3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的鹽的制作方法

專利名稱：：3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的鹽的制作方法3-卡基-2-曱基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d異噁唑-4-酮的鹽描述本發明涉及下式化合物其所有立體化學構型的富馬酸鹽、其制備方法以及其在治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀(convulsivecondition)中、在才是高學習能力中、在逆轉健忘癥中、在減輕藥物戒斷綜合征(abstinencesyndrome)和藥物濫用中的用途更具體地說，本發明涉及rel-(3R,3aS,7aS)-3-千基-2-曱基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮的富馬酸鹽。所述化合物^1-(311,338,738)-3-芐基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮也稱為BTG1640，在公布號為WO93/17004的國際申請中描述，且屬于新的作用于精神的(psychoactive)化合物的家族。具體地i兌，在公布號為WO93/17004的專利申請中提出了整個化合物家族的鎮靜活性，并且特別地，測試了化合物BTG1640的活性及其在學習能力和逆轉健忘癥中的效應。根據這篇文獻，制得為黃色油狀的化合物BTG1640,并且它在用PEG和蒸餾水稀釋后用于證明所提出的活性的測試。在藥學實踐中，已知油狀物質具有主要與難以處理和配制有關的很多缺點。油實際上難以稱重，對溫度變化基本上較不穩定，較不可溶于普通溶劑中，且因此在技術上更難以投配來制備藥物制劑。通常可取的是，活性成分的形式是通常顯示更好的特性的結晶固體形式，尤其在藥物制劑的活性物(activities)處理方面。關于這點，專利申請W093/17004提到了通過用適合的游離酸處理式(I)化合物的游離堿來制備通式(I)的新的作用于精神的化合物的鹽形式的可能性。具體來說，文獻WO93/17004描述了以白色結晶粉末形式獲得的BTG1640鹽酸鹽。通過以這種鹽作為參考，并由此希望避免使用以油狀形式的游離堿BTG1640，在藥物配制的步驟中評價這種鹽酸鹽作為有效成分的穩定性，以便說明藥物的貯藏和保存條件。已知的是，當藥學物質經受適時的(intime)不同溫度和濕度條件時，如果它維持相同的初始特性，則認為藥學物質是穩定的。如在實施例中所證明的，穩定性分析顯示BTG1640的鹽酸鹽在高于30。C的溫度下是不穩定的，因此為預防起見，不僅對于作為活性物質的單獨的鹽，而且對于現今已開發出的且基于這樣的有效成分的不同的藥物制劑來說，在2-8°(:的溫度下水箱保存成為可取的。盡管必要，但是這種水箱保存條件結果是相當不利的。事實上，出于必要必須將藥物保存在冰箱中，但是這種保存預防措施的進行(observation)幾乎不被患者所接受，所述患者結果顯然與該日常實踐和他/她的活動不能相適應。仍感覺需要提供以不需特殊保存條件的形式的化合物3-千基-2-曱基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并問異噁唑-4-酮。因此，本發明的目的是提供不需特殊保存和貯藏條件的3-千基-2-甲基-2,3,33,4,5,6，7,73-八氫苯并間異噁唑-4-酮的形式。進一步的目的是提供BTG1640的鹽，該鹽顯示至少與已知的BTG1640鹽酸鹽的生物利用度特性相當的生物利用度特性。本發明的發明人進行研究和調查，結果他們驚奇地發現下式I的富馬酸鹽即使在40°C/75%RH下保存6個月后還顯示高度改進的穩定性，以致于不需要特殊的保存條件因此，本發明涉及如權利要求1所述的富馬酸鹽、新制備方法及其作為藥物的用途，具體是在治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀中、在提高學習能力中、在逆轉健忘癥中、在減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用中的用途。優選地，根據本發明，提供了『61-(311,338，738)-3-卡基-2-甲基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮的富馬酸鹽，所述富馬酸鹽包括以兩種對映體形式和以外消旋混合物形式的分子。從屬權利要求中指示了各種優點和進一步的特征。在本發明中，如下式I中所示的分子3-芐基-2-甲基-2,3，33,4,5,6,7,7&-八氬苯并[d]異噁唑-4-S同，其定義包括與手性中心有關的任何立體化學構型、和可通過技術人員已知的分離技術獲得的外消旋混合物與對映體、以及兩種或更多種立體化學化合物的任何混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>式I。現在具體通過參考附圖來更詳細地描述本發明，在附圖中圖1是針對BTG1640鹽酸鹽在5。C、25°C/60%RH、30°(3/65%膽和40°C/75%RH的溫度和濕度條件下進行的穩定性試驗中所得的關于所測物質純度的結果的圖2是針對BTG1640鹽酸鹽在5。C、25°C/60%RH、30。C/65。/。RH和40°C/75%RH的溫度和濕度條件下進行的穩定性試驗中所得的關于總雜質評價的結果的圖3是針對BTG1640富馬酸鹽在5°C、25°C/60%RH、30°C/65%RH和40°C/75%RH的溫度和濕度條件下進行的穩定性試驗中所得的關于所測物質純度的結果的圖4是針對BTG1640富馬酸鹽在5°C、25°C/60%RH、30°C/65%RH和40°C/75%RH的溫度和濕度條件下進行的穩定性試驗中所得的關于總雜質評價的結果的圖5是針對BTG1640甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽在5。C的溫度下進行的穩定性試驗中所得的關于所測物質純度的結果的圖6是針對BTG1640甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽在25。C的溫度和60%RH的濕度下進行的穩定性試驗中所得的關于所測物質純度的結果的圖7是針對BTG1640曱磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽在3(TC的溫度和65%RH的濕度下進行的穩定性試驗中所得的關于所測物質純度的結果的圖8是針對BTG1640甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽在40。C的溫度和75%RH的濕度下進行的穩定性試驗中所得的關于所測物質純度的結果的圖9是針對BTG1640甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽在5"C的溫度下進行的穩定性試驗中所得的關于總雜質評價的結果的圖10是針對BTG1640曱磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽在25。C的溫度和60%RH的濕度下進行的穩定性試驗中所得的關于總雜質評價的結果的圖；圖11是針對BTG1640甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽在3(TC的溫度和65%RH的濕度下進行的穩定性試驗中所得的關于總雜質評價的結果的圖12是針對BTG1640曱磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、富馬酸鹽在4(TC的溫度和75%RH的濕度下進行的穩定性試驗中所得的關于總雜質評價的結果的因此，本發明涉及分子3-芐基-2-曱基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑_4-酮的富馬酸鹽。根據本發明，這種鹽可通過用富馬酸處理游離堿3-芐基-2-曱基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮而獲得，或可選地，通過處理從3-千基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的鹽酸鹽直接釋放作為游離堿的分子3-千基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮并隨后與富馬酸反應而獲得。在另一個方面中，本發明涉及根據權利要求5的3-芐基-2-曱基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮的富馬酸鹽的制備方法，其包括以下步驟i)使游離堿3-芐基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氬苯并[d]異噁唑-4-酮與富馬酸反應；ii)使反應混合物經受低于l(TC的一個或多個冷卻循環。可選地，步驟i)的游離堿3-千基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮可在步驟i)之前的提供從相應的鹽酸鹽釋放所述堿的步驟中獲3曰付。具體來說，3-芐基-2-曱基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的鹽酸鹽可經受隨后的二氯甲烷中的萃取以獲得作為游離堿的以淺棕色的透明油的形式的分子3-芐基-2-甲基(metil)-2,3,3a,4，5，6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮。在約2-8。C水浴的存在下，可將以晶體形式的富馬酸加入到這種溶液。當然，可以由有機合成技術人員提供進一步的制備方法。此外，如果必要，如此獲得的鹽可任選地經受純化方法處理。如此獲得的富馬酸鹽在不同的保存條件下結果是穩定的，如將在實施例中所證明的，由此證明了其本身比鹽酸鹽更穩定。令人驚奇地，3-千基-2-曱基-2，3,3a，4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酉同的富馬酸鹽結果不但比已知的鹽酸鹽更穩定，而且如將在下述廣泛證明的，它產生更高的生物利用度，即它顯示優于鹽酸鹽的體內動力學吸收特征。此外，如將在下面顯示，3-千基-2-曱基-2,3,3a,4,5，6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的富馬酸鹽的結果是與鹽酸鹽相比令人驚奇地少得多的毒性。具有改進的穩定性的式I化合物的富馬酸鹽可與適合的賦形劑組合以配制根據本發明的藥物組合物，并能作為治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、提高學習能力、逆轉例如由阿爾茨海默病或血管性癡呆產生的健忘癥、減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用的藥物活性物質。達到治療所指示病理學的效應所需的日劑量依賴于年齡、體重和一般健康狀態隨受治療者變化，但是可提供一天一次或多次、以1mg至100mg的范圍的適于口服或局部施用的劑量，并且可提供一天一次或多次、以O.lmg至100mg的范圍的適于胃腸外(parental)施用的劑量。式I化合物的富馬酸鹽將被加入到藥學上可接受的載體和任選地將被加入到其他賦形劑中以便獲得待胃腸外、口服或局部施用的藥物組合物。所謂的術語"藥學上可接受的載體"是指包括溶劑、載劑(supportingagent)、稀釋劑及類似載體，它們用作添加劑以便提供適于本發明的鹽的施用的載體。適于口服施用的本發明組合物可以方便地是以離散單位的形式，如片劑、膠嚢、扁嚢劑(cachet)、粉劑或顆粒劑，或者還如液體懸浮液的形式。更優選地，用于口服施用的本發明組合物將是以片劑的形式。根據本發明的片劑優選地包括每片劑單位1mg至100mg、優選地lmg至50mg的量的式I化合物的富馬酸鹽。有利地，片劑還包括適合的賦形劑，例如預膠化淀粉、微晶纖維素、淀粉乙醇酸鈉(sodiumstarchglycolate)、滑石、乳糖、硬脂酸鎂、蔗糖、硬脂酸和甘露醇。優選地，片劑包括相對于片劑總重量的1.9%至41.4%重量的、更優選地2.2%至36%重量的3-芐基-2-甲基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并間異噁唑-4-酮的富馬酸鹽。用于口服施用的組合物將優選地包括1mg至100mg的3-芐基-2-甲基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并間異噁唑-4-酮的富馬酸鹽。用于胃腸外施用的組合物將方便地包括無菌含水制劑(sterileaqueouspreparation)。用于胃腸外施用的組合物將優選地包括0.1mg至100mg的3-芐基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的富馬酸鹽。用于局部施用的組合物將方便地是以乳膏、油、軟膏劑、乳劑、凝膠劑、水溶液、噴霧液和硬膏劑的形式。用于局部施用的組合物將優選地包括1mg至100mg的3-芐基-2-曱基-2,3,33,4,5,6,7,73-八氫苯并[(1]異噁唑-4-酮的富馬酸鹽。于是，通過本發明的非限制性實施例和關于BTG1640的富馬酸鹽的制備以及關于現有技術的鹽酸鹽與本發明的富馬酸鹽的穩定性、吸收效率和毒性的評價，在下述實施例中更詳細地描述本發明。實施例1.BTG1640的富馬酸鹽的制備A.游離堿的制備將10gBTG1640鹽酸鹽'溶解于70ml5%,友酸氫鈉中。將所得溶液轉移到250ml分液漏斗，并加入50ml二氯甲烷。強烈攪拌30秒后，讓溶液保持靜置直至分離出兩層。然后將包含二氯甲烷的相轉移到錐形燒瓶并將另外的20ml二氯曱烷加入到分液漏斗。然后，再次對包含于分液漏斗中的溶液進行強烈攪拌30秒，并讓溶液保持靜置直至新分離出兩層。一旦分離出二氯甲烷相，將其加入到錐形燒瓶，用另外的20ml二氯曱烷重復萃取。然后將二氯甲烷的三個等分試樣(aliquot)用硫酸鈉(sodiumsolphate)脫水(anhydrified)，在紙過濾器上過濾并在低于35°C的溫度下經旋轉蒸發器蒸發。所得的為淺棕色油狀的殘渣與BTG1640的游離堿一致。B.富馬酸鹽的制備然后將如部分A中所示的所得的1g游離堿BTG1640溶解于20ral甲醇中。然后逐滴加入包括473mg富馬酸(PM^16.07)的10ml曱醇溶液。在添加期間，將BTG1640的溶液保持浸入水浴中。然后加入5ml己烷(可選地，使用5ml醚)，并使溶液經受濃縮直至殘渣生成。然后用36ml由1:2比率的曱醇/二異丙醚(diis叩ropilicether)組成的混合物將殘渣再溶解，并將如此得到的溶液轉移到2-8°C的水箱中達48小時。48小時結束時，通過過濾分離所形成的晶體并最終于35。C在爐中真空干燥。將母液再次濃縮成殘渣，然后用36ml二異丙醚將殘渣再溶解。然后將所得溶液再次放置到2-8。C的水箱中達48小時。48小時結束時，通過過濾分離所形成的晶體并最終于35。C在爐中真空干燥。方法的總收率為89%。將如此獲得的晶體經受表征，以i更證明它們與BTG1640的富馬酸鹽一致。然后將晶體的樣品經受元素分析，而所得結果與根據所提出的化學式計算的值一致。BTG1640的富馬酸鹽C18H22N04元素理論值實測值c%67.3167.35Ho/06.987.13N%4.624.43o%21.0921.09然后獲得光譜1H-NMR，它證實了BTG1640的富馬酸鹽的形成。IH誦NMR(200MHz，DMSO-d6)5:1.65誦2.40(m,6H)，對應于H5H6和H7;2.41(s,3H),對應于N-CH3;2.70-2.92(m,2H)，對應于千型的CH2;-2.98(m,1H),對應于H3a;3.35(br,1H),H3;4,25(br,1H)，對應于H7a;6.63(s,1H)，對應于-CH二CH-富馬酸鹽；7.22-7.40(m,5H),對應于芳族結構。實施例2BTG1640的鹽酸鹽的穩定性分析使100mg的每個BTG1640鹽酸鹽樣品都經受下列保存條件a)5。C;b)25。C和60o/oRH;c)30。C和65%RH;d)40。C和70。/。RH。然后定期地分析純度，最初每三個月一次分析，以便指出可能的變化。獲得下面表l中的結果表l:BTG1640鹽酸鹽的純度％時間T=5°CT-25°C濕度-60。/oRHT=30。C濕度=65%膽T=40°C濕度=75%朋099.399.799.799.73跳l跳9100.093.46100.3101.5100.981.2999.699.3100.61299.610U99.918100.8100.52498.8的.33699.899.5所得結果已在圖1中示出。如在圖1中所見，BTG1640鹽酸鹽對于點(point)a)-c)所示的T/RH條件持續12個月時間段時顯示良好的穩定性，而當它經受40。C和75。/oRH時，自第1個月以來一直顯示強不穩定性，由此證明了條件d)已在6個月時確定所述鹽的分解。在測試結束時，根據這些結果，顯示所述藥物具有12個月的有效時間段，并且預防性地，優選地保存在2。C至8。C之間的溫度下，因為強降解在條件40°C/75%RH下發生。14同時地，進行在T/%RH的條件a)-d)中的雜質分析。獲得下面表2中的結果表2:BTG1640鹽酸鹽的雜質的計算<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>然后這些結果在圖2中表示，由圖2表明條件d)中的BTG1640鹽酸鹽已在40。C/75。/。RH的3個月穩定性后，顯示不可接受的雜質百分比。實施例3BTG1640富馬酸鹽的穩定性分析使100mg的每個根據實施例1C制備的BTG1640富馬酸鹽樣品都經受下列保存條件a)5。C;b)25。C和60。/。RH;c)30。C和65%RH;d)40。C和75。/。RH。然后每季度且在整個9個月的階段中分析它們的純度以便指出可能的變化。獲得下面表3中的結果表3:BTG1640富馬酸鹽的純度％<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>所得結果在圖4中示出，由此明顯的是BTG1640富馬酸鹽還在條件d)下并且直到觀察的第6個月，一直顯示相對于時間零點不變的雜質特性，由此成為最佳，因此與鹽酸鹽相反，是完全可接受的。因此，從所進行的試驗中明顯的是，BTG1640的富馬酸鹽與鹽酸鹽相比具有更高的穩定性。實施例4BTG1640的各種鹽的穩定性分析作為比較，根據實施例1中所示的程序并且用曱磺酸、馬來酸和琥珀酸替換富馬酸，制備BTG1640的其他鹽，具體為BTG1640甲磺酸鹽BTG1640馬來酸鹽BTG1640琥珀酸鹽。然后穩定性通過使100mg的每種鹽樣品經受下列類似的保存條件來評價a)5。C;b)25。C和6。o/oRH;c)30。C和65。/oRH;d)40。C和70%RH。然后每季度且在整個9個月的階段中分析它們的純度以便指出可能的變化。為了更容易進行比較，所得結果連同對于鹽酸鹽的實施例2和對于富馬酸鹽的實施例3中所得的那些結果在表5中并在圖5-8中示出。表5:BTG1640的不同鹽的穩定性的比較在5t:的溫度下BTG1640的不同鹽的純度數據％<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在25。C的溫度和60%的相對濕度下BTG1640的不同鹽的純度數據％<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在3(TC的溫度和65。/。的相對濕度下BTG1640的不同鹽的純度數據％<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在4(TC的溫度和75。/。的相對濕度下BTG1640的不同鹽的純度數據0/。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>如從圖5-8中所見，BTG1640的甲磺酸鹽、馬來酸鹽和琥珀酸鹽的穩定性特征似乎甚至比BTG1640鹽酸鹽的穩定性特征更差。曱磺酸鹽已在所列舉的條件b)-d)中的3個月穩定性后開始降解，當條件變得越嚴格時即從a)到d)，當然所降解的量越高。馬來酸鹽在條件a)和b)中顯示可接受的特征，而如果它經受條件c)，則在第6個月時就已顯示大量降解并且在條件d)中以不可接受的方式降解。最后，琥珀酸鹽在所有觀察條件a)-d)下從第3個月就已顯示降解，并且保存條件越嚴格即從a)到d),降解顯著地越高。與這些結果一致，如根據表6的雜質結果所獲得的圖9-12中示出的圖所示，經受這些保存條件的鹽樣品的雜質特征顯示與所述鹽本身降解相同的不可接受的增加。表6:BTG1640的不同鹽的雜質量的比較經受5。C的溫度的BTG1640的不同鹽的雜質％<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>令人驚奇地，因此富馬酸鹽相較于已知的鹽酸鹽和其他制備的酸加成鹽，顯示了不同的且改進的穩定性，由此證明了富馬酸鹽是用于配制藥物組合物的最好成分，它不需特殊的保存條件。本發明通過鑒定富馬酸鹽成功解決獲得穩定的BTG1640形式的技術問題。實施例5BTG1640的富馬酸鹽和鹽酸鹽的吸收動力學分析評價了以其富馬酸鹽和鹽酸鹽的形式的分子BTG1640的吸收程度和速率。為了這個目的，將兩種鹽分散于5%阿拉伯樹膠的水懸浮液中，由此獲得兩種制劑，將每種制劑以10mg/kg(表示為BTG1640的游離堿)的劑量通過食管強々司、法(oesophageousgavage)只于五只SpragueDawley大鼠口月艮施用。在不同時間點測定分子BTG1640的血漿濃度。獲得表7中的結果。表7:富馬酸鹽和鹽酸鹽在血漿中的濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>從表7中明顯的是，富馬酸鹽即使在其施用兩分鐘后相較于鹽酸鹽沒有提供顯著更高濃度的游離和未改性的有效成分BTG1640，但是它在其施用5分鐘后相較于鹽酸鹽提供更高濃度的游離堿。總的來說，有效成分在循環中的利用度在施用富馬酸鹽后更有利，因此可期望它具有更高的藥理學活性。實施例6急性口服毒性的評價評價了BTG-1640的鹽酸鹽和富馬酸鹽的急性口服毒性。將兩種鹽分散于水懸浮液中，由此獲得兩種制劑，將每種制劑以2000mg/kg體重(表示為BTG1640的游離堿)的劑量通過食管強祠法對每組包括三只雌性CD-1小鼠的兩組中的一組口服施用。觀察持續14天。在每組的所有動物中，在治療后第1分鐘記錄到自發運動活性(spontaneouslocomotoryactivity)的減少并快速消失。在用BTG1640鹽酸鹽治療的小鼠中觀察到嗜睡、共濟失調、攻擊性和發聲(vocalization),并且那些小鼠中有兩只在施用全部劑量后第l天死亡。所有實驗組的體重在整個觀察階段內保持相當的穩定。無論用什么方法從每只動物中對腎取樣以便評價這些鹽可能的腎毒性，尸體剖檢均顯示沒有變化。用鹽酸鹽施用的組的組織病理學檢查顯示了皮質中急性腎小管壞死的小病灶、上皮的球嚢變性(balloondegeneration)和曲小管的擴張。在用富馬酸鹽施用的組中，僅僅觀察到曲小管的輕微擴張。根據所論述的結杲，在雌性小鼠中施用2000mg/kg體重的BTG1640富馬酸鹽產生明顯更少的毒性，之后快速逆轉神經學病征(sign)，而相同劑量的BTG1640鹽酸鹽使三只動物中的兩只致死。用于制備具有重量為約120mg的包含BTG1640的富馬酸鹽的根據本發明的藥物組合物且直接用于口服施用的片劑的一些配方實施例在下述示出。實施例7BTG1640富馬酸鹽2.7mg蔗糖81.3mg微晶纖維素20.4mg21滑石9.6mg硬脂酸6.0mg實施例8BTG1640富馬酸鹽5.4mg蔗糖78.6mg微晶纖維素20.4mg滑石9.6mg硬脂酸6.0mg實施例9BTG1640富馬酸鹽10.8mg蔗糖73.2mg微晶纖維素20.4mg滑石9.6mg硬脂酸6.0mg實施例10BTG1640富馬酸鹽21.6mg篇糖62.4mg微晶纖維素20.4mg滑石9.6mg硬脂酸6.0mg實施例11BTG1640富馬酸鹽43.2mg蔗糖40.8mg微晶纖維素20.4mg滑石9.6mg硬脂酸6.0mg實施例12BTG1640富馬酸鹽2.7mg預膠化淀粉24.0mg微晶纖維素76.5mg淀4分乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實施例13BTG1640富馬酸鹽5.4mg預膠化淀粉24.0mg微晶纖維素73.8mg淀粉乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實施例14BTG1640富馬酸鹽10.8mg預膠化淀粉24.0mg微晶纖維素68.4mg淀粉乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實施例15BTG1640富馬酸鹽21.6mg23預膠化淀粉微晶纖維素淀粉乙醇酸鈉滑石實施例16<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>微晶纖維素34.8mg硬脂酸鎂0.6mg實施例20BTG1640富馬酸鹽21.6mg乳糖73.8mg微晶纖維素24.0mg硬脂酸鎂0.6mg實施例21BTG1640富馬酸鹽43.2mg乳糖73.8mg微晶纖維素2.4mg硬脂酸鎂0.6mg實施例22BTG1640富馬酸鹽2.7mg甘露醇24.0mg微晶纖維素76.5mg淀粉乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實施例23BTG1640富馬酸鹽5.4mg甘露醇24.0mg微晶纖維素73.8mg淀粉乙醇酸鈉4.8mg25滑石12.0mg實施例24BTG1640富馬酸鹽10.8mg甘露醇24.0mg孩t晶纖維素68.4mg淀4分乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實施例25BTG1640富馬酸鹽21.6mg甘露醇24.0mg孩i晶纖維素57.6mg淀斗分乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg實施例26BTG]640富馬酸鹽43.2mg甘露醇24.0mg微晶纖維素36.0mg淀斗分乙醇酸鈉4.8mg滑石12.0mg權利要求1.下式I化合物的富馬酸鹽式I。2.根據權利要求1所述的富馬酸鹽，其是以一種或多種立體化學化合物及其混合物的形式的所述式I化合物的富馬酸鹽。3.根據權利要求2所述的富馬酸鹽，其是以非對映異構體或外消旋混合物的形式的所述式I化合物的富馬酸鹽。4.根據權利要求1-3中任一項所述的富馬酸鹽，其是rel-(3R,3aS,7aS)-3-千基-2-甲基-2，3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的富馬酸鹽。5.—種用于制備根據權利要求1-4中任一項所述的3-芐基-2-曱基-2,3，3&4,5,6,7,73-八氫苯并問異噁唑-4-酮的富馬酸鹽的方法，其包括以下步驟i)使游離堿3-千基-2-甲基-2,3，3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮與富馬酸反應；ii)-使反應混合物經受低于10°C的一個或多個冷卻循環。6.根據權利要求5所述的方法，其中所述步驟i)的游離堿3-千基-2-甲基-2,3,3a,4,5，6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮是在步驟i)之前的提供從相應的鹽酸鹽中釋放所述堿的步驟中獲得的。7.根據權利要求6所述的方法，其中從所述鹽酸鹽中釋放所述游離堿用二氯曱烷來進行。8.根據權利要求5-7中任一項所述的方法，其中所述步驟i)在冰浴中進行。9.根據權利要求5-8中任一項所述的方法，其中所述步驟ii)的冷卻在2。C至8。C的溫度下發生。10.下式I化合物的富馬酸鹽，其用作藥物式I。11.根據權利要求10所述的富馬酸鹽，其是用作藥物的以一種或多種立體化學化合物及其混合物的形式的所述式I化合物的富馬酸鹽。12.根據權利要求11所述的富馬酸鹽，其是用作藥物的以非對映異構體或外消旋混合物的形式的所述式I化合物的富馬酸鹽。13.根據權利要求10-12中任一項所述的富馬酸鹽，其是用作藥物的rel-(3R,3aS,7aS)-3-芐基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的富馬酸鹽。14.一種藥物組合物，其包括根據權利要求1-4中任一項所述的富馬酸鹽和藥學上可"^受的載體。15.根據權利要求14所述的組合物，其中所述富馬酸鹽以0.1mg至100mg的量存在。16.—種片劑，其包括根據權利要求1-4中任一項所述的富馬酸鹽和適合的賦形劑。17.根據權利要求16所述的片劑，其中所述適合的賦形劑選自由預膠化淀粉、微晶纖維素、淀粉乙醇酸鈉、滑石、乳糖、硬脂酸鎂、蔗糖、硬脂酸和甘露醇組成的組。18.根據權利要求16或權利要求17所述的片劑，其中所述富馬酸鹽以每片劑單位1mg至100mg的量存在。19.根據權利要求18所述的片劑，其中所述富馬酸鹽以每片劑單位1mg至50mg的量存在。20.下式I化合物的富馬酸鹽用于制備用來治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、用來提高學習能力、用來逆轉健忘癥、用來減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用的藥物中的用途式I。21.根據權利要求20所述的用途，其中所述富馬酸鹽是用于制備用來治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、用來提高學習能力、用來逆轉健忘癥、用來減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用的藥物的以一種或多種立體化學化合物及其混合物的形式的所述式I化合物的富馬酸鹽。22.根據權利要求21所述的用途，其中所述富馬酸鹽是用于制備用來治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、用來提高學習能力、用來逆轉健忘癥、用來減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用的藥物的以非對映異構體或外消旋混合物的形式的所述式I化合物的富馬酸鹽。23.根據權利要求20-22中任一項所述的用途，其中所述富馬酸鹽是用于制備用來治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、用來提高學習能力、用來逆轉健忘癥、用來減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用的藥物的rel誦(3R,3aS,7aS)-3-千基-2-甲基-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的富馬酸鹽。24.根據權利要求21-23中任一項所述的用途，其中所述藥物用于口服施用。25.根據權利要求24所述的用途，其中用于口服施用的所述藥物選自由片劑、膠嚢、扁嚢劑、粉劑、顆粒劑或液體懸浮液組成的組。26.根據權利要求24或權利要求25所述的用途，其中所述式I化合物的富馬酸鹽是以每藥物單位1mg至100mg的量。27.根據權利要求26所述的用途，其中所述藥物是片劑，片劑中所述式I化合物的富馬酸鹽是以每片劑單位1mg至100mg的量。28.根據權利要求20-23中任一項所述的用途，其中所述藥物用于局部施用。29.根據權利要求28所述的用途，其中用于局部施用的所述藥物選自由乳膏、油、軟膏劑、乳劑、凝膠劑、水溶液、噴霧液和硬膏劑組成的組。30.根據權利要求28或權利要求29所述的用途，其中所述式I化合物的富馬酸鹽是以每藥物單位1mg至100mg的量。31.根據權利要求20-23中任一項所述的用途，其中所述藥物用于胃腸外施用。32.根據權利要求31所述的用途，其中用于胃腸外施用的所述藥物是無菌含水制劑。33.根據權利要求31或權利要求32所述的用途，其中所述式I化合物的富馬酸鹽是以每藥物單位0.1mg至100mg的量。34.下式I化合物的富馬酸鹽，其用于治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀、用于提高學習能力、用于逆轉健忘癥、用于減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式I全文摘要本發明涉及式(I)化合物其所有立體化學構型的富馬酸鹽、其制備方法以及其在治療心境障礙、焦慮癥、抑郁與驚厥病狀中、在提高學習能力中、在逆轉健忘癥中、在減輕藥物戒斷綜合征和藥物濫用中的用途。優選地，本發明涉及rel-(3R，3aS，7aS)-3-芐基-2-甲基-2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫苯并[d]異噁唑-4-酮的富馬酸鹽。文檔編號C07D261/20GK101535281SQ200780040659公開日2009年9月16日申請日期2007年10月31日優先權日2006年11月2日發明者勞拉·迪尼,法比歐·納加尼申請人:埃比奧吉恩藥物股份公司