解由于所述特定方法、方案、細胞系、檢定和試劑可能變化，故本發明不限于所述的這些內容。還應了解，本文所使用的術語打算描述本發明的特定實施例，且不打算以任何方式限制隨附權利要求中所述的本發明的范圍。A.本發明的化合物本發明提供由式I表示的化合物-其中-R選自由氫、烷基和經取代烷基組成的群組；R1、R2、RS和R"獨立地選自由氫、鹵基、氰基、羥基、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、氨基、經取代氨基、-OR7、-SR7、-SOR^l]-S02R7組成的群組，其中W選自由垸基、經取代垸基、環垸基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組；且RS和RM蟲立地選自由氫或Cw垸基組成的群組；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。在一些實施例中，本發明提供R1、R2、113和114中至少兩個為氫的式1化合物。在一些實施例中，本發明提供異喹啉環中的氮為N-氧化物的式I化合物。在一些實施例中，R1、R2、RS和W獨立地選自由氫、羥基、鹵基、經取代烷基(包括鹵烷基和三氟甲基)、芳基、-OR7、-5^和-502尺7組成的群組，其中W選自由垸基、經取代垸基、環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組。在特定實施例中，R1、R2、RS和W選自由以下各基團組成的群組氫、羥基、苯基、氯、三氟甲基、苯甲基、苯甲氧基、甲氧基、丁氧基、異丙氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、2-乙基-6-甲基苯氧基、2，4，6-三甲基苯氧基、4-氯-2,6-二甲基苯氧基、4-丙氧基苯氧基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基、2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基、2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基、2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基、2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基、苯并[l,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基、苯硫基、苯磺酰基和環己基氧基。在一些實施例中，R1、R2、W和W選自氫、鹵基、鹵垸基、垸基、烷氧基、芳氧基和經取代芳氧基。在特定實施例中，R1、R2、W和W選自氫、氯、甲氧基、三氟甲基、苯氧基和4-氟苯氧基。在某些實施例中，Ri和I^都為氫。在其它實施例中，113和1^4都為氫。在其它實施例中，W和RS都為氫。在其它實施例中，W和W都為氫。在其它實施例中，R1、R2、113和R4都為氫。在其它實施例中，R2、RS和R"都為氫。在R2、RS和R"都為氫的特定實施例中，W為苯基、苯氧基或4-氟苯氧基。在其它實施例中，R1、W和R"都為氫。在一些實施例中，RS選自由羥基、鹵基、鹵垸基、經取代垸基、-OR7、-SR7、-S0I^和-S02l^組成的群組，其中W選自由烷基、經取代垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組。在特定實施例中，RS選自由三氟甲基、氯、羥基、苯甲基、甲氧基、異丙氧基、丁氧基、苯甲氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基、苯并[l,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基和苯硫基組成的群組。在R1、W和W都為氫的某些實施例中，RS為苯氧基、4-氟苯氧基、三氟甲基或氯。在其它實施例中，R1、W和W都為氫。在一些實施例中，W選自由苯基、苯氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基和4-氟苯氧基組成的群組。在R1、W和RS都為氫的某些實施例中，W為苯氧基或4-氟苯氧基。在一些實施例中，R1、RS和W都為氫。在一些實施例中，W選自由鹵基、氰基、羥基、垸基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、氨基、經取代氨基、-OR7、-SR7、-50!1，和-502117組成的群組，其中W選自由垸基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組。在特定實施例中，R2選自由鹵基、-OR7、-SR7、-30尺7和-502117組成的群組，其中R7選自由烷基、經取代烷基、環垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組。在某些實施例中，W選自由以下各基團組成的群組氯、甲氧基、異丙氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2,6-二甲基苯氧基、2-乙基-6-甲基苯氧基、2，4,6-三甲基苯氧基、4-氯-2，6-二甲基苯氧基、4-丙氧基苯氧基、2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基、2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基、2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基、2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基、2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基、苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基、苯磺酰基、苯硫基和環己基氧基。在R1、W和W都為氫的某些實施例中，W為甲氧基、苯氧基或4-氟苯氧基。在一些實施例中，W為氫。在其它實施例中，RS為甲基。在一些實施例中，W為氫。在其它實施例中，RS為甲基。在一些實施例中，R為氫。在其它實施例中，R為甲基。一方面，本發明提供式II的化合物其中R31、R32、R"和R^獨立地選自由氫、氰基、羥基、鹵基、院基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、氨基、經取代氨基、-OR37、-SR37、-SOR37和-S02R^組成的群組，其中R"選自由垸基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組；且R"為氫或甲基；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。在一些實施例中，本發明提供R31、R32、R"和R^中至少三個為氫的式II化合物。在一個實施例中，本發明針對式II的化合物，其中R31、R32、R"和R"獨立地選自由氫、鹵基、羥基、垸基、經取代烷基、鹵垸基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、環烷氧基、經取代環烷氧基、氨基和經取代氨基組成的群組；且R"為氫或甲基；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。在另一實施例中，本發明針對式II的化合物，其中R31、R32、R"和RM獨立地選自由氫、經取代烷基、芳基、芳氧基和經取代芳氧基組成的群組；且R35為氫；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。本發明的化合物包括(但不限于)以下化合物{[1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-(S)-[(l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸；2-(S)-[(l-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(R)-[(l-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-氰基-7-(4-氟苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-7-(三氟甲基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-7-氯-異喹啉-3-幾基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-6-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-6-苯硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-7-苯硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；[(7-苯甲基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；{[1-氰基-6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；[(1-氰基-6-環己基氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-苯磺酰基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(4-丙氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；{[7-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氮基}-乙酸；{[6-(苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{〖1-氰基-6-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(l-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯；[(1-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；(S)-2-[(l-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-2-[(l-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噻哇-6-基氧基)-異喹啉—3-羰基]-氨基卜乙酸；{[1-氰基-6-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸；{[1-氰基-7-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉—3-羰基]-氨基卜乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(6-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-丁氧基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-6,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-7-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(l-氰基-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-5-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-苯甲氧基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和[(1-氰基-4,7-二羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。對于所屬領域技術人員來說將不言而喻，上述許多實施例并不是相互排斥的且能夠組合以提供本發明的其它特定實施例。本文中將明確設想所述特定實施例。類似地，可依賴于任何前述權利要求提出相關權利要求，條件是所述實施例并不互相排斥。B.定義必須注意，除非另作明確指示，否則如本文和隨附權利要求中所使用，單數形式"一"和"所述"包括多個參考物。除非另作定義，否則本文所使用的所有科技術語都具有與本發明所屬領域的技術人員通常所了解相同的含義。盡管可將與本文所述的方法和材料類似或等效的任何方法和材料用于本發明的實踐或測試中，但現僅對優選方法、裝置和材料加以描述。出于描述和揭示可能結合本發明使用的公開案中所報導的方法、試劑和工具的目的，本文所引用的所有公開案都是以全文引用的方式并入本文中。本文中無任何內容可解釋為承認本發明無權先于根據先前發明之所述公開內容。除非另作指示，否則本發明的實踐中將使用處于所屬
技術領域：
內的化學、生物化學、分子生物學、細胞生物學、遺傳學、免疫學和藥理學常規方法。所述技術在文獻中得到充分解釋。(例如參看杰納羅(Gennaro，A.R.)編(1990)雷氏藥學大全(Remington'sPharmaceuticalSciences),第18版，邁克出版公司(MackPublishingCo.);克羅維克(Colowick，S)等人編，酶學方法(MethodsInEnzymology),學院出版公司(AcademicPress,Inc.);威爾(D.M.Weir)和布萊克威爾(C.C.Blackwell)編(1986)免疫學實驗手冊(HandbookofExperimentalImmunology),第I-IV巻,布萊克威爾科技出版社(BlackwellScientificPublications);曼尼提(Maniatis,T.)等人編(1989)分子克隆實驗指南(MolecularCloning:ALaboratoryManual),第2版，第I-III巻，冷泉港實驗室出版社(ColdSpringHarborLaboratoryPress);阿蘇貝爾(Ausubel,F.M.)等人編(1999)精編分子生物學實驗指南(ShortProtocolsinMolecularBiology),第4版，約翰威立國際出版公司(JohnWiley&Sons);里姆(Ream)等人編(1998)分子生物學技術短期實驗課禾呈(MolecularBiologyTechniques:AnIntensiveLaboratoryCourse),學院出版公司(AcademicPress);牛頓和格拉罕(Newton&Graham)編1997PCR(生物技術入門叢書(IntroductiontoBiotechniquesSeries)),第2版，施普林格出版公司(SpringerVerlag))。如本文所使用的術語"貧血"是指導致血液中氧含量降低的血紅蛋白或紅細胞的任何異常。貧血可與紅細胞和/或血紅蛋白的異常產生、處理或性能相關。術語貧血是指血液中紅細胞的數量和/或血紅蛋白含量相對于正常血液含量的任何減少。貧血可由諸如急性或慢性腎病、感染、炎癥、癌癥、照射、毒素、糖尿病和外科手術等病狀引起。感染可能是由(例如)病毒、細菌和/或寄生蟲等引起。炎癥可能是由感染或自體免疫病癥(諸如類風濕性關節炎)等所引起。貧血也可與由例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔瘡、胃癌或大腸癌、外傷、損傷、外科手術程序等引起的失血相關。貧血還與放射療法、化療和腎透析相關。貧血還與經歷以疊氮胸苷(azidothymidine)(齊多夫定(zidovudine))或其它逆轉錄酶抑制劑進行的治療的HIV感染患者相關，且可在經歷(例如)以含順鉑或不含順鉑的環狀化療劑進行的化療的癌癥患者體內發展。再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合癥為將導致紅細胞產量降低的與骨髓衰竭相關的疾病。此外，貧血可由缺陷型或異常血紅蛋白或紅細胞引起，諸如包括小細胞性貧血、低色素性貧血等的病癥。貧血可由鐵轉運、加工和利用方面的障礙引起，例如參看鐵粒幼細胞性貧血等。術語"病癥"、"疾病"和"病狀"都是包涵性地使用且指偏離正常情況的任何病狀。術語"貧血病狀"和"貧血病癥"是指與貧血相關的任何病狀、疾病或病癥。所述病癥包括(但不限于)上文所列的那些病癥。貧血病癥進一步包括(但不限于)再生障礙性貧血、自體免疫溶血性貧血、骨髓移植、丘-施綜合癥(Churg-Strausssyndrome)、DB貧血(DiamondBlackfananemia)、范可尼貧血(Fanconi'sanemia)、費爾提綜合癥(Feltysyndrome)、移植物抗宿主疾病、造血干細胞移植、溶血性尿毒綜合癥、骨髓增生異常綜合癥、陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓纖維化、全血細胞減少癥、純紅細胞再生障礙、許藍-享諾紫癜(purpuraSchoenlein-Henoch)、鐵粒幼細胞性貧血、伴有母細胞過多的難治性貧血、類風濕性關節炎、許旺綜合癥(Shwachmansyndrome)、鐮狀細胞疾病、重型地中海貧血、輕型地中海貧血、血小板減少性紫癜等。術語"促紅細胞生成素相關病狀"是包涵性地使用且指與低于正常、異常或不適當促紅細胞生成素調節相關的任何病狀。促紅細胞生成素相關病狀包括EPO含量增加將提供治療益處的任何病狀。與所述病狀相關的促紅細胞生成素的含量可通過所屬領域技術人員可接受和利用的任何測量法測定。促紅細胞生成素相關病狀包括諸如上文所述的貧血病狀。促紅細胞生成素相關病狀進一步包括促紅細胞生成素可提供神經保護作用的神經系統障礙和/或損傷，包括中風、外傷、癲癇癥、神經退化性疾病等情況。本發明所涵蓋的神經退化性疾病包括阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷頓氏病(Huntington'sdisease)等。術語"促紅細胞生成素"是指任何重組或天然存在的促紅細胞生成素或ESP，例如包括人促紅細胞生成素(基因庫(GenBank)入藏登記號AAA52400;林(Lin)等人(1985)美國國家科學學院院刊82:7580-7584)、EPOETIN人重組促紅細胞生成素(安進公司(Amgen,Inc.),加州千橡樹鎮(ThousandOaksCA))、ARANESP人重組促紅細胞生成素(安進公司)、PROCRIT人重組促紅細胞生成素(奧托生物技術產品公司(OrthoBiotechProducts),新澤西力登公司(L.P.，RaritanNJ))、糖基化促紅細胞生成素(諸如美國專利第6,930,086號(其以引用的方式并入)中所述者)等。術語"HIFa"是指低氧誘導因子蛋白的a亞單位。HIFa可為任何人類或其它哺乳動物蛋白或其片段，包括人HIF-la(基因庫入藏登記號Q16665)、HIF-2a(基因庫入藏登記號AAB41495)和HIF-3a(基因庫入藏登記號AAD22668):鼠科HIF-la(基因庫入藏登記號Q61221)、HIF-2a(基因庫入藏登記號BAA20130和AAB41496)禾QHIF-3a(基因庫入藏登記號AAC72734):大鼠HIF-la(基因庫入藏登記號CAA70701)、HIF-2a(基因庫入藏登記號CAB96612)和HIF-3a(基因庫入藏登記號CAB96611);和牛HIF-la(基因庫入藏登記號BAA78675)。HIFa也可為任何非哺乳動物蛋白或其片段，包括非洲爪蟾(Xenopuslaevis)HIF-la(基因庫入藏登記號CAB96628)、黑腹果蠅(Drosophilamelanogaster)HIF-la(基因庫入藏登記號JC4851)和雞HIF-la(基因庫入藏登記號BAA34234)。還可通過常規克隆技術，例如通過使用上述全部或部分HIFa基因序列作為探針以回收并測定另一物種的HIFa基因的序列，來獲得HIFa基因序列。HIFa的片段包括保留HIFa的至少一種功能或結構特征的任何片段。HIFa片段例如包括由人HIF-la的氨基酸401到603(黃(Huang)等人，同上文)、氨基酸531到575(江等人(1997)生物化學雜志272:19253-19260)、氨基酸556到575(谷本光等人，同上文)、氨基酸557到571(斯林瓦斯(Srinivas)等人(1999)生物化學與生物物理學報(BiochemBiophysRes.Commun)260:557-561)和氨基酸556到575(伊凡(Ivan)和卡林(Kaelin)(2001)科學(Science)292:464-468)所界定的區域。另外，HIFa片段包括含有至少一處基元LXXLAP出現的任何片段。(參看基因庫入藏登記號Q16665。)術語"片段"可指保留蛋白質的至少一種結構或功能特征的序列的任何部分。片段可具有任何長度，但優選為約5到IOO個氨基酸長，尤其約15到50個氨基酸長且更尤其約20個氨基酸長。當"氨基酸序列"用于指天然存在的蛋白質分子的多肽序列時，"氨基酸序列"和類似術語不打算將所述氨基酸序列局限于與所述蛋白質分子相關的完整天然序列。舉例來說，如本文所使用，術語"相關蛋白"是指與HIFa脯氨酰羥化酶相關的蛋白質，涵蓋其它2-酮戊二酸雙加氧酶，尤其是同樣需要Fe"、2-酮戊二酸和氧以維持羥化酶活性的家族成員。所述酶包括(但不限于)例如前膠原賴氨酰羥化酶、前膠原脯氨酰4-羥化酶和HIF抑制因子(FIH)(即，負責調控HIFa的轉錄活化的天冬酰胺酰羥化酶)。(基因庫入藏登記號AAL27308;馬洪(Mahon)等人(2001)基因與發育(GenesDev)15:2675-2686;蘭多(Lando)等人(2002)科學295:858-861;和蘭多等人(2002)基因與發育16:1466-1471。也參看艾爾金斯(Elkins)等人(2002)生物化學雜志C200644200等。)術語"HIF羥化酶"是指通過使一個或一個以上氨基酸殘基羥基化來修飾HIF的a亞單位的任何酶。HIF羥化酶包括HIF抑制因子(FIH)(基因庫入藏登記號AAL27308;馬洪等人(2001)基因與發育15:2675-2686;蘭多等人(2002)科學295:858-861;和蘭多等人(2002)基因與發育16:1466-1471)，其修飾至少一個HIFa內可見的天冬酰胺殘基。(也參看艾爾金斯等人(2002)生物化學雜志C200644200。)HIF羥化酶還包括修飾HIFa內可見的脯氨酸殘基的HIF脯氨酰羥化酶(HIFPH)。術語"HIF脯氨酰羥化酶"和"HIFPH"是指能夠使HIF蛋白中的脯氨酸殘基羥基化的任何酶。經HIFPH羥基化的脯氨酸殘基優選包括基元LXXLAP內可見的脯氨酸。HIFPH包括泰勒(Taylor)(2001,基因雜志(Gene)275:125-132)所述且由阿凡林(Aravind)與古寧(Koonin)(2001,基因組生物學2:研究0007(GenomeBiol2:RESEARCH0007))、愛潑斯坦(Epstein)等人(2001,細胞雜志(Cell)107:43-54)和布魯克(Bruick)與麥克奈特(McKnight)(2001,科學294:1337-1340)表征的Egl-Nine(EGLN)基因家族的成員。HIFPH酶的實例包括人SM-20(EGLN1)(基因庫入藏登記號AAG33965;杜普(Dupuy)等人(2000)基因組學(Genomics)69:348-54)、EGLN2同功異型物1(基因庫入藏登記號CAC42510;泰勒，同上文)、EGLN2同功異型物2(基因庫入藏登記號NP_060025)和EGLN3(基因庫入藏登記號CAC42511;泰勒，同上文)、小鼠EGLN1(基因庫入藏登記號CAC42515)、EGLN2(基因庫入藏登記號CAC42511)和EGLN3(SM-20)(基因庫入藏登記號CAC42517)以及大鼠SM-20(基因庫入藏登記號AAA19321)。另夕卜，HIFPH可包括線蟲(Cae"oAaM!'f"e/ega/w)EGL-9(基因庫入藏登記號AAD56365)和黑腹果蠅(Drasop/n'Za/neZa恥ga"e/")CG1114基因產物(基因庫入藏登記號AAf52050)。HIFPH還包括保留至少一種結構或功能特征的前述全長蛋白的任何部分。如本文所使用的術語"賦形劑"意謂用于生產醫藥產品或其它片劑的惰性或無活性物質，包括(但不限于)用作粘合劑、崩解劑、包衣、壓縮/封裝助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、不經腸物質、甜味劑或調味劑、懸浮劑/膠凝劑或濕法制粒劑的任何物質。粘合劑包括例如卡波姆(carbopol)、聚維酮(povidone)、黃原膠等；包衣包括例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠、麥芽糖糊精等；壓縮/封裝助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖、蜂蜜、乳糖(脫水物或一水合物；視情況與阿斯巴甜(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、淀粉、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲基纖維素鈉、結冷膠、乙醇酸淀粉鈉等；乳膏和洗劑包括例如麥芽糖糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖、乳糖(一水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)等；不經腸物質包括例如甘露糖醇、聚維酮等；增塑劑包括例如癸二酸二丁酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯等；懸浮劑/膠凝劑包括例如角叉菜膠、乙醇酸淀粉鈉、黃原膠等甜味劑包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖、山梨糖醇、蔗糖等；且濕法制粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糖糊精、微晶纖維素等。術語"個體"在本文中以其廣義使用。個體可包括經分離原核或真核細胞，或在培養基中生長的組織。在某些實施例中，個體為動物，尤其是選自哺乳動物物種的動物，包括大鼠、兔、牛、綿羊、豬、狗、貓、鼠、馬和靈長類動物，尤其是人。術語"垸基"是指具有1到10個碳原子、更尤其1到5個碳原子且甚至更尤其1到3個碳原子的單價烴基。這一術語是通過諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等基團例示說明。術語"經取代垸基"是指具有1到10個碳原子、尤其1到5個碳原子且具有1到5個取代基、更尤其1到3個取代基的烷基，所述取代基各自獨立地選自由以下基團組成的群組垸基、烷氧基、經取代垸氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、經取代氨基、氨酰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基(-CN)、鹵素、羥基(-OH)、硝基(-N02)、氧代基(=0)、硫代基(=S)、羧基、羧酸酯、環烷基、經取代環垸基、硫醇、烷硫基、經取代烷硫基、芳硫基、經取代芳硫基、環垸基硫基、經取代環垸基硫基、雜芳基硫基、經取代雜芳基硫基、雜環基硫基、經取代雜環基硫基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基、環烷氧基、經取代環垸氧基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、雜環基氧基、經取代雜環基氧基、氧基羰基氨基、氧基硫基羰基氨基、-OS(0)2-烷基、-OS(0)2-經取代垸基、-OS(0)2-芳基、.0S(0)2-經取代芳基、OS(0)2-雜芳基、-03(0)2-經取代雜芳基、-05(0)2-雜環基、-05(0)2-經取代雜環基、.NR4。S(0)2-垸基、-NR4。S(0)2-經取代烷基、^114°5(0)2-芳基、.NR40s(O)2-經取代芳基、-NR40s(O)2-雜芳基、^11403(0)2-經取代雜芳基、-NR40S(O)2-雜環基、-NR40S(O)2-經取代雜環基、-OSO2-NR40R40、-NR40S(O)2-NR40-烷基、-NR40S(O)2-NR40-經取代烷基、-NR40S(0)2-NR40-芳基、-NR40S(0)2-NR40-經取代芳基、^114()3(0)2^114()-雜芳基、-NR4DS(0)2-NR4Q45取代雜芳基、-NR4。S(0)2-NR卯-雜環基和小1^^(0)2^114()-經取代雜環基，其中各R"獨立地選自氫或垸基。術語"鹵烷基"是指經1到5個且尤其1到3個鹵素原子取代的烷基。鹵素原子優選為氟或氯。適當的鹵垸基部分包括(但不限于)-CF3、-CH2CF3。術語"烷氧基"是指基團"烷基-O-"，其例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。術語"經取代垸氧基"是指基團"經取代烷基-O-"。術語"酰基"是指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代垸基-C(O)-、烯基-C(O)-、經取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經取代炔基-C(O)-、環垸基-C(O)-、經取代環垸基-C(O)-、芳基-C(O)-、經取代芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經取代雜芳基-C(O)-、雜環基-C(O)-和經取代雜環基-c(o)-,條件是所述雜環基或經取代雜環基的氮原子不與-c(o)-基團結合，其中烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基如本文所定義。術語"氨酰基"和前綴"氨甲酰基"或"羧酰胺"或"經取代氨甲酰基"或"經取代羧酰胺"是指基團-C(0)NR421142，其中各R"獨立地選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代垸基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基；或其中各R"與氮原子連接形成雜環基或經取代雜環基，其中院基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基如本文所定義。術語"酰氧基"是指部分-O-酰基，其中氧原子與酰基部分的羰基(-C(O))連接。術語"烯基"是指具有2到6個碳原子且優選2到4個碳原子并且具有至少1個且優選1到2個烯系(>C=C<)不飽和位點的烯系不飽和單價烴基。所述基團是通過乙烯基(乙烯-l-基)、烯丙基、丁-3-烯基等例示說明。術語"經取代烯基"是指具有1到3個取代基且優選1到2個取代基的烯基，所述取代基選啟由以下基團組成的群組垸氧基、經取代垸氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、經取代氨基、氨酰基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧酸酯、環烷基、經取代環垸基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基。適當時這一術語包括E(順式)與Z(反式)異構體。其也包括E與Z組分的混合物。術語"炔基"是指具有2到6個碳原子且優選2到3個碳原子并且具有至少1個且優選1到2個炔系(-CeC-)不飽和位點的炔系不飽和單價烴基。這一基團是通過乙炔-l-基、丙炔-l-基、丙炔-2-基等例示說明。術語"經取代炔基"是指具有1到3個取代基且優選1到2個取代基的炔基，所述取代基選自關于經取代烯基所列的基團。術語"氨基"是指基團-NH2。術語"經取代氨基"是指基團-NR"R41，其中各R41獨立地選自由以下基團組成的群組氫、垸基、經取代垸基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環垸基、經取代環垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基、-so2-烷基、-S02-經取代烷基、-S02-烯基、-S02-經取代烯基、-S02-環垸基、-S02-經取代環烷基、-S02-芳基、-502-經取代芳基、-S02-雜芳基、-502-經取代雜芳基、-S02-雜環基、-502-經取代雜環基，條件是兩個R"基團都不為氫；或R"基團可與氮原子連接在一起形成雜環或經取代雜環。術語"酰氨基"是指基團-NR"C(0)烷基、-NR"C(0)經取代垸基、-NR"C(0)環垸基、^1^45(:(0)經取代環烷基、-NR45C(0)烯基、-NR45C(0)經取代烯基、-NR45C(0)炔基、-NR45C(0)經取代炔基、-NR45C(0)芳基、-NR"C(0)經取代芳基、-NR45c(0)雜芳基、-NR"C(0)經取代雜芳基、-NR"C(0)雜環基和-NR"C(0)經取代雜環基，其中R"為氫或垸基，且其中烷基、經取代垸基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基如本文所定義。術語"羰基氧基氨基"是指基團-NR"C(0)0-烷基、-NR"C(0)0-經取代烷基、-NR46c(0)0-烯基、-NR46c(0)0-經取代烯基、-NR46c(0)0-炔基、小1146(:(0)0-經取代炔基、-NR46C(0)0-環垸基、-NR46c(0)0-經取代環烷基、^!146<:(0)0-芳基、-NR46C(0)0-經取代芳基、-NR"C(0)0-雜芳基、-NR"C(0)0-經取代雜芳基、-NR46C(0)0-雜環基和-NR46C(0)0-經取代雜環基，其中R"為氫或垸基，且其中垸基、經取代垸基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基如本文所定義。應了解，基團"氧基羰基氨基"是指類似于上述基團的基團，但氧與羰基(-C(-O)-)的連接轉變。同樣，術語"氧基硫羰基氨基"類似于上述基團；然而，使用硫羰基(-C(=S)-)替代羰基。術語"氨基羰氧基"或前綴"氨甲酰基氧基"或"經取代氨甲酰基氧基"是指基團-OC(0)NR47R47，其中各R"獨立地選自由以下基團組成的群組氫、烷基、經取代垸基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基；或其中各R"與氮原子連接形成雜環基或經取代雜環基，且其中烷基、經取代垸基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基和經取代雜環基如本文所定義。術語"氨基羰基氨基"是指基團-NR"C(0)NR49-，其中各R"獨立地選自由氫和垸基組成的群組。術語"氨基硫羰基氨基"是指部分-NR"C(S)R49-，其中R"如上文所定義。術語"芳基"或"Ar"是指具有單個環(例如苯基)或多個稠環(例如萘基或蒽基)的具有6到14個碳原子的單價芳香族碳環基團，所述稠環可為芳香族或可不為芳香族(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-l,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，條件是連接點為芳基。優選芳基包括苯基和萘基。術語"經取代芳基"是指經1到4個、優選1到3個選自關于經取代烷基所列的基團的取代基取代的如本文所定義的芳基，其中例外為所述取代不包括氧代基或硫代基。術語"芳氧基"是指基團芳基-O-，其例如包括苯氧基、萘氧基等。術語"經取代芳氧基"是指經取代芳基-0-基團。。術語"芳氧基芳基"是指基團-芳基-O-芳基。術語"經取代芳氧基芳基"是指在任一個或兩個芳環上經1到3個如上文關于經取代芳基所定義的取代基取代的芳氧基芳基。術語"羧基"是指-COOH或其鹽。術語"羧酸酯"或"烷氧羰基"是指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經取代烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-經取代芳基，其中烷基、經取代垸基、芳基和經取代芳基如本文所定義。術語"環垸基"是指具有單個或多個環狀環的具有3到10個碳原子的環狀烷基，其包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等。術語"經取代環烷基"是指具有1到5個選自關于經取代垸基所列的基團的取代基的環烷基。術語"環烷氧基"是指-O-環垸基。術語"經取代環烷氧基"是指-O-經取代環垸基。術語"鹵基"或"鹵素"是指氟、氯、溴和碘且優選為氟或氯。術語"雜芳基"是指環內具有1到15個碳原子、優選1到IO個碳原子和1到4個選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳香基。所述雜芳基可具有單個環(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(例如吲嗪基、苯并噻吩基、2-苯并噁唑啉酮、2H-l,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基、苯并呋喃、2,3-二氫苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并[1，3]二氧雜環戊烯基等)。優選雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。術語"經取代雜芳基"是指經1到3個選自與關于經取代芳基所定義相同的取代基群組的取代基取代的雜芳基。術語"雜芳氧基"是指基團-O-雜芳基，且"經取代雜芳氧基"是指基團-O-經取代雜芳基。術語"雜環"或"雜環基"是指具有單個環或多個稠環、所述環內具有1到10個碳原子和1到4個選自由氮、硫或氧組成的群組的雜原子的飽和或不飽和基團，其中在稠環系統中，一個或一個以上所述環可為芳基或雜芳基，條件是連接點在雜環處。術語"經取代雜環基"是指經1到3個與關于經取代環烷基所定義相同的取代基取代的雜環基。雜環和雜芳基的實例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、d引嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑垸、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3,4-四氫-異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。術語"雜環基氧基"是指基團-O-雜環基，且"經取代雜環基氧基"是指基團-O-經取代雜環基。術語"硫醇"是指基團-SH。術語"烷硫基"是指基團-S-垸基，其中烷基如上文所定義。術語"經取代烷硫基"和"經取代垸基硫基"是指基團-S-經取代烷基，其中經取代烷基如上文所定義。術語"環垸基硫基"是指基團-S-環垸基，其中環垸基如上文所定義。術語"經取代環烷基硫基"是指基團-S-經取代環垸基，其中經取代環垸基如上文所定義。術語"芳硫基"或"芳基硫基"是指基團-S-芳基，且"經取代芳硫基"是指基團-s-經取代芳基，其中芳基和經取代芳基如上文所定義。術語"雜芳基硫基"是指基團-S-雜芳基，且"經取代雜芳基硫基"是指基團-S-經取代雜芳基，其中雜芳基和經取代雜芳基如上文所定義。術語"雜環基硫基"是指基團-S-雜環基，且"經取代雜環基硫基"是指基團-S-經取代雜環基，其中雜環基和經取代雜環基如上文所定義。術語"醫藥學上可接受的鹽"是指化合物的醫藥學上可接受的鹽，所述鹽是由所屬領域眾所周知的多種有機和無機抗衡離子得到，且包括(僅例如)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四垸基銨等；并且當所述分子含有堿性官能團時為有機或無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。術語"前藥"是指包括具有以下特性的化學基團的本發明的式I和/或II化合物在活體內可轉化成所述化合物的氨基酸側鏈上的羧酸基，和/或可轉化成酰胺羰基，和/或可從酰胺N原子分離，和/或可從異喹啉4-0原子分離，和/或可轉化成l-氰基，和/或可從異喹啉環的N原子分離，從而提供活性藥物、其醫藥學上可接受的鹽或其生物學活性代謝物。適當基團己為所屬領域眾所周知且尤其包括對于甘氨酸或丙氨酸取代基上的羧酸部分來說選自例如以下物質的前藥酯，包括(但不限于)由垸基醇、經取代垸基醇、經羥基取代的芳基和雜芳基等得到的酯；酰胺、尤其由式HNR2QR21的胺得到的酰胺，其中R^和R"獨立地為氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基等；羥甲基、醛和其衍生物；和對于異喹啉N原子來說選自例如N-氧化物和N-烷基衍生物的前藥。術語"溶劑化物"是指通過將溶劑分子與溶質分子或離子組合而形成的復合物。溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者的混合物。溶劑的一些實例包括(但不限于)甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜和水。術語"互變異構體"是指質子位置不同的分子的替代形式，諸如烯醇-酮醇和亞胺-烯胺互變異構體，或含有與環-NH-部分和環-N-部分連接的環原子的雜芳基(諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)的互變異構體形式。應了解，在上文所定義的所有經取代基團中，本文不打算包括通過定義本身又具有取代基的取代基(例如，經取代芳基具有經取代芳基作為取代基，而所述作為取代基的經取代芳基本身又由經取代芳基取代等)而獲得的聚合物。在所述情形下，所述取代基的最大數目為3。也就是說，每一上述定義都受例如經取代芳基限于-經取代芳基-(經取代芳基)-經取代芳基這一限定的限制。類似地，應了解上述定義不打算包括不允許的取代模式(例如，經5個氟基取代的甲基或在烯系或炔系不飽和的a位的羥基)。所述不允許的取代模式為所屬領域技術人員眾所周知。c.本發明的組合物和方法
技術領域：
：本發明提供式i和/或n的化合物于制造用于治療如本文所述的各種病狀或病癥的藥物的用途。在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受的賦形劑或載劑和治療有效量的至少一種式i和/或n的化合物。所述藥物或組合物可另外包含至少一種選自包括(但不限于)以下物質的群組的其它治療劑維生素B^、硫酸亞鐵、葉酸和/或重組促紅細胞生成素或紅細胞生成刺激蛋白(ESP)。本發明的化合物或者包含所述化合物的藥物或組合物可用于調節HIF的穩定性和/或活性，且由此活化HIF調控的基因表達。可將所述化合物或者其組合物或藥物用于治療、預先治療與HIF相關的病狀(包括(但不限于)貧血、局部缺血和低氧病狀)或延緩其進展或發作的方法中。在各個實施例中，在引起急性局部缺血的病狀后立即投與所述化合物，所述病狀例如為心肌梗塞、肺栓塞、腸梗阻、缺血性中風和腎臟缺血-再灌注損傷。在另一實施例中，將所述化合物或者其組合物或藥物投與經診斷患有與慢性局部缺血發展相關的病狀的患者，所述病狀例如為心源性肝硬化、黃斑變性、肺栓塞、急性呼吸衰竭、新生兒呼吸窘迫綜合癥和充血性心力衰竭。在另一實施例中，在外傷或損傷后立即投與所述化合物或者其組合物或藥物。在其它實施例中，可將所述化合物或者其組合物或藥物投與有患某些病狀傾向的個體，所述病狀例如為高血壓、糖尿病、動脈閉塞疾病、慢性靜脈功能不全、雷諾病(Raynaud'sdisease)、慢性皮膚潰瘍、肝硬化、充血性心力衰竭和系統性硬皮病。在其它實施例中，可投與化合物以對個體進行預先治療從而降低或防止與局部缺血或低氧相關的組織損傷的發展。本發明的化合物或者其組合物或藥物還可用于增加內源性促紅細胞生成素(EPO)。可投與所述化合物或者其組合物或藥物以預防、預先治療或治療EPO相關病狀，包括例如與貧血和神經系統障礙相關的病狀。與貧血相關的病狀包括諸如以下等病癥急性或慢性腎病、糖尿病、癌癥、潰瘍、病毒(例如HIV、細菌或寄生蟲)感染、炎癥等。貧血病狀可另外包括與例如包括放射療法、化療、透析和外科手術的程序或治療相關的那些病狀。與貧血相關的病癥另外包括血紅蛋白和/或紅細胞異常，諸如見于諸如小細胞性貧血、低色素性貧血、再生障礙性貧血等病癥中的情形。所述化合物可用于增加經歷預防性或同時特殊治療或程序的個體體內的內源性EPO,例如正經疊氮胸苷(齊多夫定)或其它逆轉錄酶抑制劑治療的感染HIV的貧血患者、接收含順鉑或不含順鉑的環狀化療劑的貧血癌癥患者或已確定外科手術時間的貧血或非貧血患者。此外，所述化合物可用于增加已確定外科手術時間的貧血或非貧血患者體內的內源性EPO含量，從而減少對于異體輸血的需求或促進外科手術前血液的富集。本發明還針對化合物或者其組合物或藥物的用途，其是用于治療、預先治療與選自由以下病癥組成的群組的病癥有關的病狀或延緩其發作貧血癥；神經系統障礙和/或損傷，包括中風、外傷、癲癇癥和神經退化性疾病的情形；心肌缺血，包括(但不限于)心肌梗塞和充血性心力衰竭；肝臟缺血，包括(但不限于)心源性肝硬化；腎臟缺血，包括(但不限于)急性腎衰竭和慢性腎衰竭；外周血管病癥、潰瘍、燒傷和慢性創傷；肺栓塞；和缺血-再灌注損傷。本發明還針對一種抑制至少一種修飾低氧誘導因子a亞單位的羥化酶的活性的方法。HIF羥化酶可為天冬酰胺酰羥化酶，諸如HIF抑制因子(FIH);和/或脯氨酰羥化酶，包括(但不限于)由EGLN1、EGLN2和EGLN3組成的群組。所述方法包含使所述酶與抑制有效量的一種或一種以上選自包含式I和/或n化合物的群組的化合物接觸。D.本發明化合物的合成可使用以下通用方法和程序由易于獲得的原材料制備本發明的化合物。應了解，當給定典型或優選處理條件(即反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)時，除非另作說明，否則也可使用其它處理條件。最佳反應條件可隨所使用的特定反應物或溶劑變化，但所述條件可由所屬領域技術人員根據常規優化程序確定。另外，如所屬領域技術人員將了解，常規保護基可為防止某些官能團遭受不合需要的反應所必需。所屬領域中眾所周知用于各種官能團的適當保護基以及用于對特定官能團進行保護和去保護的適當條件。舉例來說，多種保護基已描述于格林(T.W.Greene)和瓦茲(G.M.Wuts),^"教會成巾游疾滬基(Profec""gGra，Ogam'c辦威"/s),第3版，約翰威立出版公司(Wiley),紐約，1999和其中所引用的參考文獻中。此外，本發明的化合物可含有一個或一個以上手性中心。因此，視需要，所述化合物可經制備或分離成為純立體異構體，即個別對映異構體或非對映異構體，或為立體異構體富集的混合物。除非另作說明，否則所有所述立體異構體(和立體異構體富集的混合物)都包括在本發明的范圍內。可使用(例如)所屬領域中眾所周知的光學活性原材料或立體選擇性試劑制備純立體異構體(或立體異構體富集的混合物)。或者，可使用(例如)手性柱色譜法、手性拆分劑等分離所述化合物的外消旋混合物。用于以下反應的原材料為通常已知的化合物或可通過已知程序或對已知程序的明顯修改來制備。舉例來說，多種原材料可購自諸如奧德里奇化學公司(AldrichChemicalCo.)(美國威斯康辛州密爾沃基(Milwaukee,Wisconsin,USA))、巴亨公司(Bachem)(美國加州托蘭斯'(Torrance,California,USA))、Emka-Chemce或西格馬公司(Sigma)(美國密蘇里州圣路易斯(St.Louis,Missouri,USA))等商業供應商。其它原材料可通過描述于諸如以下等標準參考文獻文本中的程序或對所述程序的明顯修改來制備費歇爾和費歇爾(FieserandFieser)的有機合成試劑(ReagentsforOrganicSynthesis),第1-15巻(約翰威立國際出版公司(JohnWileyandSons)，1991)、羅德(Rodd)的碳化合物化學(ChemistryofCarbonCompounds),第1-5巻和增補(愛思維爾科學出版社(ElsevierSciencePublishers),1989)、有機反應(OrganicReactions)，第1-40巻(約翰威立國際出版公司，1991)、馬奇(March)的高等有機化學(AdvancedOrganicChemistry)(約翰威立國際出版公司，第5版，2001)和拉洛克(Larock)的綜合性有機轉化(ComprehensiveOrganicTransformations)(VCH出版公司(VCHPublishersInc.),1989)。可通過方案l中所述的合成方案制備本發明的異喹啉300、1000和1100。方案lR1、R2、R3、R"和RS如本文所定義。使化合物IOO(其中PG'是指適當的保護基，諸如甲基、乙基、丁基等)與至少化學計量的量且優選過量的適當a-氨基酸化合物200(尤其(但不限于)甘氨酸)反應。反應是在所屬領域眾所周知的常規偶合條件下進行。在一個實施例中，反應是在存在甲醇鈉或另一適當堿的情況下在甲醇或另一適當溶劑中于高反應溫度且尤其回流下進行。持續反應直到反應實質上完成，這通常會在約1到72小時內發生。或者，可在微波烘箱中于高溫下進行反應。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物300。或者，可經由所屬領域眾所周知的常規肽偶合程序進行化合物100(通常為相應游離酸的形式)與化合物200(通常為酯衍生物的形式)的偶合。這一偶合反應通常是使用諸如碳化二亞胺、BOP試劑(六氟膦酸苯并三唑-l-基氧基-三(二甲基氨基)-磷)等眾所周知的偶合試劑進行。適當的碳化二亞胺例如包括二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺(DECI)等。需要時，還可使用聚合物支撐形式的碳化二亞胺偶合試劑，例如包括，厫銀遞訪(7^ra/ie^7wi,34(48)，7685(1993)中所述的試劑。此外，諸如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑等眾所周知的偶合促進劑可用于促進偶合反應。通常通過使化合物100的相應游離酸與約1到約2當量偶合試劑以及至少1當量、優選約1到約1.2當量化合物200的酯在諸如二氯甲垸、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等惰性稀釋劑中接觸來進行此偶合反應。一般來說，這一反應是在約0'C到約37°C范圍內的溫度下進行約12小時到約24小時。反應完成后，通過包括中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等的常規方法回收化合物300的相應酯，且隨后通過水解將其轉化成化合物300。或者，可將化合物100(通常為相應游離酸形式)轉化成酰基鹵且將所述酰基鹵與化合物200的酯偶合以提供化合物300的酯。可通過在常規條件下，使化合物IOO(通常為相應游離酸的形式)與諸如亞硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷或者尤其草酰氯等無機酰基鹵接觸來制備化合物100的酰基鹵。通常，在約0'C到約8(TC范圍內的溫度下，使用約1到5摩爾當量的純的或在諸如二氯甲烷或四氯化碳等惰性溶劑中的無機酰基鹵或草酰氯進行此反應達約1小時到約48小時。還可在此反應中使用催化劑，諸如DMF。隨后在約-7(TC到約4(TC范圍內的溫度下，使酰基鹵(未圖示)與至少1當量、優選約1.1到約1.5當量化合物200的酯在諸如二氯甲烷等惰性稀釋劑中接觸約1小時到約24小時。此反應優選是在存在適當堿的情況下進行以清除反應過程中產生的酸。適當的堿例如包括叔胺，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基-嗎啉等。或者，可在蕭藤-鮑曼型(Schotten-Baumann-type)條件下使用諸如氫氧化鈉等堿性水溶液進行所述反應。反應完成后，通過包括中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等的常規方法回收化合物300的酯，且隨后通過水解將其轉化成化合物300。可通過用適當氰化物源(諸如CuCN、Zn(CN)2等)使化合物500(其中X為Cl、Br或I;且PG'是指適當保護基，諸如甲基、乙基、丁基等)氰化來獲得化合物IOO。氰化反應可在存在適當催化劑(諸如鈀催化劑，諸如三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)，例如參看桑德梅爾(Sundermeier)等人(2003)歐洲無機化學雜志(Eur.J.Inorg.Chem)2003(19):3513-3526)和/或添加劑的情況下使用適當溶劑(諸如DMF或N，N-二甲基乙酰胺)發生。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物IOO,或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。可通過修飾化合物100的r1、r2、rS和/或R"部分(例如，如果rs為0CH2Ph，那么可使用常規還原技術(尤其通過碳載鈀所催化的氫化作用等)將rs部分轉化成OH)來進一步改變由本方法獲得的化合物100。或者，可使化合物400(其中X選自C1、Br或I)與適當氰化物源(諸如CuCN、Zn(CN)2等)反應以得到化合物300。氰化反應可如上文所述進行。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物300，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。可通過使化合物500(其中X選自Cl、Br或I;且PG1是指適當保護基，諸如甲基、乙基、丁基等)與化合物200以類似于化合物100與化合物200之間的相應反應(方案l;也參看美國專利第6,093,730號和美國專利申請公開案第2006/217416號，其以引用的方式并入本文中)的方式反應來獲得化合物400。或者，可用諸如烷基卣化物、硫酸垸基酯、苯甲基鹵化物、重氮化合物等適當試劑使化合物500的4-羥基烷基化。烷基化反應可在存在適當堿(諸如cs2c03)和/或添加劑的情況下使用適當溶劑(諸如DMF)發生以得到化合物600(其中PGZ優選(但不限于)甲基)。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物600，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。可使化合物600(其中X選自Cl、Br或I)與適當氰化物源(諸如CuCN、Zn(CN)2等)反應以得到化合物700。可如上文所述進行氰化反應。使用常規標準條件水解化合物700將提供化合物800。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物800，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。可經由所屬領域眾所周知且如上文所述的常規肽偶合程序進行化合物800與化合物900(其中PGS是指適當保護基，諸如甲基、乙基、丁基等；通過添加適當堿由其鹽在原位預形成或產生)的偶合。通常通過使化合物800與約1到約2當量偶合試劑以及至少1當量、優選約1到約1.2當量化合物卯0在諸如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等惰性稀釋劑中且視需要在存在適當堿的情況下接觸來進行偶合反應。一般來說，這一反應是在約0'C到約37'C范圍內的溫度下進行約12小時到約24小時。反應完成后，通過包括中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等的常規方法回收化合物1000,且隨后可通過水解將其轉化成化合物1100。或者，可將化合物800轉化成酰基鹵且使所述酰基鹵與化合物900偶合以提供化合物IOOO。可通過在常規條件下(例如，如上文所述)使化合物800與無機酰基鹵或草酰氯接觸來制備化合物800的酰基鹵。隨后在約-70'C到約4(TC范圍內的溫度下，使酰基鹵(未圖示)與至少1當量、優選約1.1到約1.5當量化合物卯0在諸如二氯甲垸等惰性稀釋劑中接觸約1小時到約24小時。此反應優選是在存在適當堿的情況下進行以清除反應過程中所產生的酸。適當的堿包括叔胺，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基-嗎啉等。或者，可在蕭藤-鮑曼型條件下使用諸如氫氧化鈉等堿性水溶液進行所述反應。反應完成后，通過包括中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等的常規方法回收化合物1000，且隨后可通過水解將其轉化成化合物1100(方案l)。可根據如方案2中所述的合成途徑來制備用于上述反應中的化合物500。R1、R2、RS和W如本文所定義。使用諸如乙腈或甲苯等適當溶劑，尤其在回流溫度下用氧氯化磷或氧溴化磷處理化合物1200得到化合物500，其中X分別為Cl或Br。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案2反應通常會在約1到72小時內發生。或者，可在微波烘箱中在高溫下進行反應。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物500，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。或者，可使用常規方法使化合物1300鹵化以得到化合物500，其中X為Cl、Br或I。可使用微波烘箱通常在回流溫度或更高溫度下，在CC14、苯或所屬領域技術人員已知的另一適當溶劑中，在存在催化量的過氧化苯甲酰、偶氮雙異丁腈或另一適當自由基引發劑的情況下，用化學計量的量或輕微過量的例如N-溴代琥珀酰亞胺進行化合物1300的鹵化。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物500，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。或者，可通過如上文所述使化合物1200鹵化，隨后使用諸如用碳載鈀催化的氫化等常規方法還原來獲得化合物1300。經取代異喹啉甲酸的合成一般己為所屬領域中已知且例如描述于韋德曼(Weidmann)等人的美國專利第6,093,730號中，所述專利以全文引用的方式并入本文中。可使用方案3中略述的方法獲得用于上述反應中的化合物1200(參看US2006/217416，其以引用的方式并入本文中)。方案3R1、R2、W和I^如本文所定義。可通過在約95-10(TC的高溫下用2當量鈉于適當醇(諸如正丁醇)中的溶液進行加布雷爾-科曼重排(Gabriel-Colmanrearrangement)達約1到4小時而由化合物1500(尤其其中R為甲基、乙基或丁基)獲得化合物1200。化合物1500為市售品、或者通過通常在150到250'C下使鄰苯二甲酸化合物1400或其衍生物(尤其相應酸酐)與等摩爾量的純甘氨酸或甘氨酸酯的鹽(尤其甘氨酸甲酯、乙酯或丁酯的鹽酸鹽)反應15到90分鐘直到沒有水釋放來容易地獲得化合物1500。如果使用甘氨酸，那么使用常規方法(例如通過在存在濃硫酸的情況下于適當醇(諸如甲醇或乙醇)中回流等)來酯化產物(R=H)。化合物1400和其衍生物(例如，相應酸酐)為市售品、或者通過在存在諸如過量碳酸鉀等堿的情況下使化合物1600與過量酚ArOH在諸如DMF等適當溶劑中反應來容易地獲得。易于通過使所得化合物1700在KOH于水/甲醇中的溶液中回流(通常l到3天)來將其水解以得到化合物1400。或者，可通過類似方法由化合物1800獲得化合物1400。化合物1800與酚ArOH之間的反應提供化合物1900，其可容易地水解成為相應的鄰苯二甲酸化合物1400。可通過在存在相轉移催化劑的情況下用高錳酸鉀氧化化合物2000來獲得聯苯-2，3-二甲酸。或者，可通過使化合物2100與過量的酚鹽(例如苯酚鈉ArONa)通常通過在DMF中加熱來反應而獲得化合物1500。可通過使用諸如在存在適當堿(諸如碳酸鉀)的情況下在適當溶劑(諸如丙酮)中回流等常規方法，用過量的鹵乙酸酯(諸如，溴乙酸甲酯或乙酯)進行N-垸基化來將所得鄰苯二甲酰亞胺化合物2200轉化成化合物1500。可類似地通過使市售鄰苯二甲酰亞胺化合物2400N-烷基化來獲得化合物1500。或者，可通過使用如上文所述的方法使化合物2100N-垸基化來獲得化合物1500。可通過在105'C下在存在適當堿(諸如碳酸鉀)的情況下使所得化合物2300與酚ArOH在適當溶劑(諸如二甲基乙酰胺)中反應來將所述化合物轉化成化合物1500。或者，可通過使用常規方法(諸如，在存在堿的情況下與諸如碘甲烷(Mel)、碘異丙垸(iPrl)、碘丁烷(Bul)等親電試劑回流)進行O-垸基化、或者通過使用三信反應(Mitsunobureaction)的變化形式用諸如環己醇等醇使酚羥基烷基化，來將具有酚羥基的化合物1500轉化成相應的酚醚。可使用方案4中略述的方法獲得用于上述反應中的化合物1300(也參看US2006/217416)。方案4R1、R2、W和]^如本文所定義。在例如室溫下，在存在適當堿(諸如碳酸鉀)的情況下，視情況在存在碘化鈉的情況下，在適當溶劑(諸如DMF)中使化合物2500(尤其其中R為甲基或乙基，且X為C1、Br或I;通過使用碘化鈉的陰離子交換在原位預形成或產生)與經保護甘氨酸酯化合物2600(尤其其中PG1為甲基或乙基且PGA為甲苯-4-磺酰基或2，4-二甲氧基苯甲基)反應約2到24小時。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收所得化合物2700，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。或者，可通過使用常規方法(諸如，在存在堿的情況下，與諸如苯甲基溴等親電試劑一起回流)進行O-烷基化來將具有酚羥基的化合物2700轉化成相應酚醚。可通過在O'C下在THF中用適當堿(諸如2當量叔丁醇鉀)處理約1小時且隨后在室溫下處理約3小時來將化合物2700(其中PG"例如為2,4-二甲氧基苯甲基)環化成化合物2800。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收所得化合物2800，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。隨后，在O'C下在適當溶劑(諸如二氯甲垸)中用例如約1.5當量的亞硫酰氯處理化合物2800約1小時，且隨后在室溫下處理約3小時。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收所得化合物1300，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。或者，可通過在室溫下在甲醇中用適當堿(諸如，3到4當量的甲醇鈉)處理3小時到3天來將化合物2700(其中PGM列如為甲苯-4-磺酰基)環化。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收所得化合物1300，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。可通過修飾化合物1300的R'、R2、RS和/或W部分來將其進一步改變。舉例來說，如果W為SPh，那么可使用常規氧化技術(諸如在室溫下于二氯甲垸中用間氯過氧化苯甲酸處理)來將W部分轉化成S02Ph。或者，如果R"例如為碘，那么可通過在回流溫度下，在存在適當堿(諸如，5當量碳酸銫)和適當催化劑(諸如，1當量CuCl和0.4當量2，2,6,6-四甲基-庚烷-3,5-二酮)的情況下，使碘-異喹啉與例如5當量ArOH在適當溶劑(諸如DMF)中反應約15分鐘來用酚ArOH(諸如，鄰-、間-和對-甲氧基苯酚)取代碘原子以得到相應8-芳氧基異喹啉。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收所得化合物1300，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。可使用方案S中略述的方法獲得用于上述反應中的化合物2500(也參看US2006/217416)。2500方案5R1、R2、1^和114如本文所定義。例如可通過在例如回流溫度下，在存在催化量的過氧化苯甲酰、偶氮雙異丁腈或另一適當自由基引發劑的情況下，于CCU、苯或另一適當溶劑中添加化學計量的量或輕微過量的N-溴代琥珀酰亞胺來將化合物2500、尤其諸如3100、3300、3400或3800等鄰甲苯甲酸酯(其中R例如為甲基或乙基)卣化。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物2500,或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。通常可通過在例如回流溫度下使化合物2900的鈉鹽、輕微過量的苯酚鈉ArONa、催化量的青銅與1,2-二氯苯的混合物反應約2小時來得到化合物3100。反應完成后，可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物3000，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。使用常規方法(諸如在存在濃硫酸的情況下在適當醇(諸如甲醇或乙醇)中回流，或者在存在諸如碳酸鉀等堿的情況下與垸基化試劑(諸如硫酸二甲酯)一起在適當溶劑(諸如二乙酮)中回流)來容易地將化合物3000和3200分別轉化成相應酯化合物3100和3300。可通過在室溫下，將化合物3300、過量的酚、過量的碳酸銫和過量的l-萘甲酸、分子篩、催化量的乙酸乙酯和適當溶劑(諸如無水甲苯)添加到催化量的三氟甲烷磺酸銅(I)-苯復合物中來獲得化合物3400。使混合物在氮氣下回流約2天，隨后將其冷卻到室溫并過濾。可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物3400，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。或者，可在100到15(TC下，將化合物3300、過量的經適當取代的酚、過量的碳酸銫、過量的2,2,6，6-四甲基庚烷-3,5-二酮與氯化銅(1)于N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱1-5天，冷卻到室溫并且用水中止反應。隨后可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物3400，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。可易于通過用叔丁基-二甲基硅烷基氯處理3700而得到化合物3800。或者，可通過在130到140'C下，在存在適當催化劑(諸如硼酸和三苯基膦氧化物)的情況下，使經適當取代的苯酞(諸如化合物3600)與適當鹵化試劑(諸如，1.3當量亞硫酰氯)反應約18小時，隨后用適當醇(諸如甲醇)處理來獲得化合物2500。可通過諸如中和、萃取、沉淀、色譜、過濾等常規技術回收化合物2500，或者不經純化和/或分離即將其用于下一步驟中。易于通過使用根岸偶合(Negishicoupling)的變化形式使3500與溴化苯甲基鋅反應而獲得化合物3600。E.化合物測試可使用任何常規已知方法評定本發明化合物的生物學活性。所屬領域眾所周知適當的檢定方法。以下檢定僅作為實例呈現且不打算限制本發明。本發明的化合物在至少一種以下檢定中具有活性。預期由于在異喹啉化合物的C-1位處存在氰基取代，故本發明化合物展現令人意外且超出預期的優于在C-1位不具有氰基的可比較化合物的改進功效。舉例來說，當將在異喹啉環CM位具有氰基的化合物與例如具有氫、甲基或鹵素的相應化合物相比較時，C-l位處具氰基的化合物在增加循環促紅細胞生成素含量方面具有大于2倍、更尤其大于4倍、甚至更尤其大于10倍或50倍以上的效用。有關此情況的實例將于實例54中更為徹底地討論。a.基于細胞的HIFa穩定化檢定將得自各種組織的人類細胞單獨接種到35mm培養皿中，并且使其在37°C、20%02、5%C02下于標準培養基(例如DMEM、10%FBS)中生長。當細胞層長滿時，用PTI-MEM培養基(英杰生命技術公司(InvitrogenLifeTechnologies),加州卡斯貝(CarlsbadCA))替換所述培養基，并且在37。C下于20%02、5%0)2中培育細胞層約24小時。隨后將化合物或0.013%DMSO添加到現存培養基中并持續培育整夜。培育后，將培養基移除，離心并儲存以供分析(參看下文的VEGF和EPO檢定)。在冷的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中洗滌細胞2次，且隨后在冰上將其溶解于1ml10mMTris(pH7.4)、1mMEDTA、150mMNaCl、0.5%IGEPAL(西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich)，密蘇里州圣路易斯(St.LouisMO))和蛋白酶抑制劑混合物(羅氏分子生物化學品公司(RocheMolecularBiochemicals))中達15分鐘。在4'C下以3,000xg離心細胞溶解產物達5分鐘且收集胞質部分(上清液)。將核(小球)再懸浮并溶解于100fxL20mMHEPES(pH7.2)、400mMNaCl、1mMEDTA、lmM二硫蘇糖醇和蛋白酶混合物(羅氏分子生物化學品公司)中，在4。C下以13,000xg離心5分鐘，并且收集核蛋白部分(上清液)。根據制造商的說明書，使用QUANTIKINE免疫檢定(安迪生物(R&DSystems,Inc.),明尼蘇達州明尼阿波利斯(MinneapolisMN))分析核部分中的HIF-la。b.基于細胞的VEGF和EPOELISA檢定根據制造商的說明書，使用適當的QUANTIKINE免疫檢定(安迪生物)分析從如上文所述的細胞培養物中收集的條件培養基中血管內皮生長因子(VEGF)和/或促紅細胞生成素(EPO)的表達。c.HIF-PH檢定可分別從例如珀金埃爾默公司(Perkin-Elmer)(馬薩諸塞州威爾斯利(WellesleyMA))、西格瑪奧德里奇公司和美國欣泰有限公司(SynPepCo卬.)(加州都柏林(DublinCA))等商業來源獲得酮戊二酸a-[l-"C]-鈉鹽、酮戊二酸[l-"C]-鈉鹽、a-酮戊二酸鈉鹽和經HPLC純化的肽。檢定中使用的肽可為如上文所述或如國際公開案WO2005/118836(以引用方式并入本文中)中所揭示的HIF(x片段。HIF-PH(例如，HIF-PH2(EGLNl))可在例如昆蟲Hi5細胞中表達，且例如通過SP離子交換色譜柱部分純化。使用基弗里克和馬來拉(Myllyla)(1982,酶學方法(MethodsEnzymol)82:245-304)所述的檢定通過捕獲14<:02測定酶活性。檢定反應含有50mMHEPES(pH7.4)、100pMa-酮戊二酸鈉鹽、0.30^Ci/mL酮戊二酸a-[l-"C]-鈉鹽、40FeS04、1mM抗壞血酸鹽、1541.8單位/毫升過氧化氫酶(含有或不含50[iM肽底物)和各種濃度的本發明的化合物。通過加入HIF-PH酶來起始反應。通過在存在底物肽的情況下的周轉百分比減去不存在肽的情況下的周轉百分比來計算肽依賴性周轉百分比。在指定抑制劑濃度下，使用肽依賴性周轉百分比計算抑制百分比和IC5Q。各抑制劑的ICsQ值的計算是例如使用GraFit軟件(Erithacus軟件有限公司，英國薩里(SurreyUK))進行。當在檢定中測試本發明的化合物時，如下表l中所示，其展現較無氰基化合物改進的活性。表1可見于實例54中。F.醫藥調配物和投藥途徑如所屬領域眾所周知，本發明的化合物可直接傳遞或以與適當載劑或賦形劑的醫藥組合物的形式傳遞。本文中具體闡述的各種治療方法可包含向有需要的個體(例如患有慢性腎衰竭、糖尿病、癌癥、AIDS、放射療法、化療、腎透析或外科手術引起的貧血或有患所述貧血風險的個體)投與有效量的本發明的化合物。在優選實施例中，所述個體為哺乳動物個體，且在最優選實施例中，所述個體為人類個體。可易于通過常規實驗確定化合物的有效量，也易于通過常規實驗確定最有效和方便的投藥途徑和最適當的調配物。所屬領域中的各種調配物和藥物傳遞系統都可用。例如參看杰納羅，A.R.、編(1995)雷氏藥學大全，同上文。適當投藥途徑可例如包括經口、經直腸、透粘膜、經鼻或經腸投藥，和不經腸傳遞，包括肌肉內、皮下、髓內注射以及鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內或眼內注射。化合物或其組合物可以局部方式而非全身方式投與。舉例來說，化合物或其組合物可經由注射或在靶藥物傳遞系統(諸如儲積式或持續釋放調配物)中傳遞。可通過諸如常規混合、溶解、制粒、糖衣丸制備、研磨、乳化、封入膠囊、包埋或凍干方法等所屬領域眾所周知的任何方法制造本發明的醫藥組合物。如上文所述，本發明的組合物可包括一種或一種以上生理學可接受的載劑(諸如賦形劑)和有助于將活性分子加工成醫藥用途制劑的助劑。適當調配物將視所選投藥途徑而定。舉例來說，對于注射，可優選在諸如漢克斯溶液(Hanks'solution)、林格氏溶液(Ringer'ssolution)或生理鹽水緩沖液等生理學可相容的緩沖液中將組合物調配成水溶液。對于透粘膜或經鼻投藥，在調配物中使用適于滲透障壁的滲透劑。所屬領域一般已知所述滲透劑。在本發明的優選實施例中，將本發明的化合物制備成預期用于經口投藥的調配物。對于經口投藥，可易于通過將活性化合物與所屬領域中眾所周知的醫藥學上可接受的載劑組合來調配所述化合物。所述載劑使得能夠將本發明的化合物調配成片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等以供個體經口攝取。化合物也可調配成例如含有常規栓劑基質(諸如可可脂或其它甘油酯)的直腸組合物(諸如栓劑或保留灌腸劑)。可在視需要加入適當助劑后視情況研磨所得混合物并處理顆粒混合物以獲得片劑或糖衣丸核心，從而獲得固體賦形劑形式的口服使用的醫藥制劑。具體來說，適當賦形劑為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，諸如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；和/或聚乙烯吡咯垸酮(PVP)。需要時，可添加崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽(諸如褐藻酸鈉)。另外，可包括潤濕劑，諸如十二烷基硫酸鈉。糖衣核具有適當包衣。為此，可使用濃糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯垸酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液(lacquersolution)和適當的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料添加到片劑或糖衣丸包衣中以供鑒別或表征活性化合物劑量的不同組合。用于經口投與的醫藥制劑包括由明膠制成的推入配合(push-fit)膠囊以及由明膠和增塑劑(諸如甘油或山梨醇)制成的軟質密封膠囊。推入配合膠囊可含有與填充劑(諸如乳糖)、粘合劑(諸如淀粉)和/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)以及可選穩定劑混合的活性成分。在軟質膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮于適當液體(諸如，脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇)中。此外，可添加穩定劑。用于經口投與的所有調配物應為適于所述投藥的劑量。在一個實施例中，可透皮(諸如通過皮膚貼片)或局部投與本發明的化合物。一方面，本發明的透皮或局部調配物可另外包含一種或多種滲透增強劑或其它效應劑，包括增強所傳遞化合物的遷移的試劑。舉例來說，在需要局部特定傳遞的情況下可優選透皮或局部投藥。對于通過吸入投藥，可使用例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲垸、二氯四氟乙垸、二氧化碳或任何其它適當氣體等適當推進劑便利地從加壓包裝或噴霧器以氣霧劑噴霧呈現的形式傳遞根據本發明使用的化合物。在加壓氣霧劑的情況下，可通過提供閥以傳遞定量來確定適當的劑量單位。可調配例如明膠膠囊和藥筒以用于吸入器或吹入器中。這些劑型通常含有化合物與適當粉末基質(諸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。經調配以通過注射(例如，團注或連續輸注)不經腸投與的組合物可在例如添加有防腐劑的安瓿或多劑量容器中以單位劑型呈現。組合物可采用諸如于油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液等形式，并且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。不經腸投與的調配物包括水溶液或可溶于水的形式的其它組合物。還可將活性化合物的懸浮液制備為適當的油性注射懸浮液。適當親脂溶劑或媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)和合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。視情況，懸浮液還可含有適當穩定劑或增加化合物溶解性以允許制備高濃度溶液的試劑。或者，活性成分可為在使用前用適當媒劑(例如，無菌無熱原水)復水的粉末形式。如上文所提及，還可將本發明的組合物調配為儲槽式制劑。所述長效調配物可通過植入(例如，經皮下或經肌肉內)或肌肉內注射投與。因此，舉例來說，可將本發明化合物與適當聚合或疏水性材料(例如，以可接受的油中的乳液形式)或離子交換樹脂一起調配，或調配成微溶衍生物(例如，微溶鹽)的形式。所屬領域中眾所周知本發明的疏水性分子的適當載劑且其包括例如包含苯甲醇、非極性表面活性劑、不與水混溶的有機聚合物和水相的共溶劑系統。共溶劑系統可為VPD共溶劑系統。VPD為3%w/v苯甲醇、8免w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80和65%w/v聚乙二醇300且剩余體積為無水乙醇的溶液。VPD共溶劑系統(VPD:5W)是由用水溶液形式的5%右旋糖以1:1稀釋的VPD組成。此共溶劑系統可有效溶解疏水化合物并且在全身投藥后產生低毒性。當然，共溶劑系統中的比例可在不破壞其溶解性和毒性特征的情況下顯著變化。此外，共溶劑組分的身份也可變化。舉例來說，可使用其它低毒性非極性表面活性劑來替代聚山梨醇酯80;可改變聚乙二醇的分率大小；可用其它生物可相容聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮)替換聚乙二醇；且可用其它糖或多糖替代右旋糖。或者，可使用用于疏水分子的其它傳遞系統。脂質體和乳液為眾所周知的用于疏水性藥物的傳遞媒劑或載劑的實例。已在上述基因傳遞系統的內容中討論脂質體傳遞系統。還可使用諸如二甲亞砜等特定有機溶劑，但通常以較高毒性為代價。此外，可使用持續釋放系統(諸如，含有有效量欲投與的組合物的固體疏水性聚合物的半透性基質)傳遞化合物。己確定多種持續釋放材料并為所屬領域技術人員所用。持續釋放膠囊可視其化學性質而在數周到超過IOO天內釋放化合物。視治療試劑的化學性質和生物穩定性而定，可使用蛋白質穩定的其它策略。對于本文具體闡述的各種治療方法中所使用的任何組合物，最初可使用所屬領域中眾所周知的多種技術估測治療有效劑量。舉例來說，在細胞培養檢定中，可在動物模型中調配劑量以達到循環濃度范圍，其包括如在細胞培養中所測定的ICM)。適于人類個體的劑量范圍可例如使用從細胞培養檢定和其它動物研究獲得的數據予以確定。化合物的治療有效劑量是指使個體癥狀改善或存活期延長的化合物的量。所述分子的毒性和治療功效可通過于細胞培養物或實驗動物中進行的標準醫藥程序予以測定，例如通過測定LD50(導致50免群體死亡的劑量)和EDso(對于50%群體治療有效的劑量)來測定。毒性與治療作用的劑量比率為治療指數，其可以比率LDso/ED5()表示。優選展現高治療指數的化合物。劑量優選在具有極低毒性或無毒性的包括ED5Q的循環濃度范圍內。劑量可視所使用的劑型和/或所利用的投藥途徑而在這一范圍內變化。確切調配物、投藥途徑和劑量應根據所屬領域己知的方法考慮個體病狀的詳細情況來加以選擇。可獨立地調節劑量和給藥間隔以提供足以調節所需參數(例如內源促紅細胞生成素血漿含量，即最小有效濃度(MEC))的活性部分的血漿含量。各化合物的MEC將變化，但可例如由活體外數據對其進行估測。獲得MEC所需的劑量將視個體特征和投藥途徑而定。可使用在治療持續時間的約10-90%、優選治療持續時間的約30-90%且最優選介于50-90%內保持高于MEC的血漿含量的方案來投與化合物或其組合物。在局部投藥或選擇性吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。或者，可通過以下方式達到對所需參數的調節(例如，刺激內源促紅細胞生成素)1)投與裝載劑量，隨后投與維持劑量；2)投與誘導劑量以使所需參數(例如，促紅細胞生成素含量)迅速達到耙范圍內，隨后投與較低維持劑量以將例如紅細胞比容維持在所需靶范圍內；或3)反復間歇給藥。當然，所投與的化合物或組合物的量可視多種因素而定，包括所治療的個體的性別、年齡和體重、病痛的嚴重程度、投藥方式和開具處方的醫師的判斷。本發明的組合物可視需要于含有一個或一個以上含有活性成分的單位劑型的包裝或分配裝置中呈現。所述包裝或裝置可例如包含金屬或塑料箔(諸如發泡包裝)。所述包裝或分配裝置可具有投藥說明。也可制備包含于可相容醫藥載劑中調配的本發明化合物的組合物，將其放入適當容器中且針對指定病狀的治療加注標記。標簽上指示的適當情況可包括貧血為主要適應癥的病狀、病癥或疾病的治療。鑒于本文的揭示內容，所屬領域技術人員將易于了解本發明的這些和其它實施例，且所述實施例特別涵蓋于本文中。實例參考以下實例將進一步了解本發明，所述實例僅打算作為對本發明的示范說明。所述例示性實施例將不會限制本發明的范圍，其僅打算作為對本發明單一方面的說明。功能相當的任何方法都在本發明的范圍內。所屬領域技術人員將根據前述說明和隨附圖式了解除本文所述內容之外的本發明的各種修改。所述修改都在隨附權利要求的范圍內。除非另作說明，否則所有溫度都以攝氏度為單位。同樣，在這些實例中和本文別處，縮寫具有以下含義bs=寬單重峰DMSO=二甲亞砜d=雙重峰dd=雙重雙重峰dppfl，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵DMF=二甲基甲酰胺DMEM=杜貝卡氏經修飾依格氏培養基(Dulbecco'sModifiedEagleMedium)EtOAc=乙酸乙酯EDTA=乙二胺四乙酸FBS=胎牛血清g=克h=小時HPLC=高效液相色譜Hz=赫茲MS=質譜MeONa=甲醇鈉MeOH=甲醇MHz=兆赫茲,=微摩爾濃度=微升mg=毫克mL=毫升mM=毫摩爾濃度mm=毫米mmol=毫摩爾min=分鐘M=摩爾濃度mol=摩爾m=多重峰N=正常NMR=核磁共振Pd/C=碳載鈀Pd2(dba)3=三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)q=四重峰s=單重峰Ts=甲苯-4-磺酰基t=三重峰實例1-乙酸a.l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在攪拌下，在氮氣下使l-溴-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(1.621g，5mmol;如方案2所示根據US2004/0254215Al制備;'H醒R(200MHz,CD3OD)S11.89(s，1H)，8.41(m,1H)，8.25(m，1H),7.84(m,2H),4.49(t,J=7.0Hz,2H),1.87(m,2H),1.47(m,2H),l.OO(t,J=7.2Hz，3H))、CuCN(905mg，lOmmol)與二甲基甲酰胺(20mL)的混合物回流5分鐘。冷卻到周圍溫度后，用水(300mL)稀釋混合物。隨后添加乙酸乙酯(150mL)且將混合物充分振蕩5分鐘，接著使其濾過硅藻土墊。將濾液的有機相分離，且通過MgS04千燥，隨后添加硅膠。在真空中濃縮混合物。將殘余物添加到填充有硅膠的短柱頂部。用二氯甲垸洗提得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(627mg);MS-(-)-離子:M-l=269.2。b.[(1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸攪拌下，使1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(89mg，0.33mmol)、甘氨酸(375mg,5mmo1)與MeONa于MeOH中的0.5N溶液(8mL，4mmo1)的混合物回流48小時，隨后在真空中濃縮。將殘余物溶解于水(20mL)中。用乙醚洗滌溶液，隨后通過添加6NHC1水溶液將其pH值調節到2到3。用乙酸乙酯(1x30mL)萃取所得懸浮液。用MgS04干燥有機相且在真空中濃縮得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(72mg);MS-(-)-離子M-l=270.2。實例22-(S)-[(l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸攪拌下，在微波烘箱中于120'C下將l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(135mg，0.5mmo1，參看實例l(a))、(S)-丙氨酸(225mg，2.5mmol)與MeONa于甲醇中的0.5N溶液(5mL,2.5mmol)的混合物加熱40分鐘，隨后在真空中濃縮所述混合物。向殘余物中添加水(10mL)且用乙醚(4x40mL)洗滌混合物。通過添加6NHC1水溶液來將經純化溶液的pH值調節到約2。用乙酸乙酯(1x40mL)萃取所得懸浮液。用MgS04干燥有機相且在真空中濃縮得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(lOlmg);MS-(-)-離子:M-l=284.1。實例3-乙酸a.1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯攪拌下，在氮氣下使l-溴-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯(624mg，1.5mmol;如方案2所示且根據US2004/0254215Al制備&NMR(CDC13):5=11.89(s，1H),8.35(d,1H),7.63(d,1H)，7.08到7.52(m,6H),4.47(t,2H)，1.84(m,2H),1.48(m,2H),0.99(t,3H))、CuCN(271mg,3mmol)與二甲基甲酰胺(6mL)的混合物回流15分鐘。冷卻到周圍溫度后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物。使所得懸浮液濾過硅藻土墊。用水(2x250mL)稀釋濾液且用MgS04干燥，隨后添加硅膠。接著在真空中濃縮混合物。將殘余物添加到填充有硅膠的短柱頂部。用二氯甲垸洗提得到呈白色固體狀的標題化合物(313mg);MS-(-)-離子M-l=361.2。b.[(1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉*3-羰基)-氨基]-乙酸以與實例l(b)類似的方式，由l-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子:M-l=362.0。實例42-(S)-[(l-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸以與實例2類似的方式，由l-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯(參看實例3a)和(S)-丙氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l-376.0。實例52-(RH(l-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸以與實例2類似的方式，由l-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯(參看實例3a)和(R)-丙氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=376.1。實例6{[1-氰基-7.(4-氟.苯氧基).4-羥基-異喹啉.3-羰基]-氨基}-乙酸a.l-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例3(a)類似的方式，由l-溴-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(如方案2所示根據US2004/0254215Al制備，'HNMR(CDC13)5=11.89(s,1H),8.36(d,1H),7.57(d,1H),7.44到7.50(m,1H),7.08到7.16(m，4H)，4.47(t,2H),1.78到1.93(m,2H),1.38到1.58(m,2H),0.99(t，3H))和CuCN合成本化合物；MS-(-)-離子:M-l=379.2。b.{[1-氰基-7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸以與實例lb)類似的方式，由l-氰基7-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=380.0。實例7-乙酸a.l-氰基-4-羥基-7-三氟甲基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例l(a)類似的方式，由l-溴-4-羥基-7-三氟甲基-異喹啉-3-甲酸丁酯(如方案2所示根據US2004/0254215Al制備；NMR(CDC13):S=11.96(s,1H)，8.52至U8.56(m,2H)，7.99(dd，1H),4.51(t，2H)，1.86(m，2H),1.48(m，2H),1.00(t,3H))禾口CuCN合成本化合物；MS-(-)-離子:M-l=337.1。b.[(1-氰基-4-羥基-7-三氟甲基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸以與實例l(b)類似的方式，由l-氰基-4-羥基-7-三氟甲基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l-338.0。實例8-乙酸a.7-氯-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例l(a)類似的方式，由l-溴-7-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(如方案2所示根據US2004/0254215Al制備；NMR(CDC13):5=11.92(s，1H),8.34(d,1H),8.25(d,1H),7.75(dd，1H)，4.49(t,2H),1.86(m,2H),1.48(m,2H),1.00(t,3H))禾口CuCN合成本化合物；MS-(-)-離子M-l=303.2。b.[(7-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸以與實例l(b)類似的方式，由7-氯-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=303.9。實例9-乙酸a.3-碘-2-甲基-苯甲酸乙酯0'C下，'向經攪拌的3-碘-2-甲基-苯甲酸(30g，0.11mol)于乙醇(425mL)中的溶液中添加亞硫酰氯(42mL，0.57mol)。使所述混合物回流4.5小時，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。使殘余物在乙醚與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥且在真空中濃縮得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(32.28g);!HNMR.(CDCI3,200MHz):S=7.94(d,J=7.8Hz，1H),7.70(d,J=7.4Hz，IH)，6.90(t，J=7.8Hz,IH)，4.35(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s，3H)，1.38(t，J=7.0Hz,3H)。b.2-甲基-3-苯氧基-苯甲酸乙酯室溫下，向3-碘-2-甲基-苯甲酸乙酯(30.04g，O.lOmol)、酚(14.62g，0.16mol)、碳酸銫(50.6g，0.16mol)、1-萘甲酸(26.7g，0.16mol)、分子篩(25.6g，4埃(angstrom)，4-8目)、乙酸乙酯(505|nL，5mmo1)與無水甲苯(108mL)的混合物中添加三氟甲烷磺酸銅(I)-苯復合物(5.21g，0.01mol)。在氮氣下使混合物回流43小時，隨后將其冷卻到室溫并過濾。將濾餅懸浮于乙酸乙酯(250mL)中并將漿液攪拌0.5小時。隨后通過過濾分離固體組分并丟棄。將濾液合并，用水、0.5N氫氧化鈉水溶液(2x)和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥且在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和己烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物。匯集含有標題化合物與原材料3-碘-2-甲基-苯甲酸乙酯的洗提部分且在真空中濃縮得到黃色油狀物(15.9g);匯集只含有標題化合物的洗提部分并在真空中濃縮得到黃色油狀物(5.25g):NMR(CDC13，200MHz):S=7.63(m，1H)，7.24(m，3H)，7.05(m，2H),6.87(m,2H)，4.37(q，J=7.0Hz，2H),2.45(s,3H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。c.2-溴甲基-3-苯氧基-苯甲酸乙酯使2-甲基-3-苯氧基-苯甲酸乙酯(5.23g，0.02mol)、N-溴代琥珀酰亞胺(3.82g,,0.02mol)和過氧化苯甲酰(247.5mg，1.1mmol)于四氯化碳(80mL)中的混合物回流4小時，隨后將其冷卻到室溫并過濾。將濾液用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，隨后將其用無水硫酸鈉干燥且在真空中濃縮得到呈黃色油狀物的標題化合物(7.08g):JH畫R(CDC13,200MHz):S=7.66(m，1H)，7.24(m,3H)，7.03(m，1H),6.98(m,3H),5.09(s，3H)，4.42(q,J=7.2Hz，2H)，1.44(t,J=7.2Hz，3H)。d.2-([甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基卜甲基)-3-苯氧基-苯甲酸乙酯在室溫下，將2-溴甲基-3-苯氧基-苯甲酸乙酯(6.83g，0.02mol)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(4.97g，0.02mol)、碘化鈉(4.59g，0.03mol)、碳酸鉀(4.24g，0.03mol)與無水二甲基甲酰胺(50mL)的混合物攪拌4小時，隨后將其用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機層分離并用水和鹽水洗滌。隨后將其用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和己烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈黃色油狀物的標題化合物(5.10g):MS:(+)m/z497.8(M+l)。e.4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯(TC下，向經攪拌的2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-3-苯氧基-苯甲酸乙酯(5.07g，0.01mol)于無水甲醇(22mL)中的溶液中逐滴添加甲醇鈉溶液(30重量％，5.6mL)與無水甲醇(4mL)的混合物。在0。C將混合物攪拌10分鐘且隨后在室溫下再攪拌3小時，隨后在真空中濃縮。添加水且用1NHC1水溶液將漿液的pH值調節到pH=10。通過過濾分離所形成的沉淀，用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，隨后在真空中干燥得到呈白色固體狀的標題化合物(2.21g):>HNMR(CDC13,200MHz):S=11.73(s,1H)，9.21(s,1H)，8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.61(t,J=8.0Hz，IH)，7.40(m，2H),7.13(m,4H),4.10(s,3H)。f.l-溴-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯使4—羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯(103mg,0.35mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(65mg，0.37mmo1)、過氧化苯甲酰(4.2mg,0.02mmo1)與四氯化碳(2.5mL)的混合物回流4小時，隨后將其冷卻到室溫并過濾。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌濾液，隨后將其用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮得到呈黃色固體狀的標題化合物(128mg):MS:(+)m/z374.0,376.0(M+l，79Br/81Br),MS:(-)m/z372.1，374.1(M-l，79Br/8lBr)。g.l-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯使l-溴-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯(1.22g，3.3mmol)、氰化銅(1)(585mg,6.6mmol)與無水二甲基甲酰胺(16mL)的混合物回流10分鐘，隨后將其冷卻到室溫并用水稀釋。向所得漿液中添加氯仿/異丙醇混合物(3:1，150mL)。攪拌10分鐘后，通過過濾分離固體組分并丟棄。用水和鹽水洗滌濾液的有機層，隨后將其用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用甲醇和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈白色固體狀的標題化合物(574mg):'HNMR(CDC13,200MHz):S=12.26(s,1H),8.15(m,1H),7.71(t，J=8.2Hz,1H)，7.38(m,2H)，7.17(m，4H),4.12(s，3H)。h.[(l-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸使l-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯(322mg，l.Ommol)、甘氨酸(1.51g，20.1mol)與0.5M甲醇鈉的甲醇溶液(38.2mL)的混合物回流31小時，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。添加水(75mL)且用1NHCl水溶液將黃色懸浮液的pH值調節到10。超聲波處理5分鐘后獲得澄清黃色溶液。用二氯甲烷(2x50mL)洗滌溶液。用1NHCl水溶液將剩余水層酸化到pH-3。通過過濾分離所形成的白色沉淀，用水洗漆并在真空中干燥得到呈白色固體狀的標題化合物(354mg):'HNMR(DMSO-d6,200MHz):5=12.86(bs,1H),9.56(t,1H),8.09(m,1H)，7.88(t,J=8.2Hz，1H),7.47(m,2H)，7.21(m,4H)，4.05(d，J=5.8Hz,2H)。實例10{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4.羥基-異喹啉-3.羰基]-氨基}-乙酸a.3-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-苯甲酸乙酯在130。C下，將3-碘-2-甲基-苯甲酸乙酯(6.29g，0.02mol)、對氟苯酚(4.86g，0.04mol)、碳酸銫(14.14g，0.04mol)、2，2，6，6-四甲基庚垸-3，5-二酮(447^L，2mmol)與氯化銅(I)(1.07g,0.01mol)于無水N-甲基-2-吡咯垸酮(38mL)中的混合物加熱3天，隨后將其冷卻到室溫，用水中止反應并過濾。用乙酸乙酯萃取濾液。將有機層用0.5N氫氧化鈉、鹽水洗滌2次，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和己烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈淺綠色油狀物的標題化合物(2.99g):'HNMR(CDC13,200MHz):5=7.63(m,1H),7.18(m，2H)，6,98(m,2H),6.85(m，2H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),2.45(s，3H)，1.40(t,J=7.0Hz,3H)。b.2-溴甲基.3-(4-氟-苯氧基)-苯甲酸乙酯使3-(4-氟-苯氧基)-2-甲基-苯甲酸乙酯(2.63g，9.60mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(1.79g，10.08mol)與過氧化苯甲酰(116mg，0.48mmol)于四氯化碳(35mL)中的混合物回流4小時，隨后將其冷卻到室溫并使其在二氯甲烷與水之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥且在真空中濃縮得到呈黃色油狀物的標題化合物(3.44g):NMR(CDC13，200MHz):5=7.67(m,1H),7.27(m,2H),7.01(m，4H)，5.09(s,3H),4.42(q，J=7.2Hz,2H),1.44(t，J=7.2Hz,3H)。c.3-(4-氟-苯氧基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基}-甲基}-苯甲酸乙酯在室溫下，將2-溴甲基-3-(4-氟-苯氧基)-苯甲酸乙酯(3.37g,9.57mmo1)、(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(2.33g，9.57mmol)、碘化鈉(2.15g,14.36mmol)和碳酸鉀(1.98g,14.36mmo)于無水二甲基甲酰胺(22mL)中的混合物攪拌24小時，隨后將其用水中止反應并用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和己垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈黃色油狀物的標題化合物(2.67g):MS:(+)m/z538.13(M+Na1)。d.8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯0'C下，向經攪拌的3-(4-氟-苯氧基)-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基卜苯甲酸乙酯(2.66g，5.17mmo1)于無水甲醇(8mL)中的溶液中逐滴添加甲醇鈉(30重量％，2.8mL)與甲醇(2mL)的溶液。在O'C將混合物攪拌10分鐘且隨后在室溫下攪拌3小時，隨后在真空中濃縮。添加水且用1NHC1將漿液的pH值調節到pH=10。通過過濾收集所得沉淀，用水、飽和碳酸氫鈉和水洗滌且在真空中干燥得到呈白色固體狀的標題化合物(1.51g):MS:(+)m/z314.07(M+l)。e.l-溴-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯使8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯(1.21g，3.87mmo1)、N-溴代琥珀酰亞胺(723mg，4.06mol)與過氧化苯甲酰(47mg，0.19mmo1)于四氯化碳(20mL)中的混合物回流4小時，隨后將其冷卻到室溫并使其在二氯甲烷與水之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，且用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用二氯甲垸和己垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(843mg):MS:(+)m/z392.00，393.93(M+l,79Br/81Br)。f.l-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯使l-溴-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯(400mg，1.02mmo1)和氰化銅(I)(183mg，2.04mmo1)于無水二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物回流10分鐘，隨后將其冷卻到室溫并用水中止反應。將漿液與氯仿/異丙醇(3:1，70mL)和水一起攪拌IO分鐘并過濾。將有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用甲醇和二氯甲烷梯度的硅膠快速柱色譜純化，得到呈白色固體狀的標題化合物(158mg):MS:(+)m/z339.07(M+l)。8.{[1-銀基-8-(4-氟-苯氧基)-4.羥基-異喹啉-3-幾基]-氨基}-乙酸使l-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯(112mg，0.33mmol)、甘氨酸(496mg，6.6mmo1)與0.5M甲醇鈉的甲醇溶液(12.5mL，6.25mmol)的混合物回流39小時，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。添加水(75raL)且用1NHC1將黃色懸浮液的pH值調節到pH-lO。用二氯甲垸(2x50mL)洗滌懸浮液。用1NHC1將剩余水層酸化到pH-3。通過過濾收集所得白色沉淀，用水洗滌并在真空中干燥得到呈白色固體狀的標題化合物(109mg):!H醒R(DMSO-d6,200MHz):S=12.85(bs，1H),9.57(brs，1H)，8.09(d,1H),7.83(t,1H)，7,27(m，5H),4.05(d,J=5.8Hz，2H);MS:(+)m/z382.00(M+l)。實例11-乙酸a.l-溴-4-羥基-6-甲氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯使1，4-二羥基-6-甲氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯(1.53g,5.26mmol,根據US2004/0254215Al或方案2制備)、氧溴化磷(6.04g，21.05mmol)與乙腈(40mL)的混合物回流16小時，隨后將其冷卻到室溫并使其在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配達20分鐘。隨后將混合物過濾。分離出濾液的有機層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈黃色固體狀的標題化合物(290mg):&NMR(CDC13，200MHz):5=11.84(s,1H)，8.14(d,J=9.4Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,IH)，7.83(dd,J=8.0Hz，2.7Hz，1H),4.48(t,J=7.0Hz,2H)，1.86(m,IH)，1.55(m，1H),0.99(t,J=7.4Hz)。b.l-氰基-4-羥基-6-甲氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯使1-溴-4-羥基-6-甲氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯(290mg，0.82mmol)和氰化銅(I)(147mg,1.64mmol)于無水二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物回流10分鐘，隨后將其冷卻到室溫并用水中止反應。將所得漿液與氯仿/異丙醇(3:1，40mL)和水一起攪拌10分鐘且隨后過濾。分離出濾液的有機層，用水和鹽水洗滌，隨后將其用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用甲醇和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈白色固體狀的標題化合物(120mg):MS:(+)m/z301.01(M+l)。c.[(1-氰基-4-羥基-6-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸使l-氰基-4-羥基-6-甲氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯(104mg，0.35mmol)、甘氨酸(523mg，6.97mol)與0.5M甲醇鈉的甲醇溶液(13.2mL，6.6mmo1)的混合物回流3天，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。將殘余物溶解于水(30mL)中且用甲基叔丁基醚(2x25mL)萃取溶液。用1NHC1(10mL)將剩余水層酸化到pH=3。通過過濾收集所得白色沉淀，用水洗滌并在真空中干燥得到呈白色固體狀的標題化合物(82mg):!HNMR(DMSO-d6,200MHz):5=9.53(t,1H)，8.10(d,J=9.0Hz，1H),7.57(m，2H)，4.02(d,J=6.2Hz,2H),3.98(s，3H);MS:(+)m/z302.00(M+l)。實例12.[(1-氰基-4-羥基.6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸a.l-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例3a類似的方式由l-溴-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯(根據US2004/0254215Al或方案2制備ZHNMR(CDC13):5=11.76(s，1H)，8.22(d，1H),7.68(d,1H),7.10至IJ7.55(m,6H),4.46(t,2H),1.85(m,2H),1.48(m，2H),0.99(t,3H))和CuCN合成；MS-(-)-離子M-l=361.3。b.[(1-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=362.1。實例13{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a.l-溴-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在攪拌下，使6-(4-氟-苯氧基H,4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(7.43g,20mmol，根據US2004/0254215Al或方案制備)、POBr3(17,38g，60mmol)與無水乙腈(140mL)的混合物回流60分鐘，隨后在真空中濃縮。在攪拌下，向殘余物中添加乙酸乙酯(400mL)、NaHC03(60g)且隨后分數小份添加水(400mL)。在室溫下攪拌30分鐘后，使混合物濾過硅藻土墊。分離出濾液的有機相，且通過MgS04干燥。隨后添加硅膠且在真空中濃縮混合物。將殘余物添加到填充有硅膠的短柱頂部。使用CH2Ch作為溶劑洗提得到呈灰白色固體狀的標題化合物(930mg);'HNMR(CDC13，200MHz):S=11.76(s,1H)，8.22(d，J=9.4Hz,1H)，7.61(d,J=2.3Hz，1H)，7.50(dd,J=9.0,2.3Hz，1H),7.10至lj7.13(m,4H),4.46(t,J=7.0Hz,2H)，1.85(m,2H),1.45(m,2H)，0.99(t,J=7.4Hz,3H)。b.l-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和CuCN合成；MS-(-)-離子M-l=379.2。c.{[1-氣基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-幾基]-氨基}-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=380.0。實例14{[1-氰基-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a.l-溴-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯在攪拌下，向4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(1.837g，5mmol;有關制備參看實例28b)與N-溴代琥珀酰亞胺(1.079g，6mmol)的混合物中添加無水MeCN。約10分鐘后，添加另一份MeCN(3mL)且持續攪拌20分鐘。隨后使混合物在水UOOmL)與CCU(lOOmL)之間分配。將有機相分離，用MgS04干燥且在真空中濃縮。將殘余物從EtOAc再結晶得到呈白色針狀的標題化合物(1.345g);MS-(+)-離子M+1，79Br/81Br=445.8禾n447.8。b.l-氰基-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯和CuCN合成標題化合物；MS-(+)-離子:M+l=392.9。c.{[1-氰基-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=391.9。實例15-乙酸a.l-氰基-4-羥基-6-苯硫基-異喹啉-3-甲酸丁酯'以與實例3a類似的方式，由1-溴-4-羥基-6-苯硫基-異喹啉-3-甲酸丁酯(如方案2所示根據US2004/0254215Al制備)和CuCN合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l=378.9。b.[(1-氰基-4.羥基.6.苯硫基-異喹啉-3.羰基)-氨基]-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-4-羥基-6-苯硫基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=377.9。實例16-乙酸a.l-氰基-4-羥基-7-苯硫基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-4-羥基-7-苯硫基-異喹啉-3-甲酸丁酯(如方案2所示根據US2004/0254215Al制備)和CuCN合成標題化合物MS-(+)-離子M+l=378.9。b.[(1-氰基-4-羥基-7-苯硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-4-羥基-7-苯硫基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M陽l=378.0。實例17{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a.4-(2，6-二甲基-苯氧基)-鄰苯二甲腈攪拌下，于氮氣下在60'C下將4-硝基-鄰苯二甲腈(1叫)、2,6-二甲基苯酚(1.2eq)、K2C03(2eq)與DMF(每毫摩爾4-硝基-鄰苯二甲腈1毫升)的混合物加熱3小時。冷卻到周圍溫度后，在攪拌下將混合物倒入水(6mL/mLDMF)。用EtOAc萃取混合物2次。將合并的有機相用MgS04干燥且在真空中濃縮。將殘余物從EtOH再結晶得到呈棕褐色固體狀的標題化合物(產率87呢)JHNMR(CDC13，200MHz):S=7.70(d,1H),7.05到7.16(m,5H),2.08(s，6H)。b.4-(2，6-二甲基-苯氧基)-鄰苯二甲酸在攪拌下，使4-(2，6-二甲基-苯氧基)-鄰苯二甲腈、KOH水溶液(45重量呢KOH;0.5mL/mmo1)與MeOH(0.5mL/mmo1)的混合物回流4天，隨后將其用水(5mL/mmo1)稀釋并通過添加濃鹽酸進行酸化。用EtOAc萃取所得混合物。將有機相用MgS04干燥，且在真空中濃縮得到呈棕褐色固體狀的標題化合物(產率99%);MS-(-)-離子M-l=285.5。c.[5-(2，6-二甲基-苯氧基)-l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸在研缽中充分研磨4-(2,6-二甲基-苯氧基)-鄰苯二甲酸和等摩爾量的甘氨酸。隨后在真空中在油浴中于220到24(TC下加熱混合物直到水形成停止(約30分鐘)，得到呈深色玻璃狀物的標題化合物(產率99%);MS-(-)-離子M-l=324.5。丄[5-(2,6-二甲基-苯氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯向[5-(2，6-二甲基-苯氧基)-l,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸于MeOH(1mL/mmo1)中的溶液中添加濃硫酸(35W/mmo1)，且在攪拌下使混合物回流16小時，隨后將其用水(6.5mL/mmol)稀釋并用EtOAc萃取2次。將合并的有機相用飽和NaHC03溶液洗滌，用MgS04干燥，且在真空中濃縮得到呈棕褐色固體狀的標題化合物(產率96%);MS-(+)-離子M+l=340.5。e.6-(2，6-二甲基-苯氧基)-l，4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯攪拌下，在70'C下將鈉(1eq)溶解于正丁醇(1.6mL/mmo1)中。隨后將溫度升高到95'C，接著在攪拌下一次性添加[5-(2，6-二甲基-苯氧基)-l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯(0.5叫)于熱的正丁醇(2.3mL/mmol)中的溶液。在95。C下持續攪拌3小時，隨后在真空中濃縮混合物。向殘余物中添加2N鹽酸(1.3eq)禾BEtOAc(約4倍體積)且將混合物強力攪拌45分鐘。隨后，吸出固體組分，用水洗滌且在真空中干燥，接著將其懸浮于EtOAc(約20mL/g)中并在攪拌下使混合物回流2小時。冷卻到周圍溫度后，將固體組分吸出，用EtOAc洗滌且在真空中干燥得到呈灰白色固體狀的標題化合物(產率43%);MS-(+)-離子M+l=382.5。f.l-溴-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在攪拌下，使6-(2，6-二甲基-苯氧基H,4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(4mmo1，1.53g)、POBr3(16mmol，4.63g)、MeCN(30mL)的混合物輕微回流，隨后在真空中濃縮。將殘余物溶解于CH2C12(lOOmL)中。在攪拌下向溶液中添加NaHC03(20g)且隨后分數小份添加水(100mL)。在周圍溫度下，將混合物攪拌l小時，隨后將有機相分離并用MgS04干燥。濃縮且通過使用CH2Cl2作為洗提劑的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(640mg);MS-(+)-離子M+l,79Br/81Br=443.9和445.9。g.l-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-6-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和CuCN合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l=390.9。h.([l-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=390.0。實例18[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸a，2-甲基-6-苯氧基-苯甲酸將2-氯-6-甲基-苯甲酸(30mmo1，5.22g)和苯酚(4Ommo1，3.8g)溶解于NaOMe(30重量％)于MeOH(約66mmo1，12mL)中的溶液中。向溶液中添加青銅(3mmo1，193mg),隨后在真空中濃縮。接著，添加1,2-二氯苯(24mL)且在攪拌下于氮氣下使混合物回流2小時。冷卻到周圍溫度后，添加水(200mL)和Et20(150mL)且將混合物強力攪拌30分鐘，隨后將有機相分離并丟棄。將水相用Et20(150mL)洗滌，隨后通過添加5N鹽酸進行酸化。用乙酸乙酯(1x100mL)萃取所得混合物。將有機相用MgS04干燥且在真空中濃縮。將殘余物從己烷/甲苯再結晶得到呈棕褐色固體狀的標題化合物(4.55g);MS-(-)-離子M-l=226.8。b.2-甲基-6-苯氧基-苯甲酸甲酯攪拌下，使2-甲基-6-苯氧基-苯甲酸(19.9mmol，4.54g)、甲醇(20mL)與濃硫酸(1.5mL)的混合物回流18小時，隨后在真空中濃縮。向殘余物中添加水(50mL)且通過在攪拌下添加數小份NaHC03來中和混合物。隨后用乙酸乙酯(1x50mL)萃取混合物。將有機相用MgS04干燥且在真空中濃縮。通過使用己烷乙酸乙酯=7:3作為洗提劑的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(2.16g);MS-(+)-離子M+l=242.8。c.2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基}-甲基}-6-苯氧基-苯甲酸甲酯攪拌下，使2-甲基-6-苯氧基-苯甲酸甲酯(8.9mmo1,2.15g)、N-溴代琥珀酰亞胺(9.1mmol，1.64g)、過氧化苯甲酰(0.44mmol，110mg)與CC14(35mL)的混合物回流6小時。冷卻到周圍溫度后，過濾混合物并在真空中濃縮濾液得到淺黃色油狀物(3.01g)。將油狀物(3.00g)溶解于無水DMF(8mL)中。添加Nal(2.42g)、K2C03(2.21g)和(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(2.04g)并在周圍溫度下將混合物攪拌18小時，隨后在攪拌下添加水。隨后從所形成的油狀沉淀中傾析出水相。將油狀物溶解于乙酸乙酯(70mL)中且用濃NaHC03水溶液洗滌溶液，隨后將其用MgS04干燥且在真空中濃縮得到呈深色油狀物的標題化合物(3.87g)。不經進一步純化即將粗產物用于下一步驟中；MS-(+)-離子M+23=506.0。d.4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯攪拌下，向2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-6-苯氧基-苯甲酸甲酯(3.87g)粗品于甲醇(24mL)中的溶液中添加NaOMe(30重量％)于甲醇(4mL)中的溶液。在周圍溫度下攪拌3天后，在真空中濃縮混合物。向殘余物中添加1N鹽酸(20mL)且用乙酸乙酯(1x100mL)萃取混合物。隨后將有機相用濃NaHC03水溶液(3x100mL)洗滌，用MgS04干燥并在真空中濃縮。將殘余物從乙酸乙酯再結晶得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(630mg);MS-(+)-離子M+l=295.8。e.l-溴-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯攪拌下，使4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯(1.55mmol，458mg)、N-溴代琥珀酰亞胺(1.7mmo1，306mg)、過氧化苯甲酰(0.08mmol，19mg)與CC14(10mL)的混合物回流2小時。冷卻到周圍溫度后，過濾混合物且在真空中濃縮濾液。通過使用己烷乙酸乙酯=9:l作為洗提劑的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈灰白色固體狀的標題化合物(225mg);MS-(+)-離子M+l,79Br/8'Br二373.9和375.8。f.l-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯和CuCN合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l=320.8。g.[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l=363.9。實例19{[1-氰基-4-羥基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a.3-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯攪拌下，使3-碘-2-甲基-苯甲酸(90mmo1，23.6g)、甲醇(250mL)與濃硫酸(13mL)的混合物回流40小時，隨后在真空中濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，并通過在攪拌下添加數小份飽和NaHC03水溶液來中和混合物。用MgS04干燥有機相且在真空中濃縮得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(24.3g);&NMR(CDC13，200MHz):5=7.96(d，1H)，7.71(d，1H),6.91(t，1H)，3.89(s，3H)，2.66(s，3H)。1).3-碘-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基}-甲基}-苯甲酸甲酯攪拌下，使3-碘-2-甲基-苯甲酸甲酯(75mmol，20.7g)、N-溴代琥珀酰亞胺(76.6mmol，13.8g)、過氧化苯甲酰(890mg)與CC14(300mL)的混合物回流15小時。冷卻到周圍溫度后，過濾混合物并在真空中濃縮濾液得到呈棕褐色油狀物的標題化合物。將油狀物(26.3g)溶解于無水DMF(75mL)中。添加Nal(22.4g)、K2C03(20.5g)和(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(19g)并在周圍溫度下將混合物攪拌24小時，隨后將其倒入水(900mL)中。用乙酸乙酯(2x250mL)萃取混合物。將合并的有機相用焦亞硫酸鈉(20g)于水(300mL)中的溶液和水(2x300mL)洗滌，隨后將其用MgS04干燥并在真空中濃縮得到呈深色膠狀物的標題化合物(38.1g)。不經進一步純化即將粗產物用于下一步驟中；MS-(+)-離子M+23=539.9。c.4-羥基-8-碘-異喹啉-3-甲酸甲酯攪拌下，向3-碘-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基}-苯甲酸甲酉旨(37.8g)粗品于甲醇(220mL)中的溶液中添加NaOMe(30重量％)于甲醇(40mL)中的溶液。在周圍溫度下攪拌18小時后，在真空中濃縮混合物。向殘余物中添加1N鹽酸(200mL)且用熱乙酸乙酯(1x300mL)萃取混合物。隨后將有機相用濃NaHC03水溶液(3x200mL)洗滌，用MgS04干燥并在真空中濃縮。將殘余物從乙酸乙酯再結晶得到呈棕褐色固體狀的標題化合物(10.1g):MS-(+)-離子M+l=329.8。d.4-羥基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯攪拌下，在氮氣下使4-羥基-8-碘-異喹啉-3-甲酸甲酯(7mmol，2.3g)、4-甲氧基-苯酚(35mmol，4.39g)、Cs2C03(35mmol,11.42g)、2，2,6,6-四甲基-庚烷-3,5-二酮(2.8mmol，0.59mL)、CuCl(7mmol，0.70g)與無水DMF(42mL)的混合物回流15分鐘，隨后將其倒入乙酸乙酯(700mL)中。添加水(700mL)和5N鹽酸(5mL)且將混合物攪拌15分鐘。隨后將有機相分離且用水(2x700mL)洗滌，隨后將其用MgS04干燥并在真空中濃縮。通過使用己烷EtOAc-75:25作為洗提劑的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈棕褐色固體狀的標題化合物(234mg);MS-(+)-離子M+l=326.4。e.1-溴-4-羥基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯攪拌下，使4-羥基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯(1.17mmol，381mg)、N-溴代琥珀酰亞胺(1.3mmo1，234mg)、過氧化苯甲酰(0.06mmol,15mg)與CC14(8mL)的混合物回流2.5小時。冷卻到周圍溫度后，添加硅膠且在真空中濃縮混合物。將殘余物添加到填充有硅膠的色譜柱頂部。用CH2C12洗提得到呈棕褐色固體狀的標題化合物(403mg);MS-(+)-離子M+l,79Br/81Br=404.3和406.3。"-氰基-4-羥基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-4-羥基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯和CuCN合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l=351.4。g.([l-氰基-4-羥基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸以與實例lb類似的方式，由1-氰基-4-羥基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=392.4。實例20{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰勘-氨基}-乙酸a.4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯以與實例19d類似的方式，由4-羥基-8-碘-異喹啉-3-甲酸甲酯和3-甲氧基-苯酚合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l=326.4。b.1-溴-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯攪拌下，使4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯(1.75mmo1，569mg)、N-溴代琥珀酰亞胺(2mmo1,360mg)、過氧化苯甲酰(0.09mmo1,22mg)與CC14(12mL)的混合物回流4小時。冷卻到周圍溫度后，過濾混合物，將硅膠添加到濾液中且在真空中濃縮混合物。將殘余物添加到填充有硅膠的色譜柱頂部。用CH2Cl2洗提得到淺黃色固體(435mg)。攪拌下，在氮氣下使此固體(283mg)、CuCN(127mg)與無水DMF(2.8mL)的混合物回流15分鐘。冷卻到周圍溫度后，用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物。將所得混合物攪拌15分鐘且隨后使其濾過硅藻土墊。將濾液用0.1N鹽酸(1x300mL)和水(2x300mL)洗滌且用MgS04干燥。隨后，在真空中濃縮混合物得到棕褐色固體U78mg)。在氫氣氛(周圍壓力)下，將此固體(175mg)、乙酸鈉(49mg)、Pd/C(10重量免Pd、50重量％水；100mg)、甲醇(10mL)與乙酸乙酯(20mL)的混合物攪拌18小時，隨后使其濾過硅藻土墊。在真空中濃縮濾液。向殘余物中添加飽和NaHC03水溶液(20mL)且用乙酸乙酯(1x40mL)萃取混合物。將有機相用MgS04干燥且在真空中濃縮。通過使用CH2C12:乙酸乙酯=98:2作為洗提劑的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈灰白色固體狀的標題化合物U01mg);MS-(-)-離子M-l=349.4。c.{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=392.4。實例21{[1-氰基-4-羥基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a.4-羥基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯以與實例19d類似的方式，由4-羥基-8-碘-異喹啉-3-甲酸甲酯和2-甲氧基-苯酚合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l=326.4。b.l-溴-4-羥基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯以與實例19e類似的方式，由4-羥基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯和N-溴代琥珀酰亞胺合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l,79Br/81Br=404.3和406.3。c.1-氰基-4-羥基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯以與實例3a類似的方式，由1-溴-4-羥基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯和CuCN合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l=351.4。d，Ul-氰基-4-羥基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基-氨基l-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-4-羥基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸甲酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=392.5。實例22-乙酸a.5-苯甲基-3H-異苯并呋喃-l-酮攪拌下，在氮氣下使5-溴-3H-異苯并呋喃-l-酮(14mmo1，3.04g)、溴化苯甲基鋅溶液(0.5M于THF中，28mmol，56mL)、[l,l，雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)與CH2Cl2的1:1復合物(0.07mmol，57mg)與無水1,4-二噁烷(70mL)的混合物回流40小時。冷卻到周圍溫度后，添加硅膠且在真空中濃縮混合物。將殘余物添加到填充有硅膠的色譜柱頂部。用己垸:乙酸乙酯=9:1洗提得到黃色固體。通過從乙酸乙酯/己垸再結晶來進一步純化得到呈白色針狀的標題化合物(1.37g);HNMR(CDC13,200MHz):5=7.83(d，1H)，7.16至!j7.39(m,7H),5.26(s，2H)，4.11(s，2H)。b.4-苯甲基-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基}-甲基}-苯甲酸甲酯攪拌下，使5-苯甲基-3H-異苯并呋喃-l-酮(6mmo1，1.35g)、硼酸(0.18mmol，11mg)、三苯基膦氧化物(0.18mmol，51mg)與亞硫酰氯(7.8mmol，0.59mL)的混合物在油浴(浴溫130到140'C)中回流18小時。隨后，添加甲醇(6mL)且將混合物攪拌15分鐘，隨后在真空中濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(40mL)中。將溶液用飽和NaHC03水溶液(2x20mL)洗滌，用MgS04干燥且在真空中濃縮得到淺黃色油狀物(1.51g)。將油狀物(906mg)溶解于無水DMF(5mL)中。添加Nal(l.Og)、K2C03(912mg)和(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯(803mg)并在周圍溫度下將混合物攪拌15小時，隨后將其倒入水(50mL)中。通過添加少量焦亞硫酸鈉，隨后用乙酸乙酯(1x50mL)萃取混合物來去除痕量的碘。隨后將有機相用水(1x50mL)洗滌，用MgS04干燥且在真空中濃縮得到呈深色膠狀物的粗標題化合物(1.58g)，不經進一步純化即將其用于下一步驟中；MS-(+)-離子M+l=481.8。c.7-苯甲基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯攪拌下，向4-苯甲基-2-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基卜苯甲酸甲酯(1.54g)粗品于甲醇(1.75mL)中的溶液中添加NaOMe(30重量9fc)于甲醇(1.75mL)中的溶液。在周圍溫度下攪拌5小時后，在真空中濃縮混合物并添加水(20mL)。通過添加6N鹽酸將混合物的pH值調節到7到8，隨后用乙酸乙酯(2x25mL)萃取混合物。隨后將合并的有機相用MgS04干燥且在真空中濃縮。通過使用己烷乙酸乙酯-7:3作為洗提劑的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈灰白色固體狀的標題化合物(451mg);MS-(+)-離子M+l=294.0。d.7-苯甲基-l-溴-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯在周圍溫度下將7-苯甲基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯(1mmol，293mg)、N-溴代琥珀酰亞胺(1.2mmo1，214mg)與無水MeCN(10mL)的混合物攪拌4天，隨后添加硅膠并在真空中濃縮混合物。將殘余物添加到填充有硅膠的色譜柱頂部。用己烷:乙酸乙酯=75:25洗提得到呈灰白色固體狀的標題化合物(48mg);MS-(+)-離子M+l，79Br/81Br=372.4和374.4。e.7-苯甲基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯以與實例3a類似的方式，由7-苯甲基-l-溴-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯和CuCN合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l二317.4。f.[(7-苯甲基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸以與實例lb類似的方式，由7-苯甲基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=360.5。實例23{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a.2-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-苯甲酸以與實例i8a類似的方式，由2-氯-6-甲基-苯甲酸和4-氟苯酚合成標題化合物；MS陽(陽)-離子M-l=245.5。b.2-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-苯甲酸甲酯攪拌下，使2-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-苯甲酸(21.6mmol，5.32g)、硫酸二甲酯(43.2mmol，4.2mL)、K2C03(43.2mmol，6g)與二乙基酮(80mL)的混合物回流18小時，隨后在真空中濃縮。向殘余物中添加水(50mL)且用乙酸乙酯(1x100mL)萃取混合物。用MgS04干燥有機相且在真空中濃縮得到呈棕褐色油狀物的標題化合物(5.5g);'HNMR(CDC13,200MHz):S=7.20(t,1H),6.92到7.04(m，5H),6.66(d,1H),3.84(s,3H)，2.35(s,3H)。c.2-(4-氟-苯氧基)-6-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基}-甲基}-苯甲酸甲酯以與實例18c類似的方式，由2-(4-氟-苯氧基)-6-甲基-苯甲酸甲酯、N-溴代琥珀酰亞胺和(甲苯-4-磺酰基氨基)-乙酸甲酯合成粗標題化合物，且不經進一步純化即將其用于后續步驟中；MS-(+)-離子M+23=524.4。d.5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯以與實例18d類似的方式，由2-(4-氟-苯氧基)-6-{[甲氧基羰基甲基-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-甲基卜苯甲酸甲酯粗品合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l=314.4。e.l-溴-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯以與實例18c類似的方式，由5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯和N-溴代琥珀酰亞胺合成標題化合物；MS-(+)-離子M+l，79Br/81Br=392.4和394.3。f.l-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯和CuCN合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=337.4。8.{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}.乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸甲酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=380.4。實例24{[1-氰基-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a.l-氰基-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(有關合成，參看2004/0254215Al)和CuCN合成;MS-(-)-離子M-l=389.5。b.{[1-氰基-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-7-(2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=390.5。實例25{[1-氰基-6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a.4-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-鄰苯二甲腈以與實例17a類似的方式，由4-硝基-鄰苯二甲腈和2-乙基-6-甲基-苯酚獲得標題化合物；MS-(+)-離子M+l=263.5。b.4-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-鄰苯二甲酸以與實例17b類似的方式，由4-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-鄰苯二甲腈獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=299.4。c.[5-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸以與實例17c類似的方式，由4-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-鄰苯二甲酸和甘氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l-338.4。d，[5-(2-乙基-6-甲基-苯氧基H，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯以與實例17d類似的方式，由[5-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-l,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸和甲醇獲得標題化合物；MS-(+)-離子M+l=354.4。e.6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-l，4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯攪拌下，在95°。下向[5-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-1,3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯(22mmo1,7.77g)于無水正丁醇(150mL)中的溶液中一次性添加鈉于正丁醇中的1N溶液(45mmo1，45mL)。在95'C下持續攪拌3小時，隨后在真空中濃縮混合物。向殘余物中添加2N鹽酸(60mmo1，30mL)和EtOAc(150mL)且將混合物強力攪拌45分鐘。隨后，將固體組分吸出，用水洗滌且在真空中干燥得到呈棕褐色固體狀的標題化合物(623mg);MS-(+)-離子M+l=396.5。f.1-溴-6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在攪拌下，使6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-I,4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(2.83mmol，1.12g)、POBr3(11mmol，3.19g)、MeCN(20mL)的混合物輕微回流1小時，隨后在真空中濃縮。將殘余物溶解于CHCl3(50mL)中。攪拌下，添加水UOmL)且隨后分數小份添加NaHC03(6g)。在周圍溫度下將混合物攪拌30分鐘，隨后使其濾過硅藻土墊。用MgS04干燥濾液。濃縮且通過使用CH2Cl2作為洗提劑的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈棕褐色油狀物的標題化合物(450mg);MS-(+)-離子M+l,79Br/81Br=458.4和460.6。g.l-氰基-6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-4-徑基-異喹啉-3-甲酸丁酯和CuCN合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=403.5。h.Ul-氰基-6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基)-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=404.4。實例26{[1-氰基-4-羥基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a.4-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-鄰苯二甲腈以與實例17a類似的方式，由4-硝基-鄰苯二甲腈和2，4，6-三甲基苯酚獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l-261.5。b.4-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-鄰苯二甲酸以與實例17b類似的方式，由4-(2，4,6-三甲基-苯氧基)-鄰苯二甲腈獲得標題化合物MS-(-)-離子:M-l=299.4。c.[1，3-二氧代-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸以與實例17c類似的方式，由4-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-鄰苯二甲酸和甘氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=338.4。d.[1，3-二氧代-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯以與實例17d類似的方式，由[1,3-二氧代-5-(2,4，6-三甲基-苯氧基)-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸和甲醇獲得標題化合物；MS-(+)-離子M+l=354.4。e.1，4-二羥基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例25e類似的方式，由[l,3-二氧代-5-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯獲得標題化合物；MS-(+)-離子M+l=396.4。f.l-溴-4-羥基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例25f類似的方式，由1,4-二羥基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯禾口POBr3獲得標題化合物；MS-(+)-離子:M+l,79Br/81Br=458.4和460.4。g.l-氰基-4-羥基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-4-羥基-6-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯和CuCN合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=403.4。h.{[1.氣基-4-羥基-6-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸以與實例lb類似的方式，由l-氰基-4-羥基-6-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=404.4。實例27{[6-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a.4-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-鄰苯二甲腈以與實例17a類似的方式，由4-硝基-鄰苯二甲腈和4-氯-2，6-二甲基-苯酚獲得標題化合物；MS-(+)-離子M+l;283.4。b.4-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-鄰苯二甲酸以與實例17b類似的方式，由4-(4-氯-2,6-二甲基-苯氧基)-鄰苯二甲腈獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=319.4。c.[5-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸以與實例17c類似的方式，由4-(4-氯-2,6-二甲基-苯氧基)-鄰苯二甲酸和甘氨酸獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=358.4。d.[5-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯以與實例17d類似的方式，由[5-(4-氯-2,6-二甲基-苯氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸和甲醇獲得標題化合物；MS-(-)-離子M-l=372.4。e.6-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-l，4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例25e類似的方式，由[5-(4-氯-2,6-二甲基-苯氧基)-l,3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸甲酯獲得標題化合物；MS-(+)-離子M+l=416.4。f.l-溴-6-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例25f類似的方式，由6-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-l,4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和POBr3獲得標題化合物；MS-(+)-離子:M+l,79Br/81Br=478.3和480.3。g.6-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例3a類似的方式，由l-溴-6-(4-氯-2,6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和CuCN合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=423.4。h.([6-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基-氨基卜乙酸以與實例ib類似的方式，由6-(4-氯-2，6-二甲基-苯氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸合成標題化合物；MS-(-)-離子M-l=424.3。實例28{[1-氰基-4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a)6-和7-(4-甲氧基-苯氧基)-l-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯將POCl3(1.2g，7.8mmo1)添加到6-和7-(4-甲氧基-苯氧基)-1,4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(參看美國專利申請公開案第2004/0254215號)(3.0g，7.8mmol)于無水甲苯(40mL)中的混合物中。在130'C用微波處理所得混合物15分鐘(勻變時間20分鐘)。濃縮反應混合物且小心地用飽和NaHC03溶液(150mL)中止反應。在室溫下攪拌10分鐘后，用EtOAc(2x200mL)對其進行萃取。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾且濃縮得到標題化合物的混合物(2.4g)。MS-(+)-離子M+l=402.25。b)7-(4-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯向6-與7-(4-甲氧基-苯氧基)-l-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯的混合物(10g，24.9mmol)于EtOAc(160mL)中的溶液中添加10%Pd/C(50%濕潤)(3.7g)且隨后添加甲酸銨(15.7g，249mmol)。使所得混合物回流4小時。冷卻后，將其用EtOAc(lOOmL)稀釋且隨后過濾。濃縮濾液且通過硅膠色譜(用己烷中的20%-80%乙酸乙酯洗提)純化殘余物提供標題化合物(3.2g);MS-(+)-離子M+l=368.16。此外，還分離出6-(4-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(5.04g)。MS-(+)-離子M+l=368.17。c)l-溴-4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯向用冰浴冷卻的7-(4-甲氧基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(305nig，0.83mmol)與N-溴代琥珀酰亞胺(162mg，0.91mmol)的固體混合物中添加乙腈(6mL)。0。C下將所得混合物攪拌1.5小時并濃縮。通過硅膠色譜(用己垸中的10%-40%乙酸乙酯洗提)純化殘余物提供標題化合物(217mg)。NMR(200MHz,CDC13)511.88(s,1H),8.32(d,J=9.0Hz，1H)，7.54(d，J=2.4Hz，1H),7.46(dd，J=9.0,2.4Hz,1H),7.08(d，J=9.4Hz,2H),6.95(d，J=9.8Hz,2H)，4.46(t，J=7.0Hz，2H),3.85(s，3H),1.85(m，2H),1.47(m,2H),0.98(t，J=7.4Hz，3H)。d)1-氟基-4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯在130。C下，將l-溴-4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(190mg，0.43mmol)、氰化銅(I)(76.3mg，0.85mmol)與N-甲基-吡咯烷酮(3mL)的混合物加熱1小時。冷卻后，使反應混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過硅膠色譜(用二氯甲垸中的2%-25%乙酸乙酯洗提)純化粗產物得到標題化合物(129mg)。MS-(+)-離子M+l=392.80。e){[1-氰基-4-羥基-7-(4-甲氧基.苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸使l-氰基-4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(110mg，0.28mmo1)與甘氨酸(275mg，2.82mmo1)于甲醇鈉溶液(0.5M于甲醇中，5.7mL)中的混合物回流整夜。濃縮反應混合物且將其溶解于水(50mL)中。將其用乙酸乙酯(10mL)洗滌。通過1NHCl將水層酸化到pH-3-4且用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。用甲醇(3mL)濕磨粗產物且收集固體并干燥得到標題化合物(72mg)。MS-(+)-離子M+l-394.32。實例29-乙酸a)l-氰基-6-環己基氧基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在130'C下將l-溴-6-環己基氧基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(參看美國專利申請公開案第2004/0254215號；350mg,0.83mmol)、CuCN(149mg，L66mmo1)與N-甲基-吡咯烷酮(2.5mL)的混合物加熱2小時。冷卻后，在攪拌下將反應混合物倒入水(50mL)中。收集沉淀且用水沖洗。使所得固體在乙酸乙酯與10呢NH4OH水溶液(50mL)之間分配且強力攪拌15分鐘。用濃HC1水溶液且隨后用1NHC1溶液將混合物酸化到pH=4。分離有機相且用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且濃縮得到標題產物(234mg)。MS-(+)-離子M+l=369.43。b)[(1-氰基-6-環己基氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸以與實例28c類似的方式，由1-氰基-6-環己基氧基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸制備(94%產率)。MS-(+)陽離子M+l=370.32。實例30-乙酸a)6-苯磺酰基-1-溴.4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯向6-苯磺酰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(100mg，0.26mmol;參看美國專利申請公開案第2004/0254215號)與苯(4.5mL)的混合物中添加過氧化苯甲酰(6.3mg，0.026mmol)。使所得混合物回流15分鐘，隨后添加N-溴代琥珀酰亞胺(51mg，0.29mmo1)。使反應混合物回流整夜。將其濃縮且通過硅膠色譜(用20%-80%乙酸乙酯/己垸洗提)純化粗產物提供標題化合物(91mg)。MS-(+)-離子M+l=466.18、464.14。b)6-苯磺酰基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例29a類似的方式，由6-苯磺酰基-1-溴-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和CuCN制備。通過硅膠色譜(二氯甲烷中的2%-20%乙酸乙酯)純化粗產物得到標題化合物(49%產率)。MS-(+)-離子M+l=411.30。c)[(6-苯磺酰基-1-氟基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基].乙酸以與實例28e類似的方式，由6-苯磺酰基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸制備(56%產率)。MS-(+)-離子M+l=412.26。實例31{[1-氰基-4-羥基-6-(4-丙氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a)4-(4-苯甲氧基-苯氧基)-鄰苯二甲腈使4-苯甲氧基苯酚(14.53g，72.6mmol)、4-硝基鄰苯二甲腈(10.47g，60.5mmol)、碳酸鉀(16.69g，120.9mmol)與丙酮(170ml)的混合物回流整夜；將反應混合物冷卻，且濾出固體并用EtOAc沖洗。合并所有液體且在真空中濃縮。在500mL分液漏斗中使所得殘余物在EtOAc與2MNaOH溶液之間分配。隨后將有機相用1MHCI、飽和NaCl溶液洗滌，用硫酸鈉干燥且在真空中濃縮得到粗標題化合物(22.1g)，不經進一步純化即將其用于下一步驟中。&NMR(200MHz,CDC13):S(ppm)=7.7-6,6(m，12H)，5.08(s，2H)。b)4-(4-苯甲氧基-苯氧基)-鄰苯二甲酸使4-(4-苯甲氧基-苯氧基)-鄰苯二甲腈(22.1g)、KOH(50mL，45重量％于水中)與MeOH(50mL)的混合物回流3天。接著添加水且用6MHC1將所得溶液酸化到pH3-4。通過過濾收集所形成的沉淀，用水洗滌且隨后在真空中干燥得到固體狀粗標題化合物(23.5g)，不經進一步純化即將其用于下一步驟中。！HNMR(200MHz，DMSO-d6):S(ppm)-7.7-6.6(m,12H),5.10(s，2H)。c)[5-(4-苯甲氧基-苯氧基)-l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯和[5-(4-羥基-苯氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氳-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯用加熱套使4-(4-苯甲氧基-苯氧基)-鄰苯二甲酸(23.5g，60.47mmol)與甘氨酸乙酯鹽酸鹽(8.44g，60.47mmol)的混合物熔融且攪拌30分鐘。隨后趁混合物熱時，添加二氯甲垸得到溶液。冷卻后，使溶液通過硅膠塞。持續用EtOAc與二氯甲烷(1:1，v/v)的混合物洗提。在真空中濃縮合并的洗提部分得到褐色油狀物，通過柱色譜純化得到兩種標題化合物[5-(4-苯甲氧基-苯氧基)-l,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯(9.418)和[5-(4-羥基-苯氧基)-1,3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯(8.68)。[5-(4-苯甲氧基-苯氧基)—1,3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯'HNMR(200MHz,CDC13):5(ppm)=7.9-7.2(m，12H)，5.07(s,2H)，4.38(s,2H),4.21(q，2H,J=7.2Hz)，1.27(t，3H，J=7.2Hz);[5-(4-羥基-苯氧基)-l,3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯:'H畫R(200MHz,CDC13):S(ppm)=7.9-7.2(m,12H),4.40(s，2H)，4.21(q,2H,J-7.2Hz)，1.28(t，3H,J=7.2Hz)。d)[1，3-二氧代—5-(4-丙氧基-苯氧基H，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯使[5-(4-羥基-苯氧基)-l,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯(2.479g，7.26mmol)、1-溴丙烷(1.32mL，14.52mmol)、碳酸鉀(2.01g，14.52mmol)與丙酮(25mL)的混合物回流整夜。冷卻到周圍溫度后，在真空中濃縮混合物且使殘余物在EtOAc與水之間分配。將有機相用飽和NaCl洗滌，用無水硫酸鈉千燥且在真空中濃縮得到標題化合物(2.485g)HNMR(200MHz,CDC13):5(ppm)=7.77(q,1H,J=8.1Hz),7.3-6.8(m，6H)，4.38(s,2H)，4.20(q，2H，J=7.0Hz),3.93(t，2H，J=6.4Hz)，1.82(q,2H,6.6Hz),1.28(t，3H,J=7.0Hz),1.06(t,3H,J=7.5Hz)。e)4-羥基-l-氧代-6-(4-丙氧基-苯氧基)-l，2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯在90。C到IOO'C下，將[l，3-二氧代-5-(4-丙氧基-苯氧基)-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯(2.485g，6.48mmol)、丁醇鈉與丁醇(14.3mmol，27mL丁醇)的混合物加熱2小時。隨后使反應混合物冷卻到周圍溫度，用2MHC1酸化到pH3-4，且用EtOAc萃取。接著將有機相用水和飽和NaCl溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過柱色譜純化殘余物得到標題化合物(722mg)。ESIMS(m/z):412(M+H)+。f)l-溴-4-羥基-6-(4-丙氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯ll(TC下將4-羥基-l-氧代-6-(4-丙氧基-苯氧基)-l,2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯(495mg，1.20mmol)、POBr3(379mg，1.32mmol)與甲苯的混合物用微波處理25分鐘。隨后將混合物用EtOAc稀釋，用NaHC03水溶液和飽和NaCl溶液洗滌，接著用無水硫酸鈉干燥且在真空中濃縮得到粗標題產物(509mg)，不經進一步純化即將其用于下一步驟中。NMR(200MHz，CDC13):S(ppm)=11.74(s，1H),8.19(d,1H,J=9.2Hz),7.60-7.46(m，2H),7.07-6.92(m，4H),4.46(t，2H，=7.1Hz),3.94(t，2H,J=6.6Hz)，1.83(m，4H),1.45(m,2H)，1.10-0.94(m，6H)。g)l-氟基-4-羥基-6-(4-丙氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯120'C下，將l-溴-4-羥基-6-(4-丙氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(315mg，0.664mmol)、CuCN(66mg，0.730mmol)與N-甲基-吡咯烷酮(2mL)的混合物攪拌4小時。冷卻到室溫后，將混合物倒入EtOAc(20mL)中且添加飽和氫氧化銨溶液(約1mL)。將混合物迅速攪拌2分鐘。隨后將其用濃HC1酸化，用水和飽和NaCl溶液洗滌，接著將其用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過柱色譜純化殘余物得到標題化合物(206mg)。ESIMS(m/z):421(M+H+)。h){[1-氰基-4-羥基-6-(4-丙氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸使l-氰基-4-羥基-6-(4-丙氧基-苯氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(200mg，0.422mmol)、甘氨酸(633mg，8.43mmo1)與NaOMe/MeOH溶液(12.7mL，6.33mmol)的混合物回流整夜。隨后在真空中濃縮混合物且將殘余物溶解于水中。用2MHC1將溶液酸化到pH=3~4。通過過濾收集所得沉淀，用水洗滌且冷凍干燥得到呈粉末狀的標題化合物(209mg);ESIMS(m/z):422(M+H)+。實例32{[7-(苯射1，3]二氧雜環戊烯.5-基氧基).1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a)4-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-鄰苯二甲腈以與實例31a類似的方式由苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-醇制備。NMR(200MHz,CDC13):S(ppm)=7.8-6.5(m,8H)。b)4-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-鄰苯二甲酸以與實例31b類似的方式由4-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-鄰苯二甲腈制備。,HNMR(200MHz，DMSO-d6):5(ppm)=7.95(d,1H,8.7Hz)，7.3-6.5(m,7Hz)。c)[5-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯以與實例31c類似的方式由4-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-鄰苯二甲酸制備。NMR(200MHz,CDC13):5(ppm)=7.78(d，1H,J=7.4Hz)，7.29-7.21(m,2H)，6.81(d,1H，J=6.4Hz),6.60-6.52(m,2H)，4.39(s,2H)，4.21(q,2H,J=6.8Hz),1.28(t，3H,J=6.8Hz)。d)7-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基M-羥基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯和6-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-4-羥基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例31e類似的方式由[5-(苯并[l,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-l，3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯制備。7-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-4-羥基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯'HNMR(200MHz,CDCI3):5(ppm)=10.56(br，s,1H)，8.30(br,s,1H)，8.2-6.5(m，6H),6.01(s,2H),4.39(t，2H),1.78(m，2H),1.50(m，2H)，0.99(t，3H，J=7.3Hz);6-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯NMR(200MHz,CDC13):5(ppm)=10.4(br,s，1H)，8.4-6.5(m，7H)，6.02(s，2H),4.40(t,2H，J=6.6Hz),1.85-1.40(m，4H),0.99(t，3H，J-7.3Hz)。e)7-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基H-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例31f類似的方式由7-(苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯和P0Cl3制備。'HNMR(200MHz，CDCl3):5(ppm)-11.89(s,1H),8.35(d，1H,J=9.2Hz)，7.57(d，1H，J=1.9Hz),7.50(m，1H),6.83(d,1H,J=7.8Hz)，6.65-6.56(m，2H)，6.03(s,2H)，4.47(t，2H，J=7.1Hz)，1.9-1.4(m，4H),0.99(t,3H,J=7.3Hz)。f)7-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基H-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在120'C下，將7-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-l-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(118mg，0.284mmol)、氰化鋅(20mg，0.17mmol)、鋅(2.2mg)、Pd2(dba)3(13mg,0.0142mmol)、dppf(15.7mg,0.0284mmol)與二甲基乙酰胺(1mL)的混合物攪拌90分鐘。冷卻到周圍溫度后，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水和飽和NaCl溶液洗滌，接著將其用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過柱色譜純化殘余物得到標題化合物(50mg)。ESIMS(m/z):407(M+H)+。gM[7-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸以與實例31h類似的方式由7-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸制備。ESIMS(m/z):406(M+H)、實例33{[6-(苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3.羰基]-氨基}-乙酸a)6-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)小溴-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例31f類似的方式由6-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯和POBr3制備。ESIMS(m/z):460(M+H)+。b)6-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例31g類似的方式由6-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-l-溴-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和CuCN制備。ESIMS(m/z):407(M+H)+。cM[6-(苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-l-氰基-4-羥基.異喹啉.3-羰基].氨基l-乙酸以與實例31h類似的方式由6-(苯并[l,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸制備。ESIMS(m/z):408(M+H)+。實例34{[1-氛基-6-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基).4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}.乙酸a)4-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-鄰苯二甲腈以與實例31a類似的方式由2,3-二氫-苯并呋喃-5-醇制備。NMR(200MHz,CDCI3):5(ppm)=7.7-6.7(m,6H),4.65(t,2H，J=7.8Hz)，3.25(t,2H，J=7.8Hz)。b)4-(2，3-二氫.苯并呋喃-5-基氧基)-鄰苯二甲酸以與實例31b類似的方式由4-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-鄰苯二甲腈制備。>HNMR(200MHz,DMSO-d6):S(ppm)=14-13(br，2H),7.78-6.77(m,6H),4.55(m,2H)，3.19(ra,2H)。c)[5-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基H，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯以與實例31c類似的方式由4-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-鄰苯二甲酸制備。&醒R(200MHz,CDC13):5(ppm)=7.8-6.8(m，6H)，4.63(m,2H)，4.38(s,2H),4.20(m,2H)，3.24(t，2H，J=4.4Hz),1.28(t,3H，J=7.1Hz)。d)7-(2，3-二氫-苯并呋喃.5-基氧基)-4-羥基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯和6-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例31e類似的方式由[5-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-1,3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯制備。7-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉—3-甲酸丁酯ESIMS(m/z)396(M+H)+;6-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯ESIMS(m/z):396(M+H)+。e)l-溴-6-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例31f類似的方式由6-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-3-甲酸丁酯和POBr3制備。ESIMS(m/z):458(M+H)+。f)l-氰基-6-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯以與實例31g類似的方式由l-溴-6-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-71甲酸丁酯和CuCN制備。ESIMS(m/z):405(M+H)+。g){[1-氰基-6-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸以與實例31h類似的方式由l-氰基-6-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和甘氨酸制備。ESIMS(m/z):404(M+H)—。實例35-乙酸甲酯a)l-溴-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯在45。C下將l-溴-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯(1.89g，5.07mmol)、碘甲烷(632pL，10.13mmol)、碳酸銫(3.3g，10.13mmol)與二甲基甲酰胺(15mL)的混合物攪拌16小時，隨后用水中止反應，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和己烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈黃色固體狀的標題化合物(1.03g):MS:(+)m/z387.64,389.75(M+l，79Br/81Br)。b)l-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯使l-溴-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯(1.02g，2.63mmol)、氰化銅(1)(470mg,5.25mmo1)與無水二甲基甲酰胺(8.8mL)的混合物回流10分鐘，隨后將其冷卻到室溫并用水和乙酸乙酯中止反應。過濾漿液。將有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和己烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈黃色固體狀的標題化合物(727mg):MS:(+)m/z334.83(M+l)。c)l-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸室溫下，向l-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯(727mg，2.18mmo1)與甲醇/四氫呋喃(12.5mL，1:1.5)的混合物中添加2N氫氧化鈉(5.4mL，10.89mmol)。在所述溫度下將黃色溶液攪拌70分鐘，隨后濃縮。添加水(20mL)并用1NHCK13mL)將混合物調節到pH:2。隨后用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取混合物。將合并的有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮得到呈黃色固體狀的標題化合物(647mg):MS:(+)m/z320,80(M+l)。d)[(1-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯0'C下，向l-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸(483mg，1.51mmol)、三乙胺(466^L，3.32mmo1)與二氯甲烷(12mL)的混合物中添加氯甲酸異丁酯(211^L,1.62mmol)。在O'C下將混合物攪拌25分鐘，隨后添加甘氨酸甲酯鹽酸鹽(208mg，1.66mmol)。在0'C下將混合物攪拌25分鐘且在室溫下攪拌5.5小時，隨后濃縮。使殘余物在乙酸乙酯與1NHC1之間分配。將有機層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和己垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈黃色固體狀的標題化合物(343mg):MS:(+)m/z391.95(M+l)。實例36-乙酸室溫下，向[(1-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯(21mg，0.05mmol)與甲醇/四氫呋喃(0.9mL，1:3.5)的混合物中添加2N氫氧化鈉(29.2^L,0.06mmol)。在所述溫度下將黃色溶液攪拌55分鐘，隨后將其用1NHC1(69.1pL)酸化到pH-3并在真空中濃縮。使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用甲醇、二氯甲烷和乙酸(0.1%)梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈淺褐色固體狀的標題化合物(15mg):MS:(+)m/z378.00(M+l)。實例37(S)-2-[(l-氟基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸使l-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯(101mg,0.31mmol)與L-丙氨酸(561mg，6.29mmo1)于0.5M甲醇鈉/甲醇(12mL)中的混合物回流4天，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。將殘余物溶解于水(20mL)中且用甲基叔丁基醚(2x30mL)萃取。用1NHC1(8mL)將剩余水層酸化到pH=3。將所得白色懸浮液用乙酸乙酯(30mL)萃取，干燥并在真空中濃縮得到呈白色固體狀的標題化合物(117mg):4畫R(DMSO-d6，200MHz):S=13.52(bs，1H),10.11(brs，1H)，8.30(d,1H)，8.07(m,1H),7.67(t，J=8Hz,1H)，7.42(m,2H)，7.17(m，3H)，4.83(q，1H)，1.68(d，J=7.4Hz);MS:(+)m/z378.29(M+l)。實例38(R)-2-[(l-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸使l-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯(95mg，0.30mmol)、D-丙氨酸(529mg，5.94mmo1)與0.5M甲醇鈉/甲醇(11.3mL)的混合物回流3天，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。將殘余物溶解于水(25mL)中且用二氯甲垸(3x30mL)萃取。用1NHC1(8mL)將剩余水層酸化到pH=3。用乙酸乙酯(30mL)和二氯甲垸(30mL)萃取白色懸浮液。將合并的有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥并在真空中濃縮得到呈白色固體狀的標題化合物(90mg):'HNMR(DMSO-d6,200MHz):S=13.52(bs，1H),9.15(brs,1H)，8.30(d，1H),8.10(m,1H),7.67(t,J=8Hz,1H),7.42(m,2H),7.17(m，3H),4.83(q,1H),1.68(d，J=7.0Hz，3H);MS:(+)m/z378,29(M+l)。實例39{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a)2-甲基-苯并噻唑-6-醇在105'C下，將6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑(19.71g，0.11mol)、溴化四丁基磷(3.73g，0.01mol)與48%HBr(120mL)的混合物攪拌28小時，隨后將其冷卻到室溫，用10NNaOH(90mL)禾B1NNaOH(45mL)中和到pH^4。過濾所得沉淀，用水(3x100mL)洗滌，在真空中干燥得到呈淺褐色固體狀的標題化合物(14.81g):'HNMR(CDC13，200MHz):5=7.77(m，1H)，7.24(m,1H)，6.94(m，1H),5.28(s,1H)，2.79(s，3H)。b)5-硝基-(l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸乙酯使4-硝基鄰苯二甲酰亞胺(82.54g，0.43mol)、溴乙酸乙酯(78.92g，0.47mol)、碳酸鉀(130.6g,0.94mol)與丙酮(1.51)的混合物回流18小時，隨后將其冷卻到室溫，過濾并在真空中濃縮。使殘余物在二氯甲垸與水之間分配。將有機層用無水硫酸鈉干燥，且在真空中濃縮得到呈黃色固體狀的標題化合物(107.39g):MS:(+)m/z279.25(M+l)。c)[5-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯在105'C下將2-甲基-苯并噻唑-6-醇(2.30g，13.92mmol)、5-硝基-(1,3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸乙酯(4.26g，15.31mmol)、碳酸鉀(2.3g，16.64mmol)與二甲基乙酰胺(30mL)的混合物攪拌20小時，隨后將其冷卻到室溫并使其在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈黃色固體狀的標題化合物(2.35g):MS:(+)m/z397.19(M+l)。d)1，4-二羥基-6-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯和1，4-二羥基-7-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯將鈉(1.56g，0.07mol)溶解于無水1-丁醇(70mL)中且在80'C下攪拌1小時。將所得溶液添加到[5-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-1,3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯(12.79g，0.03mol)于無水1-丁醇(90mL)中的溶液中。在105。C下將混合物攪拌2小時，隨后將其冷卻到室溫，用5NHC1(13.5mL)酸化到pH-5。將沉淀過濾，用水洗滌，在真空中干燥得到呈黃色固體狀的標題化合物的6,7-異構體混合物(9.9g):MS:(+)m/z425.33(M+l)。e)l-氯-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯在CEM微波設備中，在12(TC下將上文所獲得的1，4-二羥基-6-(2-甲基-苯并噻挫-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯/l,4-二羥基-7-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯的區位異構體混合物(3g，7.08mmo1)與氧氯化磷(791^L，8.49mmol)于二氯乙垸(35mL)中的溶液攪拌30分鐘。重復所述程序3次。將合并的反應混合物過濾，添加飽和碳酸氫鈉溶液且將混合物攪拌1小時。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉千燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到黃色固體(7.05g)。將其從乙酸乙酯(230mL)再結晶得到呈黃色固體狀的標題化合物(3.42g):MS:(+)m/z443.24(M+l)。f)l-銀基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯在120'C下將l-氯-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(369mg，0.84mmo1)、三(二亞卡基丙酮)二鈀(O)(38mg,0.04mmo1)、l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(46mg，0.08mmo1)、氰化鋅(59mg，0.5Ommo1)、鋅(6mg，O.lOmmol)與二甲基乙酰胺(2mL)的混合物攪拌2小時20分鐘，隨后將其冷卻到室溫，使其在乙酸乙酯與水之間分配并過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈白色固體狀的標題化合物(245mg):MS:(+)m/z434.30(M+l)。g){[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸使l-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(113mg，0.26mmol)與甘氨酸(390mg，5.2Ommo1)于0.5M甲醇鈉/甲醇(9.9mL)中的混合物回流45小時，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。將殘余物溶解于水(35mL)中且用甲基叔丁基醚(2x25mL)萃取。用1NHC1(7.4mL)將剩余水層酸化到pH=3。將白色沉淀過濾，用水洗滌且在真空中干燥得到呈白色固體狀的標題化合物(92mg):MS:(+)m/z434.93(M+l),(-)m/z432.87(M-l)。實例40{[1-氰基-6-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a)2-氨基-4-甲氧基-苯酚在周圍壓力和溫度下，將4-甲氧基-2-硝基苯酚(30.2g，0.18mol)、10%Pd/C、乙醇(200mL)與乙酸乙酯(200mL)的混合物氫化3天，隨后過濾并在真空中濃縮得到呈深褐色固體狀的標題化合物(20,78g):)HNMR(CDC13,200MHz):S=6.64(m,1H)，6.32(m,1H),6.21(m,1H),3.71(s,3H)。b)5-甲氧基-苯并噁唑-2-硫醇使2-氨基-4-甲氧基-苯酚(20.7g,0.15mol)、O-乙基黃原酸鉀(26.2g，0.16mol)與無水吡啶的混合物回流2小時，隨后將其冷卻到室溫并添加冰冷的1NHCK600mL)。過濾沉淀，用水洗滌且在真空中干燥得到呈淺紅色固體狀的標題化合物(22.36g):NMR(CDC13，200MHz):5=7.20(m，1H)，6.78(m，2H),3.82(s,3H)。c)2-氯-5-甲氧基-苯并噁唑向5-甲氧基-苯并噁唑-2-硫醇(12.14g,0.07mol)與亞硫酰氯的混合物中添加2滴DMF。在68'C下將混合物攪拌40分鐘且氣體形成終止。將混合物用二氯甲垸稀釋，濃縮且在真空中干燥得到呈綠色固體狀的標題化合物(14.31g):'HNMR(CDC13,200MHz):5=7.36(m，1H)，7.13(m，1H)，6.92(m，1H)，3.84(s,3H)。d)(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-二甲基-胺使2-氯-5-甲氧基-苯并噁唑(1.52g，8.31mmo1)與二甲胺的40%水溶液(15mL)的混合物回流2小時，隨后將其冷卻到室溫并使其在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層用無水硫酸鈉干燥，且在真空中濃縮得到呈黑色油狀物的標題化合物U.14g):MS:(+)m/z397.19(M+l)。c)2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-醇在105。C下將(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-二甲基-胺(6.41g，0.03mol)、溴化四丁基磷(1.13g，3.34mmo1)與48%HBr(40mL)的混合物攪拌25小時，隨后將其冷卻到室溫，用10NNaOH(30mL)中和到pH-8。將所得沉淀過濾，用水洗滌且在真空中干燥得到呈淺褐色固體狀的標題化合物(4.94g):'HNMR(CDC13,200MHz):5=7.05(m,1H)，6.86(m,1H)，6.48(m，1H)，3.19(s,6H)。f)[5-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯在105'C下將2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-醇(4.82g，0.03mmo1)、5-硝基-(l,3-二氧代-l,3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸乙酯(8.66g，0.03mmo1)、碳酸鉀(4.49g，0.03mmol)與二甲基乙酰胺(30mL)的混合物攪拌22小時，隨后將其冷卻到室溫并使其在氯仿與水之間分配。將有機層用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度的硅膠快速柱色譜純化，得到呈橙色固體狀的標題化合物(4.24g):MS:(+)m/z410.2(M+l)。g)6-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-l，4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和7-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-l，4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在85'C下將鈉(475mg，20.65mmol)溶解于無水1-丁醇(24mL)中。將所得新鮮制備的溶液添加到[5-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基H，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯(4.23g，0.01mol)于無水1-丁醇(30mL)中的溶液中。在105'C下將混合物攪拌1小時45分鐘，隨后將其冷卻到室溫，用2NHCl(10mL)酸化到pH二5。將沉淀過濾，用水洗滌，在真空中干燥得到呈黃色固體狀的標題化合物的區位異構體混合物(1.2g):MS:(+)m/z438.2(M+l)。用乙酸乙酯萃取濾液。將有機層用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物。收集與純7-區位異構體對應的洗提部分并濃縮得到黃色固體(452mg):MS:(+)m/z438.2(M+l)。h)l-氯-6-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在CEM微波設備中，在120'C下將如上文所述獲得的6-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-l，4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯和7-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-l，4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯的區位異構體混合物(1.05g，2.41mmo1)與氧氯化磷(286^L，3.13mmol)于二氯乙垸(18mL)中的溶液攪拌30分鐘。將混合物與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌20分鐘。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化得到固體(463mg)。從乙酸乙酯(190mL)再結晶得到呈黃色固體狀的標題化合物(219mg):MS:(+)m/z456.31(M+l)。i)l-氰基-6-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在120'C下將l-氯-6-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(115mg，0.25mmo1)、三(二亞節基丙酮)二鈀(O)(12mg，0.01mmol)、l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(14mg，0.02mmo1)、氰化鋅(18mg，0.15mmol)、鋅(2mg，0.03mmol)與二甲基乙酰胺(0.6mL)的混合物攪拌2小時，隨后將其冷卻到室溫，使其在乙酸乙酯與水之間分配，過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈白色固體狀的標題化合物(53mg):MS:(+)m/z447.00(M+l);(-)m/z445.20(M-l)。』){[1-氰基-6-(2.二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸使1-氰基-6-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(55mg，0.12mmo1)、甘氨酸(186mg，2.47mmol)與0.5M甲醇鈉/甲醇(4.7mL)的混合物回流25小時，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。將殘余物溶解于水(35mL)中且用二氯甲垸(2x25mL)洗滌。用1NHC1(3.5mL)將剩余水層酸化到pH=3。將白色沉淀過濾，用水洗滌且在真空中干燥得到呈白色固體狀的標題化合物(44mg):MS:(+)m/z448.27(M+l)。實例41{[1-氰基-7-(2-二甲基氨基.苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a)l-氯-7-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在CEM微波設備中，在120'C下將7-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-l，4-二羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(364mg，0.83mmo1)、氧氯化磷(92pL，l.OOmmol)與二氯乙垸(4.5mL)的混合物攪拌30分鐘。隨后在周圍溫度下將混合物與飽和碳酸氫鈉一起攪拌15分鐘。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈白色固體狀的標題化合物(220mg):MS:(+)m/z456.32(M+l)。b)l-氰基-7-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯在120'C下將l-氯-7-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(92mg，0.20mmo1)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(9mg，0.01mmol)、l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(llmg，0.02mmo1)、氰化鋅(14mg，0.12mmo1)、鋅(2mg，0.02mmol)與二甲基乙酰胺(0.5mL)的混合物攪拌2小時，隨后將其冷卻到室溫，使其在乙酸乙酯與水之間分配并過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈白色固體狀的標題化合物(32mg):MS:(+)m/z447.00(M+l);(-)m/z445.20(M-l)。c){[1-氰基-7-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸使1-氰基-7-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(37mg，0.08mmoD、甘氨酸(126mg，1.68mmo1)與0.5M甲醇鈉/甲醇(3.2mL)的混合物回流25小時，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。將殘余物溶解于水(20mL)中且用二氯甲垸(2x25mL)萃取。用1NHC1(2.4mL)將剩余水層酸化到pH=3。將白色沉淀過濾，用水洗滌且在真空中干燥得到呈白色固體狀的標題化合物(24mg):MS:(+)m/z448.27(M+l)。實例42{[1-氰基-4-羥基-6-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a)2-氯-6-甲氧基-苯并噻唑室溫下，經40分鐘時間向亞硝酸異戊酯(17.55g，0.15mol)、氯化銅(II)(16.1g,0.12mol)與無水乙腈(400mL)的混合物中添加2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑(18g,0.10mol)。在65'C下將混合物攪拌3小時，用4NHC1(400mL)中止反應并用乙醚(2x300mL)萃取。將有機層用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和己烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈黃色固體狀的標題化合物(9.97g):'HNMR(CDC13，200MHz):S=7.80(m，1H),7,19(m,1H)，7.06(m，1H),3.86(s,3H)。b)6-甲氧基-2-嗎啉-4-基-苯并噻唑使2-氯-6-甲氧基-苯并噻唑(9.96g，0.05mol)、嗎啉(10.86mL，0.12mol)與三乙胺U3.9mL，0.10mol)于乙醇(75mL)中的混合物回流21小時，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。使殘余物在二氯甲烷與水之間分配。將有機層用無水硫酸鈉干燥，且在真空中濃縮得到呈淺黃色固體狀的標題化合物(12.23g):MS:(+)m/z251(M+l)。c)2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-醇在10(TC下，將6-甲氧基-2-嗎啉-4-基-苯并噻唑(12.20g，48.7mmol)、溴化四丁基磷(1.65g，4.87mmo1)與48%HBr(80mL)的混合物攪拌20小時，隨后將其冷卻到室溫，用10NNaOH(60mL)中和到pH=5-6。用二氯甲垸萃取混合物。將有機層用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮得到呈白色固體狀的標題化合物(10.69g):'HNMR(CDC13，200MHz):S=7.28(m，1H),7.15(m,1H)，6.75(m，1H)，3.70(m，4H)，3.43(m，4H)。d)[5-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-l，3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2.基]-乙酸乙酯在105。C下將2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-醇(238mg，1.01mmol)、5-硝基-(l,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙酸乙酯(294mg，1.06mmol)、碳酸鉀(167mg，1.21mmol)與二甲基乙酰胺(6mL)的混合物攪拌22小時，隨后將其冷卻到室溫并使其在氯仿與水之間分配。將有機層用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈黃色固體狀的標題化合物(259mg):MS:(+)m/z468.21(M+l)。e)1，4-二羥基-6-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯和1，4-二羥基-7-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯在85。C下將鈉(703mg，30.6mmo1)溶解于無水1-丁醇(35mL)中。將所得新鮮制備的溶液添加到[5-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-1，3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯(7.14g，15.3mmo1)于無水1-丁醇(55mL)中的溶液中。在110'C下將混合物攪拌卯分鐘，隨后將其冷卻到室溫，用4NHC1(8mL)酸化到pH-5。將所得沉淀過濾，用水洗滌，在真空中干燥得到呈黃色固體狀的標題化合物的區位異構體混合物(6,13g):MS:(+)m/z496.19(M+l)。f)l-氯-4-羥基-6-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯在CEM微波設備中，在120'C下將如上文所述合成的1，4-二羥基-6-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯和1,4-二羥基-7-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯的區位異構體混合物(1.51g，3.04mmo1)與氧氯化磷(417^L，4.56mmol)于二氯乙垸(23mL)中的溶液攪拌30分鐘。隨后在周圍溫度下將混合物與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌1小時。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到固體(1.05g)。將其從乙酸乙酯再結晶得到呈白色固體狀的標題化合物(484mg):MS:(+)m/z514.17(M+l)。g)h氨基-4-羥基-6-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯在120'C下將l-氯-4-羥基-6-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(200mg，0.39mmo1)、三(二亞節基丙酮)二鈀(O)(18mg，0.02mmo1)、l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(22mg,0.04mmo1)、氰化鋅(27mg,0.23mmol)、鋅(3mg，0.05mmol)與二甲基乙酰胺(0.93mL)的混合物攪拌2小時，隨后將其冷卻到室溫，使其在乙酸乙酯與水之間分配，過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈白色固體狀的標題化合物(137mg):MS:(+)m/z505.31(M+l);(-)m/z503.31(M-l)。h){[1-氰基-4-羥基-6-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸使l-氰基-4-羥基-6-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(137mg，0.27mmo1)、甘氨酸(408mg，5.43mmol)與0.5M甲醇鈉/甲醇(10.3mL)的混合物回流26小時，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。將殘余物溶解于水(40mL)中且用二氯甲垸(2x35mL)萃取。用1NHC1(7.5mL)將剩余水層酸化到pH=3。將白色沉淀過濾，用水洗滌且在真空中干燥得到呈白色固體狀的標題化合物U19mg):MS:(+)m/z506.26(M+l)，(-)m/z504.24(M-l)。實例43{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸a)l-(2，4-二羥基-苯基)-乙酮肟在室溫下將2，4-二羥基苯乙酮(25g，0.16mol)、羥胺鹽酸鹽(14.8g,0.21mol)、乙酸鈉(20g，0.24mol)與水/二噁烷(300mL,1:1)的混合物攪拌3天，隨后使混合物在氯仿與水之間分配。將有機層用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈白色固體狀的標題化合物(11.67g):'HNMR(CD3OD,200MHz):5=7.26(m,1H)，6.28(m，2H),4.88(s,2H)，3.29(m,1H),2.24(s，3H)。b)2-甲基-苯并噁唑-6-醇經15分鐘時間向由水浴(20-25。C)冷卻的l-(2,4-二羥基-苯基)-乙酮肟(4.2g，25mmol)與乙腈/二甲基乙酰胺(20mL，3:1)的混合物中逐滴添加氯化磷(2.4mL，26.2mmol)。將混合物再攪拌30分鐘，隨后將其倒入含有乙酸鈉(6g)的冰水中。將混合物攪拌10分鐘，過濾且用水洗滌濾餅并在真空中千燥得到呈黃色固體狀的標題化合物(3.15g):'HNMR(CDC13，200MHz):5=7.45(m,1H)，6.96(m，1H),6.80(m,1H)，2.60(s,3H)。c)[5.(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-1，3-二氧代.1，3.二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯在105。C下將2-甲基-苯并噁唑-6-醇(8.41g，56mmo1)、5-硝基-(l,3-二氧代-l,3-二氫-異fl引哚-2-基)-乙酸乙酯(17.23g,62mmo1)、碳酸鉀(9.36g,67.7mmol)與二甲基乙酰胺(120mL)的混合物攪拌20小時，隨后將其冷卻到室溫并使其在氯仿與水之間分配。將有機層用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈黃色固體狀的標題化合物(9.18g):MS:(+)m/z381.27(M+l)。d)1，4-二羥基-6-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯和1，4-二羥基-7-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯在9(TC下將鈉(1.11g，48.2mmo1)溶解于無水1-丁醇(60mL)中。將所得新鮮制備的溶液添加到[5-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-1,3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-乙酸乙酯(9.16g,24.1mmol)于無水1-丁醇(70mL)中的溶液中。在ll(TC下將混合物攪拌2小時，隨后將其冷卻到室溫，用2NHC1(24mL)酸化到pH-4。將沉淀過濾，用水洗滌，在真空中干燥得到呈黃色固體狀的標題化合物的6,7-異構體混合物(6.63g):MS:(+)m/z409.34(M+l)。e)l-氯-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯在CEM微波設備中，在12(TC下將如上文所述合成的1,4-二羥基-6-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯和1,4-二羥基-7-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯的區位異構體混合物(2.5g,6.12mmo1)與氧氯化磷(685^L'7.35mmol)于二氯乙烷(30mL)中的溶液攪拌30分鐘。隨后在周圍溫度下將混合物與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌30分鐘。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到固體(1.72g)。將其從乙酸乙酯(130mL)再結晶得到呈白色固體狀的標題化合物(844mg):MS:(+)m/z427.16(M+l)。f)1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯在120'C下將l-氯-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(199mg，0.47mmo1)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(21mg，0.02mmol)、l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(26mg，0.04mmo1)、氰化鋅(33mg，0.28mmol)、鋅(4mg，0.06mmo1)與二甲基乙酰胺(1.1mL)的混合物攪拌2小時，隨后將其冷卻到室溫，使其在乙酸乙酯與水之間分配，過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過使用乙酸乙酯和二氯甲垸梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物得到呈白色固體狀的標題化合物(80mg):MS:(+)m/z418.38(M+l)。g){[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸使l-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-甲酸丁酯(81mg，0.19mmol)、甘氨酸(292mg，3.89mmol)與0.5M甲醇鈉/甲醇(7.4mL)的混合物回流26小時，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。將殘余物溶解于水(25mL)中且用二氯甲烷(2x35mL)萃取。用1NHC1(5.5mL)將剩余水層酸化到pH=3。將沉淀過濾，用水洗滌且在真空中干燥得到呈褐色固體狀的標題化合物(72mg):MS:(+)m/z419.30(M+l)，(-)m/z417.28(M-l)。實例44-乙酸a)6-氯-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯使l-溴-6-氯-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(509mg，1.43mmol;根據US2004/0254215Al制備)、氰化銅(I)(255mg，2.85mmol)與無水二甲基甲酰胺(6mL)的混合物回流25分鐘，隨后將其冷卻到室溫并用水中止反應。添加氯仿/2-丙醇(75mL，3:1)且將混合物攪拌10分鐘，隨后過濾。將有機層用水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮并通過使用乙酸乙酯和二氯甲烷梯度的硅膠快速柱色譜純化殘余物，得到呈黃色固體狀的標題化合物(280mg):MS:(-)m/z303.20(M陽l)。b)[(6-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸使6-氯-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸丁酯(99mg，0.33mmol)與甘氨酸(1.84g，24.49mmo1)于0.5M甲醇鈉/甲醇(32.6mL)中的混合物回流21小時，隨后將其冷卻到室溫并在真空中濃縮。將殘余物溶解于水(40mL)中且用二氯甲烷(3x50mL)洗滌溶液。用1NHCl將剩余水層酸化到pH-3。用乙酸乙酯(50mL)萃取懸浮液。將有機層用無水硫酸鈉干燥，且在真空中濃縮得到呈白色固體狀的標題化合物(84mg):MS:(+)m/z306.27(M+l);(匿)m/z304.26(M-l)。實例45.乙酸通過將135mg(0.383mmol)[(7-丁氧基-1-氯-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(根據US6093730制備)、18mg(0.02mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、22.2mg(0.04mmol)l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、3mg(0.04mmo1)鋅粉和27mg(0.23mmo1)氰化鋅添加到0.80mLN，N-二甲基乙酰胺中來制備[(7-丁氧基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。在氮氣氛下，在115'C下將所得混合物加熱3小時，且隨后將其冷卻到室溫。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉水溶液萃取3次。用濃HC1酸化水性萃取物，且收集所得白色沉淀28mg標題化合物；MS(ESI-):m/z342.0(M-l)。實例46-乙酸通過將76mg(0.164mmol)[(l-氯-4-羥基-6,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(根據US2006/0217416制備)、7.3mg(0.008mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、9.0mg(0.016mmol)l,l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1.3mg(0.020mmol)鋅粉和12mg(O.lOmmol)氰化鋅添加到0.35mLN,N-二甲基乙酰胺中來制備[(l-氰基-4-羥基-6,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。在氮氣氛下，在115'C下將所得混合物加熱3小時，且隨后將其冷卻到室溫。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉水溶液萃取3次并用1NNaOH溶液萃取2次。將堿性水性萃取物用濃HC1酸化且用乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮得到29mg呈白色固體狀的標題化合物；MS(ESI-):m/z454.0(M-l)。實例47-乙酸(根據US6093730制備)、24mg(0.025mmol)三(二亞節基丙酮)二鈀(O)、28mg(0.051mmol)l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、4mg(0.06mmol)鋅粉和36mg(0.306mmol)氰化鋅添加到1.0mLN，N-二甲基乙酰胺中來制備[(l-氰基-4-羥基-7-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。在氮氣氛下，在115'C下將所得混合物加熱3小時，且隨后將其冷卻到室溫。將混合物用乙酸乙酯和半飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并使其濾過硅藻土墊。分離兩相混合物，且將堿性水性萃取物用濃HC1酸化并用乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮得到107mg呈白色固體狀的標題化合物；(ESI+):m/z302.3(M+l)。實例48-乙酸在類似于實例47a的條件下，由[(l-氯-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(根據US6093730制備)制備[(1-氰基-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；MS(ESI+):m/z330.3(M+l)。實例49-乙酸在類似于實例47a的條件下，由[(l-氯-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(根據US2006/217416制備)制備[(1-氰基-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；MS(ESI+):m/z330.3(M+l)。實例50-乙酸在類似于實例47a的條件下，由[(1-氯-4-羥基-5-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(根據US2006/217416制備)制備[(1-氰基-4-羥基-5-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；MS(ESI+):m/z348.3(M+l)。實例51-乙酸在類似于實例47a的條件下，由[(l-氯-4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(根據US2006/217416制備)制備[(1-氰基-4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；MS(ESI+):m/z348.3(M+l)。實例52-乙酸a)(2，4-二甲氧基-苯甲基氨基)-乙酸乙酯將2,4-二甲氧基-苯甲醛(50g,0.30mol)、甘氨酸乙酯鹽酸鹽(44g，0.32mol)與三乙胺(43.9mL，0.32mol)于二氯乙垸中的混合物攪拌1小時，隨后分四份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(100g，0.47mol)。將混合物攪拌3天，隨后用飽和碳酸氫鈉中止反應。用3NHCI(2x400mL，2.4mol)萃取有機層。將水層合并，用固體氫氧化鈉(97.68g，2.4mol)調節到pH-8并用乙酸乙酯(500mL)萃取。將乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。通過使用甲醇和二氯甲垸梯度的硅膠(120g)快速柱色譜純化殘余物得到呈黃色油狀物的標題化合物(42.77g):'HNMR(CDC13，200MHz):S=7.11(m,1H)，6.41(m,2H)，4.15(q,J=7.2Hz，2H)，3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.74(s,2H)，3.37(s，2H)，1.27(t，J=7.2Hz，3H)。b)4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯甲酸乙酯在室溫下，將18g(100mmoI)4-羥基-2-甲基-苯甲酸乙酯(根據森(Sen)等人(1987),印度化學雜志B輯(IndianJ.Chem.SecB),逸679-682制備)、10.2g(150mmol)咪唑與17.2g(115mmol)氯化叔丁基二甲基硅烷于110mL無水DMF中的混合物攪拌24小時。將反應用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將有機部分用水、0.1NHCl和鹽水洗滌，隨后用無水硫酸鎂干燥并濃縮得到28.8g標題化合物；MS(ESI+):m/z295.5(M十l)。b)N-(2，4-二甲氧基-苯甲基)，N-(2.乙氧羰基-5-羥基-苯甲基)甘氨酸乙酯在回流溫度下將20g(68mmol)4-(叔丁基-二甲基-硅垸氧基)-2-甲基-苯甲酸乙酯、12.1g(68mmol)N-溴代琥珀酰亞胺、1.5g(6.8mmol)過氧化苯甲酰于230mL四氯化碳中的混合物加熱5小時。將所得混合物冷卻，使其濾過硅膠塞且在減壓下濃縮。向殘余物(12.2g)中添加8.0g(28.7mmol)N-(2，4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯、3.96g(28.7mmol)碳酸鉀和65mL無水DMF并將混合物攪拌6.5小時。隨后將混合物分配到水-乙酸乙酯兩相混合物中且用鹽水洗滌經分離的有機層，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。通過用己烷中的10-90%乙酸乙酯梯度從硅膠洗提所需產物的快速色譜純化殘余物。分離出5.33g標題化合物(黃色油狀物)；MS(ESI+):432.2(M+l)。d)N.(2，4-二甲氧基-苯甲基)，N-(5-苯甲氧基-2-乙氧羰基-苯甲基)甘氨酸乙酯將5.3g(12.3mmol)N-(2，4-二甲氧基-苯甲基)，N-(2-乙氧羰基-5-羥基-苯甲基)甘氨酸乙酯、1.8mL(15.4mmol)苯甲基溴和4.4g(13.5mmol)碳酸銫于35mL無水DMF中的溶液攪拌18小時。使反應混合物在乙醚與水之間分配，且將有機部分用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濾過硅膠墊并在減壓下濃縮得到6.4g標題化合物。MS:(ESI+)522.5e/z(M+l)。e)7-苯甲氧基-2-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-4-羥基-l，2-二氫-異喹啉-3-甲酸乙酯在冰浴中冷卻6.4g(12.3mmol)N-(2，4-二甲氧基-苯甲基),N-(5-苯甲氧基-2-乙氧羰基-苯甲基)甘氨酸乙酯于140mL無水THF中的溶液。將24.6mL于THF中的1N叔丁醇鉀緩慢添加到攪拌中的冷溶液中。在O'C下將反應混合物攪拌1小時且隨后使其升溫到室溫并攪拌4小時。將混合物倒入乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液的兩相混合物中。將有機部分用鹽水洗滌2次，用無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到5.7g標題化合物；MS(ESI+):476.3e/z(M+l)。f)7-苯甲氧基-4-羥基-異喹啉.3-甲酸乙酯將二氯甲烷(100mL)冷卻到(TC且添加5.7g(12mmol)7-苯甲氧基-2-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-4-羥基-l,2-二氫-異喹啉-3-甲酸乙酯和1.31mL(18mmol)亞硫酰氯。將反應攪拌1小時且隨后使其升溫到室溫并再攪拌3小時。將60mL己垸添加到所得漿液中并通過濾過中型玻璃制過濾器來收集白色固體。使固體在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配并將有機相用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮得到標題化合物(2.7g，白色固體)；MS(ESI+):324.3e/z(M+l)。g)7-苯甲氧基-l-溴-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯將2.48g(7.67mmo1)7-苯甲氧基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯和1.43g(8.Ommo1)N-溴代琥珀酰亞胺于25mL乙腈中的懸浮液加熱到70'C達IO分鐘。將反應冷卻且溶液中沉淀析出白色固體。通過濾過中型玻璃制過濾器來收集固體并用冷乙腈洗滌，得到2.3g標題化合物；MS(ESI+):402.2,404.2e/z(M+l，79Br/81Br)。h)7-苯甲氧基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯通過在115'C下將1.76g(4.4mmol)7-苯甲氧基-l-溴-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯、201mg(0.20mmo1)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、243mg(0.44mmo1)l,l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、34mg(0.53mmo1)鋅粉、309mg(2.64mmo1)氰化鋅與9.0mLN,N-二甲基乙酰胺的混合物加熱3小時來制備7-苯甲氧基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯。將所得混合物用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液稀釋并使其濾過硅藻土墊。將有機部分用飽和氯化銨、水、鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。通過用己垸中的10到90%乙酸乙酯梯度從硅膠洗提的快速色譜純化殘余物，得到1.18g標題化合物；MS(ESI+):349.3e/z(M+l)。i)[(7-苯甲氧基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸通過在回流溫度下將llOmg(0.316mmol)7-苯甲氧基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯和210mg(2.8mmol)甘氨酸于甲醇中的5mL0.5NNaOMe中的溶液加熱28小時來制備[(7-苯甲氧基-l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。將反應混合物冷卻并用3mLlNHC1酸化。在中型玻璃制過濾器上收集白色固體以提供115mg標題化合物；MS(ESI+):378.2e/z(M+l)。實例53-乙酸a)l-氰基-4，7-二羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯通過在回流溫度下將175mg(0.50mmol)7-苯甲氧基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯(實例52h)、630mg(10mmol)甲酸銨和40mg10%Pd/C于3mL1:1的EtOAc和EtOH中的混合物加熱40分鐘來制備l-氰基-4，7-二羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯。將所得混合物冷卻，使其濾過硅藻土墊以去除固體并濃縮成粗固體。將固體用熱乙醇濕磨，干燥后得到56mg灰白色固體；MS(ESI+):259.3e/z(M+l)。b)[(1-氰基-4，7-二羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸通過在回流溫度下將42mg(0.162mmol)l-氰基-4,7-二羥基-異喹啉-3-甲酸乙酯和97mg(1.29mmol)甘氨酸于甲醇中的2.25mL0.5NNaOMe中的混合物加熱26小時來制備[(l-氰基-4,7-二羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。將反應混合物冷卻并用3mL1NHC1和水酸化。在中型玻璃制過濾器上收集白色固體以提供40mg標題化合物；MS(ESI+):288.2e/z(M+l)。實例54在C-1位以氯、溴、氫或甲基替代氟基的化合物的比較檢定使用以下檢定測試化合物的活性。將化合物溶解于含有兩倍(摩爾比)于化合物和作為張力劑的右旋糖的氫氧化鈉的水溶液中。通過尾靜脈注射所述化合物對雄性SwissWebster小鼠給藥，并且在靜脈內給藥后4小時將血樣收集于EDTA和肝素中。根據制造商的說明書，使用小鼠促紅細胞生成素QUANTIKINEELISA試劑盒(安迪生物，明尼蘇達州明尼阿波利斯)分析樣品。本發明化合物展現血漿促紅細胞生成素含量的可測量的增加。另外，在指定劑量下，如上文所述在C-1位含有氰基取代的化合物意外地產生比在C-1位含有氫、氯、溴或甲基的可比較的化合物高(例如，高至少2倍)的血漿促紅細胞生成素含量。下表1說明在相同條件和相同濃度下所測試，由本發明化合物達成的促紅細胞生成素含量與由具有相同結構但C-1位氰基如下文所示經置換的化合物達成的促紅細胞生成素含量之間的差異倍數(即，改進程度)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>權利要求1.一種化合物，其由式I表示其中R選自由氫、烷基和經取代烷基組成的群組；R1、R2、R3和R4獨立地選自由氫、鹵基、氰基、羥基、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、氨基、經取代氨基、-OR7、-SR7、-SOR7和-SO2R7組成的群組，其中R7選自由烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組；R5和R6獨立地選自由氫或C1-3烷基組成的群組；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。2.根據權利要求l所述的化合物，其中R1、R2、W和R"中至少兩個為氫。3.根據權利要求1所述的化合物，其中R1、R2、W和RM蟲立地選自由氫、羥基、鹵基、經取代烷基、芳基、-OR7、-3尺7和-502117組成的群組，其中W選自由烷基、經取代烷基、環垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組。4.根據權利要求3所述的化合物，其中R1、R2、113和^選自由氫、鹵基、鹵垸基、垸基、垸氧基、芳氧基和經取代芳氧基組成的群組。5.根據權利要求3所述的化合物，其中R1、R2、^和114獨立地選自由以下各基團組成的群組氫、羥基、苯基、氯、三氟甲基、苯甲基、苯甲氧基、甲氧基、丁氧基、異丙氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、2-乙基-6-甲基苯氧基、2，4,6-三甲基苯氧基、4-氯-2，6-二甲基苯氧基、4-丙氧基苯氧基、2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基、2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基、2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基、2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基、2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基、苯并[l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基、苯硫基、苯磺酰基和環己基氧基o6.根據權利要求5所述的化合物，其中R1、R2、RS和I^選自由氫、氯、甲氧基、三氟甲基、苯氧基和4-氟苯氧基組成的群組。7.根據權利要求5所述的化合物，8.根據權利要求5所述的化合物，9.根據權利要求5所述的化合物，10.根據權利要求5所述的化合物，11.根據權利要求5所述的化合物，12.根據權利要求5所述的化合物，13.根據權利要求11所述的化合物群組。14.根據權利要求1所述的化合物，烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、氨基、經取代氨基、-OR7、-SR7、-50117和-502117組成的群組，其中W選自由烷基、經取代烷基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組。15.根據權利要求14所述的化合物，其中R2選自由鹵基、-OR7、-SR7、-S0R7和-S02R7組成的群組，其中R^選自由垸基、經取代烷基、環垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組。16.根據權利要求14所述的化合物，其中W選自由以下各基團組成的群組氯、甲氧基、異丙氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、2-乙基-6-甲基苯氧基、2，4，6-三甲基苯氧基、4-氯-2,6-二甲基苯氧基、4-丙氧基苯氧基、2,3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基、2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基、2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基、2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基、2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基、苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基、苯磺酰基、苯硫基和環己基氧基。17.根據權利要求14所述的化合物，其中W為甲氧基、苯氧基或4-氟苯氧基。18.根據權利要求l所述的化合物，其中RS選自由羥基、鹵基、鹵烷基、經取代烷基、-OR7、-SR7、-SOR和-S02R"且成的群組，其中W選自由垸基、經取代垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組。19.根據權利要求18所述的化合物，其中RS選自由三氟甲基、氯、羥基、苯甲基、甲3其中R"和R"為氫。其中R1、113和114都為氫。其中R1、尺2和113都為氫。其中R1、112和114都為氫。其中R2、RS和W都為氫。其中R1、R2、R3和R4都為氫。，其中W選自由苯基、苯氧基和4-氟苯氧基組成的其中W選自由鹵基、氰基、羥基、垸基、經取代氧基、異丙氧基、丁氧基、苯甲氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基、苯并[l,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基和苯硫基組成的群組。20.根據權利要求18所述的化合物，其中W為苯氧基、4-氟苯氧基、三氟甲基或氯。21.根據權利要求1所述的化合物，其中W選自由苯基、苯氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基和4-氟苯氧基組成的群組。22.根據權利要求21所述的化合物，其中W為苯氧基或4-氟苯氧基。23.根據權利要求l所述的化合物，其中RS為氫。24.根據權利要求l所述的化合物，其中RS為甲基。25.根據權利要求l所述的化合物，其中W為氫。26.根據權利要求1所述的化合物，其中Re為甲基。27.根據權利要求l所述的化合物，其中R為氫。28.根據權利要求l所述的化合物，其中R為甲基。29.根據權利要求l所述的化合物，其中所述化合物具有式II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R31、R32、R"和R"獨立地選自由氫、氰基、羥基、鹵基、烷基、經取代垸基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、氨基、經取代氨基、-OR37、-SR37、-50&37和-502^7組成的群組，其中R"選自由烷基、經取代烷基、環垸基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基和經取代雜芳基組成的群組；R"為氫或甲基；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。30.根據權利要求29所述的化合物，其中R31、R32、R"和R^中至少三個為氫。31.根據權利要求29所述的化合物，其中R31、R32、R"和R^獨立地選自由氫、鹵基、羥基、烷基、經取代烷基、鹵垸基、烷氧基、經取代烷氧基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、雜芳氧基、經取代雜芳氧基、環烷氧基、經取代環垸氧基、氨基和經取代氨基組成的群組；且R"為氫或甲基；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。32.根據權利要求29所述的化合物，其中R31、R32、R"和R"獨立地選自由氫、經取代垸基、芳基、芳氧基和經取代芳氧基組成的群組；且R"為氫或甲基；或其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。33.—種化合物，其選自由以下組成的群組-{[1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-(S)-[(l-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；2-(SH(l-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；2-(RH(l-氰基-4-羥基-7-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸—；{[1-氰基-7-(4-氟苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-7-(三氟甲基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-7-氯-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；{[1_氰基-4-羥基-8_苯氧基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-8-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-6-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-6-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-6-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-6-苯硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-7-苯硫基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-6-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氮基}-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-5-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-8-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-8-(3-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-8-(2-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-苯甲基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-5-(4-氟-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-7-(2，6-二甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-6-(2-乙基-6-甲基-苯氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基卜乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(4-氯-2,6-二甲基-苯氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-6-環己基氧基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(6-苯磺酰基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(4-丙氧基-苯氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-(苯并[1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[6-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基氧基)-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-6-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(1-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸甲酯；[(1-氰基-4-甲氧基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；(S)-2-[(l-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；(R)-2-[(l-氰基-4-羥基-8-苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-6-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；.{[1-氰基-7-(2-二甲基氨基-苯并噁唑-5-基氧基)-4-羥基-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(2-嗎啉-4-基-苯并噻唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；{[1-氰基-4-羥基-6-(2-甲基-苯并噁唑-6-基氧基)-異喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸；[(6-氯-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-丁氧基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-6,7-二苯氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-7-甲氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-7-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-6-異丙氧基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(1-氰基-4-羥基-5-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[d-氰基—4-羥基-8-苯基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-苯甲氧基-1-氰基-4-羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；和[(1-氰基-4,7-二羥基-異喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸；和其醫藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、溶劑化物和/或前藥。34.—種醫藥組合物，其包含一種或一種以上根據權利要求1所述的化合物和醫藥學上可接受的賦形劑。35.根據權利要求34所述的組合物，其進一步包含至少一種額外治療劑。36.根據權利要求35所述的組合物，其中所述藥劑選自由以下組成的群組維生素B12、葉酸、硫酸亞鐵、人促紅細胞生成素和紅細胞生成刺激蛋白(ESP)。37.—種抑制HIF羥化酶活性的方法，所述方法包含使所述HIF羥化酶與抑制有效量的根據權利要求1所述的化合物接觸。38.根據權利要求37所述的方法，其中所述HIF羥化酶為天冬酰胺酰羥化酶。39.根據權利要求38所述的方法，其中所述天冬酰胺酰羥化酶為HIF抑制因子。40.根據權利要求37所述的方法，其中所述HIF羥化酶為脯氨酰羥化酶。41.根據權利要求40所述的方法，其中所述脯氨酰羥化酶選自由人類EGLN1、EGLN2和EGLN3組成的群組。42.—種治療、預先治療與低氧誘導因子(HIF)有關的病狀或延緩其發作的方法，所述方法包含對患者投與治療有效量的根據權利要求34所述的組合物。43.根據權利要求42所述的方法，其中所述與HIF有關的病狀為與局部缺血或低氧有關的組織損傷。44.根據權利要求43所述的方法，其中所述局部缺血為選自由以下組成的群組的急性局部缺血事件心肌梗塞、肺栓塞、腸梗阻、缺血性中風和缺血再灌注腎損傷。45.根據權利要求43所述的方法，其中所述局部缺血為選自由以下組成的群組的慢性局部缺血事件心源性肝硬化、黃斑變性、慢性腎衰竭和充血性心力衰竭。46.—種治療、預先治療與促紅細胞生成素(EPO)有關的病狀或延緩其發作的方法，所述方法包含對患者投與治療有效量的根據權利要求34所述的組合物。47.—種治療、預先治療貧血或延緩其發作的方法，所述方法包含對患者投與治療有效量的根據權利要求34所述的組合物。全文摘要本發明涉及適用于治療低氧誘導因子介導和/或與促紅細胞生成素相關的病狀的氰基異喹啉化合物。本發明的氰基異喹啉化合物具有以上結構。∴文檔編號C07D405/12GK101374815SQ200780003599公開日2009年2月25日申請日期2007年1月26日優先權日2006年1月27日發明者何文彬,敏吳,埃里克·D·圖爾托,李·A·弗利平,邁克爾·P·阿倫,鄧少江申請人:菲布羅根有限公司