專利名稱：：作為17βHSD抑制劑的被取代的雌三烯衍生物的制作方法作為17PHSD抑制劑的被取代的雌三烯衍生物發明領域本發明涉及新的、被取代的雌三烯衍生物，其代表了170-羥甾類脫氫酶1型(17p-HSD1)、2型(17P-HSD2)或3型(17P-HSD3)酶的抑制性化合物；以及涉及這些化合物的鹽，涉及包含這些化合物的藥物制劑和涉及這些化合物的制備方法。此外，本發明涉及所述新的被取代的雌三烯衍生物的治療用途，尤其是它們在治療或預防需要抑制17P-HSD1、17P-HSD2或17p-HSD3酶和/或需要降低內源性170-雌二醇和/或雄激素濃度的甾類激素依賴性疾病或病癥中的用途。
背景技術：
：在這里使用的出版物和其它材料用于說明本發明的背景，和尤其，提供與實踐有關的補充細節的案例被引入這里供參考。哺乳動物17p-羥甾類脫氫酶(17P-HSD)是NAD(H)或NADP(H)依賴性酶，它將非活性的17-酮-甾類轉化成它們的活性17p-羥基-形式或催化17P-羥基-形式氧化成17-酮-甾類。因為雌激素和雄激素兩者在處于17^-羥基形式下對于它們的受體具有最高的親合性，17P-HSD酶在性別甾體激素的活性的組織-選擇調節上起著主要作用。現在，17P-HSD酶家族的IO種人類成員已經有描述(類型l-5，7，8，10-12)，其中每一種的1713-HSD具有選擇性的底物親合性，在完整細胞中的方向性(還原或氧化)活性，和特殊的組織分布。由于它們在性別甾體激素的活性的組織-選擇性調節中的根本作用，17p-HSD能夠牽涉到雌激素敏感性病理現象(例如乳腺，卵巢，和子宮內膜癌癥等)和雄激素敏感性病理現象(例如前列腺癌癥，良性前列腺肥大，痤瘡，多毛癥等)的出現和發展。此外，許多類型的17P-HSD已證明牽涉到特殊的人病癥的發病原理，如假兩性畸形(17P-HSD3),多嚢腎疾病(17P-HSD8)和雙官能酶缺乏癥(17P-HSD4)[由Mindnich等人進行了評述(2004)]。因此，已經提議通過17P-HSD酶的特定抑制劑的給藥對于性別甾類敏感性疾病的治療，任選與有效力的和特定的抗雌激素和抗雄激素相結合[Labrie等人(1997)]。17P-HSD家族的最佳特征性成員是17P-HSD1[EC1.1.1.62]。該17HSD1酶在活體外催化在雌甾酮(E1)和雌二醇(E2)之間的還原和氧化。然而，在活體內的生理條件下該酶僅僅催化從雌甾酮(E1)到雌二醇(E2)的還原反應。發現分別在各種的激素依賴性組織中表達該17P-HSD1，例如胎盤，乳腺組織或子宮和子宮內膜組織。雌二醇本身是非常有效力的激素，特別與顯著更低活性的雌甾酮相比，它通過結合于核雌激素受體上來調節各種基因的表達并且在靶細胞的增殖和變異上起著根本作用。生理的和病理的細胞增殖能夠是雌二醇依賴性的。尤其許多乳腺癌細胞受到局部提高的雌二醇濃度所刺激。此外，良性病理學病變如子宮內膜異位癥，子宮平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤或肌瘤)，子宮腺肌癥，月經過多癥，子宮不規則出血和痛經的出現或過程依賴于顯著高的雌二醇水平的存在。子宮內膜異位癥是影響到10-15%的處于生殖年齡期的婦女的眾所周知的婦科病。子宮內膜異位癥是雌激素依賴性的疾病，其不會在青春期之前發生，并且在更年期之后罕見發生。它是良性疾病，被定義為有生機的子宮內膜腺和基底細胞在子宮腔之外的存在。它最常常在骨盆腔區域中發現。在產生了子宮內膜異位癥的婦女中，通過逆行月經(最有可能的機理)進入腹膜腔中的子宮內膜細胞將能夠粘附和侵入腹膜襯細胞，然后能夠植入和生長。該植入物以與子宮中的子宮內膜相似的方式響應于月經周期的甾體激素。由于芳香酶和17p-HSDl的異常高的局部水平并且伴隨雌二醇滅活酶17PHSD2的表達減少，使得子宮內膜異位病灶內的雌激素合成增加[Zeitoun等人(1998)]。這些較高的局部雌激素濃度又誘導前列腺素E2的產生，然后刺激另外的芳香酶活性。因此，這種惡性循環引起另外的雌激素產生。該滲入損害和來自這些損害處的血液(它們不能離開身體)會引起周圍組織的炎癥。子宮內膜異位癥的最常見癥狀是痛經，性交疼痛和(慢性)腹痛。到目前為止，沒有可靠的非侵入試驗可以用來診斷子宮內膜異位癥。必需進行腹腔鏡檢查以診斷該疾病。子宮內膜異位癥根據theAmericanFertilitySociety(AFS)設定的4個階段來分類。階段I對應于最輕的疾病而階段IV是嚴重的，這取決于子宮內膜異位癥的部位和程度。在高達50。/。的有不育癥的婦女中發現子宮內膜異位癥。中等到嚴重的子宮內膜異位癥能夠引起輸卵管損傷和粘連，導致不育癥。子宮內膜異位癥的治療的目的是疼痛減輕，子宮內膜異位組織的鑒別和生育能力的恢復(如果需要的話)。兩種普通的治療是外科或抗炎癥治療和/或激素治療或它們的聯合。子宮平滑肌瘤(子宮纖維肌瘤或肌瘤)，良性克隆腫瘤，是從人子宮的平滑肌細胞產生。它們在臨床上在高達25%的婦女中表現出來并且是子宮切除的單獨、最普通的指征。它們引起相當大的發病率，其中包括延長的和重度的月經出血，骨盆壓力和疼痛，泌尿問題，和，偶然，再生的功能紊亂。肌瘤被發現在粘膜下(在子宮內膜之下)，壁內(在子宮肌層之內)和漿膜下(從子宮的絨膜腔室突出)，但主要是這些3種不同類型的混合形式。雌激素受體在平滑肌瘤細胞中的存在已經由Tamaya等人進行了研究[Taraayaetal.(1985)]。它們揭示，與黃體酮和雄激素受體水平相比，雌激素受體的比率在平滑肌瘤中比在相應的正常子宮肌層中是更高的。長期以來外科是肌瘤的主要治療方式。此外，已經建議來治療肌瘤的醫學治療包括各種甾類如促成雄性性狀的甾類達那唑或三烯高諾酮和孕激素類的給藥，或調節甾類激素血漿水平如例如GnRH激動劑和GnRH拮抗劑的給藥，據此，所述給藥常常與各種嚴重的副作用相關。功能障礙性子宮出血病癥(不正常或異常的子宮出血、子宮不規則出血和月經過多(menorrhagia)、月經過多(hypermenorrhea))是不可歸因于子宮器質性變化(諸如例如，子宮內膜癌、肌瘤、息肉等)、系統性凝固障礙、或病理學妊娠(例如，子宮外孕、迫近流產(impendingabortion))的病理學出血的形式。正常月經期間的平均失血為約30ml，該時間持續平均5天。如果失血超過80ml，則將其分類為病理性的。子宮不規則出血定義為可能伴隨或不伴隨疼痛的并且不能與月經或周期性有關的出血。月經過多(Menorrhagia)是可能伴隨或不伴隨疼痛的月經，通常是每27-28天出現一次，其在延續超過7天時在大多數情況下涉及失血增加。月經過多(Menorrhagia)是未明原因的綜合病癥并且是婦科學中最常見的問題之一。診斷為月經過多(Menorrhagia)的婦女中有60%在五年內發生子宮切除術。月經過多(Hypermenorrhea)定義為可能伴隨或不伴隨有疼痛的月經，通常每27-28天出現4-5天的失血量升高。功能障礙性子宮出血的形成(主要是子宮不規則出血和月經過多(月經過多))是青春期以及更年期的時間所特有的，其中集中發生毛嚢刺激性病癥、排卵停止、和黃體和毛嚢存留(yellow-bodyandfolliclepersistence)。功能障礙性子宮出血的發病率高并且是育齡婦女尋求婦科學咨詢的最常見的原因之上述關于子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位癥和功能障礙性子宮出血所述的所有事物都同樣地適用于其它良性的婦科病癥，特別是子宮內膜異位和痛經。這些良性的婦科病癥都是雌激素敏感的，并且以與本文中之前相對于子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位癥和功能障礙性子宮出血所述的類似的方法進行治療。然而，可用的藥物療法受到相同的主要缺點的困擾，即，一旦副作用變得比要治療的癥狀更嚴重時必需中止治療，并且在中止治療之后癥狀重新出現。因為上述惡性和良性病理學病變全部是17雌二醇依賴性的，因此在各自組織中該內源性17P-雌二醇濃度的減少會導致在該組織中17p-雌二醇響應細胞的受損害或減少的增殖。因此，170-HSD1酶的選擇性抑制劑最適合于它們用于在肌瘤、子宮內膜異位組織，子宮腺肌癥組織和子宮內膜(endometrial)組織中損害雌激素尤其17P-雌二醇的內源性產生。用作17P-HSD1(它優先地催化還原反應)的選擇性抑制劑的化合物的應用將導致了降低的細胞內雌二醇濃度，因為雌甾酮轉化成活性雌二醇的還原轉化被減少或得到抑制。因此，17p-HSD1的可逆或甚至不可逆的抑制劑在齒類激素(尤其17P-雌二醇)依賴性病癥或疾病的預防和/或治療中起著重要作用。此外，17P-HSD1的可逆或甚至不可逆的抑制劑對于雌二醇受體，尤其對于雌激素受體cx亞型不具有或具有僅僅純的拮抗結合活性，因為雌激素受體的拮抗結合將導致活化和隨后導致靶細胞的增殖和變異。相反，雌激素受體的拮抗劑，所謂的抗雌激素，竟爭性地結合于特定的受體蛋白上因此防止內源性雌激素接近它們的特定結合部位。目前在文獻中描述道，幾種惡性疾病如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌癥、子宮癌、子宮內膜癌和子宮內膜增生可以通過選擇性17P-HSD1抑制劑的給藥來治療。此外，選擇性17p-HSDl抑制劑可以用于上述激素依賴性癌癥的預防，尤其是乳腺癌(例如W02004/080271)的預防。此外，國際專利申請W003/017973描述了選擇性雌激素酶調節劑(SEEM)在陰道內給藥目的的藥物輸送媒介物的制造中的用途，以在雌性哺乳類中治療或預防良性婦科病癥如子宮內膜異位癥。從文獻已知幾種甾體和甚至是非甾體來源的17p-HSDl酶的可逆性或不可逆性抑制劑。主要具有底物或輔助因子樣核心組織的這些抑制性分子的特征已經在文獻中有所報導[在PoirierD(2003)中綜述]。以下化合物或化合物類已經被稱作17P-HSD1抑制劑例如，Tremblay和Poirier描述了雌二醇衍生物，16-[氨基曱酰基-(溴-曱基)-烷基]-雌二醇并且進行了其對由酶17p-HSDl催化的雌二醇形成的抑制作用的試驗[Tremblay&Poirier(1998)]。Poirier及其同事描述了雌二醇的6卩-疏雜庚烷-丁基-曱基-酰胺衍生物，為17卩-HSD1酶的有效的和選擇性的抑制劑[Poirier等人(1998)]。此外，Poirier及其同事描述了在15位具有長的N-丁基，N-甲基烷基酰胺側鏈的新的17P-雌二醇衍生物，所述烷基酰胺具有三種不同長度(n=8、10或12)，是17P-HSD1酶的可能的抑制劑[Poirier等人(1991)]。類似的化合物還公開在歐洲專利申請EP0367576中。然而，只是對這些化合物的生物活性進行了關于雌激素受體結合親合力、雌激素活性和抗雌激素活性方面的試驗[Poirier等人(1996)],而沒有進行關于它們抑制17p-HSDl酶的能力方面的試驗。另外，Pelletier和Poirier描述了具有不同的溴-烷基側鏈的新的np-雌二醇衍生物，其可能是17P-HSD1酶的可能的抑制劑[Pelletier&Poirier(1996〗。Sam及其同事描述了具有17P-HSD1抑制性質的在甾體D環的16oc或17a位具有卣代烷基側鏈的幾種雌二醇衍生物[Sam等人(1998)]。此外，一些抗雌激素藥例如他莫昔芬具有弱的17I3-HSD1抑制性質的發現提示，有可能開發同時還是抗雌激素藥的有效的17p-HSDl抑制劑[在PoirierD.(2003)中綜述]。上述的已知的化合物中有幾種還顯示出抗雌激素性質(例如由Poirier及其同事描述的雌二醇的6p-硫雜庚烷-丁基-甲基-酰胺衍生物[Poirier等人(1998)])。由Poirier等人[Poirier等人，2002和Ciobanu&Poirier,2006]描述了作為17P-HSD1的中等抑制性化合物的16p-氨基丙基取代的雌二醇衍生物的合成。至今上述化合物中沒有一種已經用于臨床。此外，國際專利申請WO2004/085457公開了作為有效的17P-HSDl抑制劑的在C2、C3、C6、C16和/或C17位具有不同取代基的多種雌酮衍生物。對于一些化合物，證明了在C2位具有小的疏水性基團取代的基于甾類的17P-HSD1抑制劑使得化合物具有更少的雌激素樣作用并且具有有利的對17P-HSD1的作用優于對17P-HSD2的作用[Lawrence等人(20Q5)〗。3，15取代的17p-雌二醇衍生物，是有效的和選擇性的17P-HSD1抑制劑。此外，在國際申請W02006/125800中已經描述了在甾體核心的C2、C3和/或C17位具有另外修飾的新的3,15取代的17p-雌二醇衍生物，作為有效的17p-HSDl抑制性化合物。代表了可能的17(3-HSDl抑制劑的另外的化合物公開在國際申請WO2006/003012和WO2006/003013中，為新的2-取代的D-高型(homo)-雌-1，3，5(10)-三烯類和新的2-取代的雌-l，3，5(10)-三烯-17-酮類。17P-HSD家族的另一個得到充分表征的成員是170-HSD3型酶(17p-HSD3)。170-HSD3具有與其它17p-HSD類相比不同的特征:發現它排他地在睪丸中表達，而其它同工酶在幾種組織中更廣泛地表達。17P-HSD3在雄激素生物合成中具有關鍵的作用。其使4-雄烯-3，17-酮(A)轉化為睪酮(T)。17P-HSD3的生物學意義在于無可辯駁的生理學重要性。發現對于17I3-HSD3的基因的突變導致胎兒睪丸中T形成減少，并且從而引起稱為男性假兩性畸形的人類雌雄間性病癥[Geissler等人(1994)]。對于適應癥前列腺癌，原發癌細胞大部分在一段時間內保持它們對雄激素的響應性，響應于其對增殖、分化和編程性細胞死亡的調節。目前，雄激素剝奪是可用于前列腺癌的唯一有效的系統性激素治療方法。17P-HSD3的選擇性抑制劑的開發是用于治療雄激素依賴性疾病的新的治療方法[Labrie等人(2000)]。此外，Oefelein等人報道說，儲庫型GnRH類似物在差不多20%的病例中沒能實現男性的T的去勢水平。為了改善前列腺癌患者的內分泌激素治療的響應比例，選擇性地抑制睪丸17P-HSD3活性可能是重要的。除了前列腺癌之外，許多其它雄激素敏感性疾病(即，所述疾病的起病或進程得到促雄性活性的支持)可以通過選擇性地抑制17P-HSD3活性來治療。這些疾病包括但不限于前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、雄激素性脫發、性早熟、腎上腺過度增生、和多嚢卵巢綜合征。此外，考慮到主要在睪丸中發現17p-HSD3的事實，有效抑制劑的開發可能具有阻斷精子生成和作為男性抗致育藥的意義。痤瘡是由許多因素的相關作用所引起的多病因疾病，如遺傳，皮脂，激素和細菌。痤瘡的最重要的病因因素是皮脂產生；在幾乎所有的痤瘡患者中皮脂腺是較大的并且比具有健康皮膚的人產生更多的皮脂。皮脂腺的發展和皮脂產生的程度是由雄激素進行激素性控制的，因此雄激素在痤瘡的發病原理中起著重要作用。在男人中，有兩個主要的來源為靶組織供應雄激素(i)分泌睪酮的男生殖腺，(n)腎上腺產生的脫氫異雄甾酮(DHEA)，它作為硫酸鹽綴合物(DHEAS)而分泌。睪酮和DHEAS兩者在耙組織中，例如在皮膚中，轉化成最具活性的雄激素，二氫睪丸酮(DHT)。有證據說明，在皮膚中DHT的局部合成的這些途徑比從循環中直接供應活性雄激素更重要。因此，在靶組織中雄激素的內生水平被特異性抑制劑的減少應該在痤瘡和皮脂溢中具有治療益處。此外，它開啟了通過由局部治療所實現的局部雄激素水平的調節來治療這些病癥的觀點，而不是由全身性治療來影響循環激素水平。雄激素性男人脫發在白種人中是非常普遍的，占全部脫發類型的約95%。男人斑殼是由進入毛發生長終期的頭皮中的毛嚢數量增加以及由毛發生長終期持續時間變長所引起的。以遺傳途徑決定了通過雄激素影響的頭發損失。提升的血清DHEA但常規睪酮水平已經在禿頂男性與非禿頂對照人群對比中進行了報道，暗示了靶組織雄激素產生在雄激素性脫發中是重要的。多毛癥是頭發的病理性增密和增強，它體現特征于在幼兒和婦女的頭發生長中的男性模式。多毛癥是雄激素誘導的，或者通過雄激素增多的形成，或者通過毛嚢對雄激素增大的敏感性。從文獻已知幾種甾體和甚至是非甾體來源的17P-HSD3酶的可逆性或不可逆性抑制劑。這些抑制性分子的特征已經在文獻中有所報導[在PoirierD.(2003)中綜述]。此外，國際專利申請WO01/42181公開了芐基-1，2，3，4-四氫化萘類，其化學結構與作為17P-HSD3抑制劑的植物雌激素鷹嘴豆素的化學結構有關。此外，國際專利申請W099/46279、W02003/022835、WO2003/033487、WO2004/046111、WO2004/060488、WO2004/110459、WO2005/032527和WO2005/084295公開了具有17P-HSD3抑制活性的化合物，用于治療激素敏感性疾病。通過表達克隆克隆了人子宮內膜和胎盤的微粒體的17P-羥基甾類脫氫酶(命名為17卩-HSD2型或170-HSD2)，并且發現在使用雄激素和雌激素作為氧化底物方面具有同樣的活性[Andersson(1995)]。重組的17p-HSD2將高度活性的17P-羥基甾類例如雌二醇(E2)、睪酮(T)、和脫氫睪酮(DHT)轉化為它們的無活性的酮型。另外，17P-HSD2還可以在略低的程度上將20P-羥基孕酮(20PP)轉化為孕酮(P)。17P-HSD2的廣泛的組織分布以及卓越的氧化活性提示該酶可能在高度活性的17P-羥基甾類的滅活中起到必不可少的作用，在靶組織中產生減弱的性激素作用。Dong和其同事證明在培養的人成骨細胞和成骨細胞樣骨肉瘤細胞MG63和TE85中具有而在SaOS-2中沒有顯著的HP-HSD2活性[Dong等人(1998)]。因此由骨細胞使El到E2、T到A、和DHT到A的相互轉換的可能性代表了用于局部調節成骨細胞和其它甾類敏感性細胞中雌激素和雄激素受體的細胞內配體供應的重要機制。甾類水平的這種調節可用于多種適應癥，包括以下用于預防和治療骨質疏松癥，用于治療卵巢癌、乳腺癌或子宮內膜癌，用于治療前列腺癌和/或用于治療雄激素依賴性脫發。從文獻已知幾種甾體和甚至是非甾體來源的17^-HSD2酶的可逆性或不可逆性抑制劑。這些抑制性分子的特征已經在文獻中有所報導[在PoirierD.(2003)]中綜述。另外，國際專利申請WO02/26706公開了非甾體來源的17P-HSD2抑制劑。另外，17P-HSD1、17p-HSD2或170-HSD3抑制劑可用于預防和治療另外的雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥和/或需要以全身化方式或組織特異性的方式降低內源性雌激素或雄激素濃度的疾病或病癥，例如炎癥性疾病和自身免疫疾病，例如，類風濕性關節炎、I型和II型糖尿病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、重癥肌無力、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結腸炎、和克羅恩氏病、銀屑病、接觸性皮炎、濕滲、組織創傷、皮膚鈹紋和/或白內障、哞喘、移植物抗宿主疾病、和移植后的器官排斥。17P-HSD抑制劑還可以用于增強認知功能，特別是用于治療包括阿爾茨海默氏病在內的老年性癡呆。可與有效量的本發明化合物治療和/或預防的另外的雌激素依賴性疾病是鱗狀細胞癌和結腸癌。已經在文獻中公開了幾種不同類型的雌激素或雄激素衍生物，作為性甾類轉換的其它的酶的抑制劑或活化劑例如，相關的美國專利5，571，933、5，677，292和5，866，603公開了甾類硫酸酯酶的抑制劑，所述化合物是在甾體核心的C3位帶有-nh-so2-芳基、-冊-(:0-((:1-(:6-烷基)或-冊-(:0-CF3側鏈的雌酮衍生物。此外，美國專利6，541，463公開了帶有主要在C17位進行修飾的雄酮和雌三烯衍生物，其被開發作為17P-HSD5酶的抑制劑以及任選地另外地170-HSD3酶的抑制劑。公開的一些實施例(EM-1404，EM-1403,EM-1401,EM-1388)在甾體核心的C3位帶有羧基、羧基甲基或酰胺基。然而，這些化合物已經被開發為17P-HSD5酶的選擇性抑制劑并且沒有顯示出對17(3-HSD1，17P-HSD2或17P-HSD3酶的顯著抑制潛力。由Labaree等人[2003]描述了不同的B-、C-和D-環被取代的雌二醇羧酸酯的合成方法。然而，只是對這些酯進行了關于它們的雌激素潛力的分析。相關的國際專利申請WO2004/085345公開了帶有-(CH2)m-CO-0-R側鏈的15oc取代的雌二醇化合物，其中R是H、任選地被至少一個卣素基團取代的d-Cs烷基基團，例如CH2CH2F,或者其它基團(例如CH2CHF2、CH2CF3或CFs基團)；并且m為0-5。這些15ct雌二醇酯被稱作沒有顯著全身作用的局部活性的雌激素。作為17p-HSD1以及甾類硫酸酯酶的雙重抑制劑的在D-環有修飾的雌三烯衍生物已經描述在國際專利申請WO02/32409中。國際專利申請W02004/085459還公開了在C2、C3、C4和/或C17位具有不同取代基的多種雌酮衍生物，作為有效的甾類硫酸酯酶抑制劑。此外，國際申請W02006/027347公開了針對雌激素受體oc-亞型具有選擇性的雌激素受體活性的15P-取代的雌二醇衍生物。最近由Ahmed等人公開了在C3位帶有硼酸取代作用的雌酮和雌二醇衍生物作為甾類硫酸酯酶的抑制劑[Ahmed等人(2006)]。因此，仍需要開發適合于通過選擇性地抑制17P-HSD1、17P-HSD3或17P-HSD2酶(取決于要治療的疾病)而如愿地不會顯著抑制17P-HSD蛋白質家族的其它成員來治療和/或預防上述甾類激素依賴性疾病或病癥的化合物，特別地，本發明的一個目的是開發17P-HSD1酶的選擇性抑制劑，由此，另外地，所述化合物對雌激素受體(cc亞型和P亞型)沒有結合親合力或只有純的拮抗性結合親合力。優選地，17(3-HSD1酶的選擇性抑制劑應該對17P-HSD2酶沒有抑制潛力。此外，需要化合物具有增加的代謝穩定性，以免化合物轉化為具有對17P-HSD1酶的抑制潛力更低的代謝物。
發明內容因此，本發明的一個目的是開發17P-HSD1、173-HSD3或170-HSD2酶的新的抑制劑，其具有有價值的藥理學性質并且適合于治療性甾類激素依賴性疾病和病癥。特別地，本發明的一個目的是開發17P-HSD1或170-HSD2酶的新的抑制劑，其具有有價值的藥理學性質并且適合用于治療雌激素依賴性疾病和病癥，并且本發明的另一個目的是開發17P-HSD3酶的新的抑制劑，其具有有價值的藥理學性質并且適合用于治療雄激素依賴性的疾病和病癥。現在發現，本文中所述的新的被取代的雌三烯衍生物在治療中是有價值的，特別是用于治療或預防動物(特別是哺乳動物)和人的需要降低內源性雌二醇濃度的甾類激素依賴性疾病或病癥。特別地，式(I)的化合物代表了17P-HSDl、17p-HSD2和/或17P-HSD3酶的有效抑制劑，而17|3-HSD1的選擇性抑制劑應該對170-HSD2酶沒有抑制潛力。因此，本發明的化合物具有用于治療和/或預防惡性的甾類依賴性疾病或病癥以及用于治療和/或預防良性的甾類依賴性疾病或病癥的有價值的藥理學性質，所述惡性的甾類依賴性疾病或病癥例如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌和子宮內膜增生，良性的甾類依賴性疾病或病癥例如子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位、痛經、月經過多、子宮不規則出血、泌尿功能障礙、前列腺痛(prostadynia)、良性前列腺增生、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、多毛癥、雄激素性脫發、性早熟、腎上腺過度增生、多嚢卵巢綜合征和/或下泌尿道綜合征。可以用有效量的本發明化合物治療和/或預防另外的雌激素依賴性疾病是骨質疏松癥、多發性硬化、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼掩、重癥肌無力、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、移植物抗宿主反應和宿主抗移植疾病(移植后的器官排斥)、I型和II型糖尿病、哮喘、鱗狀細胞癌、結腸癌、認知功能障礙、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、銀屑病、接觸性皮炎、濕滲、組織創傷皮膚皺紋和/或白內障。此外，式(I)的化合物可用于阻斷精子生成和作為男用抗生育劑。因此，本發明涉及以下通式I的化合物其中-X-A-Y-合起來表示選自以下的基團:(a)-C0-NR4-,(b)-CO-O-，(c)-CO-，(d)-C0-NH-NR4-，(e)-NR3-CO-NR4-，(f)-NR3-CO-0-，(g)-NR3-CO-，(h)-NR3-CO-NH-S02-，(i)-NR3-S02-NR4-，(j)-NR3-SO「0-，(k)-NR3-S02-(1)-O-CO-NR4-,(m)-O-CO-，(n)-O-CO-NH-SO廣NRS(o)-0-，和(P)基團N=N或N二N其中f表示-H或-(C「a烷基;f選自以下的組(a)-B(OR9)(0R1。)(b)-CO-OR6(c)-CO-NR7R8(d)-NR7R8(e)-NR5-CO-R6(f)-NR5-S02-R6其中RS表示-H或-(C廣CJ烷基；和R6，R7，R8，f和R"獨立地選自以下的組(a)-H(b)任選地被取代的-(d-Cn)烷基，(c)任選地被取代的芳基或芳基-(d-CM)烷基，(d)任選地被取代的雜芳基或雜芳基-(d-Cn)烷基，和(e)任選地被取代的雜環烷基(cycloheteroalkyl)或雜環烷基-(d-C")烷基，或R'和R8與它們所連接的氮原子合起來，形成4，5，6，7或8元的雜環，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的；其任選地包含1，2或3個選自N、0或S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1，2或3，和0和S原子的個數分別為0，l或2;并且該環任選地是多稠環系統的一部分，其中所述環或所述環系統是任選地被取代的；如果W為-NR5-C0-R6，則W和f還可以與R5所連接的氮原子和R6所連接的羰基(sulfoxyd)基團合起來，形成4，5，6，7或8元的內酰胺環，如果R'為-NR5-SO廣R6，則W和W還可以與Rs所連接的氮原子和R6所連接的磺酰基基團合起來，形成4,5，6，7或8元的磺內酰胺環，或f和R"與它們所連接的硼酸基團合起來，形成5或6元環，其任選地被l，2，3或4-(d-C》烷基基團取代；n表示l，2，3，4,5或6，或者，如果-X-A-Y-表示-C0-NR、-CO-O-，-CO-或-CO-NH-NR4-，則n也可以表示0;r表示H，C")烷基，(d-Cn)烷氧基，或(d-Cn)烷氧基-(C「Cn)坑基;1112和1113合起來表示=0,或者1112和R"各自獨立地表示F;R2和R4獨立地選自(a)-H;(b)任選地被取代的-(d-Cn)烷基，(c)任選地被取代的酰基，條件是-X-A-Y-合起來表示-C0-NH-NR4-或基團n=n或n=n(d)任選地被取代的芳基或芳基-(d-C")烷基(e)任選地被取代的雜芳基或雜芳基-(d-Cj烷基，和(f)任選地被取代的雜環烷基或雜環烷基-(d-CJ烷基；或者R2和R4與R2和R4所連接的氮原子合起來，形成4，5，6，7或8元的雜環，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的；其任選地包含1，2或3個選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1，2或3，和O和S原子的個數分別為0，l或2;并且該環任選地為多稠環系統的一部分，其中所述環或所述環系統是任選地被取代的；和/或其所有的立體異構體、和/或其藥學可接受的鹽、和/或其代謝物、和/或其溶劑合物、和/或其前體藥物。除非描述化合物的化學式明確地表示特定的立體化學，本發明的化合物的藥學可接受的鹽以及所有的互變異構體、立體異構體、外消旋物、對映異構體、及其混合物也都被包括在本發明范圍內。這種異構體可以通過標準拆分技術分離，包括分級結晶和手性柱色譜法。此外，本發明的化合物還包括這些化合物的同位素標記的和放射性標記的化合物，以及通常使用的前體藥物和這些化合物的活性代謝物。在一個實施方案中，本發明涉及其中R"和R"分別代表F的化合物，因此所述化合物具有以下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(Ia)在一個可供選擇的實施方案中，本發明涉及其中R"和R"合起來表示=0的化合物，因此所述化合物具有以下式(Ib)在一個實施方案中，本發明涉及通式i的化合物，其是式(n)的旋光純的15oc對映異構體或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，本發明涉及式(n)的15ot對映異構體，其中n表示l，2，3或4。在另一個實施方案中，本發明涉及通式I的化合物，其是式(III)的旋光純的15P對映異構體或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，'本發明涉及式(III)的15p對映異構體，其中n表示2，3，4，或5。本發明的一個實施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中其中-X-A-Y-合起來表示選自以下的基團(a)-C0-NRS(b)-CO-O-，(c)-co-，(d)-co-NH-NR4-，(e)-NH-C0-NH-，(f)-NH-CO-O-，(g)-NH-CO-，(h)-NH-C0-NH-S0廣，(i)-NH-SO廣NH-，(j)-NH-S0廣0-，(k)-NH-SO廣(1)-O-CO-NH-，(ffl)-o-co-，(n)-0-CO-NH-S02-NR(o)-o-，和(P)基團在這個實施方案的一個優選的亞組中，-X-A-Y-合起來表示選自以下的基團-CO-NI^-和基團本發明的一個實施方案涉及式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中W和114獨立地選自(a)-H，其中，如果-X-A-Y-合起來表示-C0-0-或-CO-，則R2不是-H，(b)-(d-CJ烷基，其任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-CN，-OR"，-SR"，-NR15R16，-CONR"R"，-S02NR15R16，-CO-R17，-COOR14，-NH-C0-R17和-0-S02-R18;所述取代基的個數對于卣素而言是1，2，3，4或5個，和對于各種取代基的任何組合來說取代基的個數是1或2個；(c)酰基-(C-0)-Z，其中Z表示氫，(d-Cj烷基，芳基，芳基-(d-C4)烷基或雜芳基-(C廣CJ烷基；其中每個芳基或芳基-(d-CJ烷基任選地在芳基部分中被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，鹵素，-0-(C「CJ烷基，-(C「CJ烷基或囟代的-(d-C,)烷基；(d)芳基和芳基-(d-CJ烷基，其中所述芳基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-OR",-(C「C6)烷基，卣代的-(C廣a烷基，-COOR14，-(d-C6)烷基-C00R"，-CONR15R16，-CN，-CO-R17，-SR"，-S02-R18，-S02NR15R16，-N02，-NR15R16，-NH-CO-R"和雜芳基；所述取代基的個數對于囟素而言是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是1，2或3個，并且其中每個雜芳基任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氧代，面素，-(0廣(:4)烷基就卣代的-(C「a烷基；或其中所述芳基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5,6，7，或8元環系統，任選地包含l，2或3個選自N，0和S的雜原子，N原子的個數為0，1，2或3，0和S原子的個數分別為0,l或2;并且其中所述(d-C12)烷基部分任選地被1，2或3個鹵素或1或2個羥基基團取代；(e)雜芳基和雜芳基-(d-CJ烷基，其中所述雜芳基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組鹵素，-OR14，CJ烷基，卣代的-(d-。烷基，-(C廣C》烷基-C00R"，-C00R14，-CONR15R16，-CN，-CO-R17，-SR"，-SO廣R18，-S02NR15R16，-NR15R16-NH-CO-R17，芳基-(d-C4)-烷基和芳基，所述取代基的個數對于鹵素而言是1,2,3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是l，2或3個，并且其中每個芳基任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，卣素，-(d-Ce)烷氧基，-(C廣C6)烷基，卣代的-(d-Cj烷基和卣代的-(C廣C6)烷氧基；并且其中所述(C,-d2)烷基部分任選地被1，2或3個卣素取代；(f)雜環烷基和雜環烷基-(d-Cu)烷基，其中所述雜環烷基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-(d-C6)-烷基，芳基，芳基-(C「。-烷基，-OR14，-COOR14，-(d-Cs)烷基-COOR"，-SR14，-CN，-S02NR15R16，-NR15R16，-CONR"R16，-CO-R"和-NH-CO-R17，所述取代基的個數對于卣素而言是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是1，2或3個，并且其中每個芳基基團任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，卣素，(d-Cj烷氧基，-(d-a烷基，卣代的-(C,-C6)烷基和卣代的-(d-C6)烷氧基；或者R2和W與W和RV斤連接的氮原子合起來，形成4，5，6，7或8元的雜環，其任選地為飽和或部分不飽和的；其任選地包含1,2或3個選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0,1，2或3，和0和S原子的個數分別為0，l或2;并且該環任選地為多稠環系統的一部分，該環或環系統任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-(C廣Ce)烷基，卣素，-0R"，-C纖14，-(d-C6)烷基-C00R14，-SR14，-CN，-NR15R16，-CONR15R16，-S02NR15R16，芳基，芳基-(d-C0-烷基，雜芳基和雜環烷基，其中每個(d-C6)烷基基團任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基，鹵素，-(C「CO烷氧基或鹵代的-(C「C0烷氧基，其中每個芳基或雜芳基部分任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，鹵素，-(C「C6)烷基，-(d-C6)烷氧基，卣代的-(C廣C6)烷基，卣代的-(C廣C6)烷氧基，-(d-C》烷基-C00R"和-C00R",或者其中每個芳基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5，6或7元的環系統，任選地包含1或2個選自N，0和S的雜原子，N為0，1或2;和其中每個雜環烷基任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-(d-C6)烷基，芳基，芳基-(d-CJ烷基，羥基，-(d-。烷氧基，-(d-Ce)烷基-C00R"和-C00R";或者該環任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于同一個碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的4，5，6，7或8元的環系統，任選地包含1，2或3個選自N，0和S的雜原子，N原子的個數為0，1，2或3，并且0和S原子的個數分別為0，1或2，并且該環系統任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，(d-。烷基，芳基和芳基-(d-Cj-烷基。本文中，R"，R15，R16，R"和R"獨立地選自以下的組:-H，-(d-C4)烷基，卣代的-(d-C4)烷基，芳基和芳基-(d-C4)烷基，或者其中R15和R"與它們所連接的氮原子合起來，形成5，6或7元的雜環，任選地包含1或2個選自N，0和S的另外的雜原子，N原子的個數為0，l或2，并且O和S原子的個數分別為0或1。在其另一個實施方案中，在W和W與W和R4所連接的氮原子合起來，形成任選地被取代的4，5，6，7或8元的雜環或環系統時，這個環或環系統選自以下的組在優選的實施方案中，n表示(a)1，2，3,4，5或6，條件是-X-A-Y-合起來表示-NH-CO-NR4-，-NH-CO-0-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-SO廣，-NH-S02-NR4-，-NH-SO廣O-，-NH-S02-，-O-CO-NR4-,-0-CO-，-0-CO-NH-SO廣NR4-，或-0-,或(b)0，1，2，3，4,或5，條件是-X-A-Y-合起來表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-，或-CO-NH-NR4-。在本發明的一個優選實施方案中，通式I的化合物中的殘基R2和W可以獨立地表示-H，其中，如果-X-A-Y-合起來表示-CO-O-或-CO-，則R2不是-H。在另一個實施方案中，本發明涉及式I，Ia，lb,II或III的化合物，其中R6,R7，R8，f和R"獨立地選自以下的組(a)-H(b)-(d-CJ烷基，其任選地被以下基團取代面素，-CN，-OR",-SR14，-NR15R16，-CONR15R16，-S02NR15R16，-CO-R17,-COOR",-NH-CO-R17，或-0-S0廠R";所述取代基的個數對于卣素而言最多為5個，和對于各種取代基的任何組合來說取代基的個數是1或2個；(c)芳基和芳基-(C「CJ烷基，其中所述芳基或芳基-(C,-d2)烷基基團的所述芳基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組囟素，-0R19，-(d-C6)烷基，卣代的-(C「C6)烷基，-COOR19，-(C「C6)烷基-C00R19，-CONR2°R21，-CN，-CO-R22，-SR19,-S02-R23，-S02NR2°R21，-N02，-NR2°R21，-NH-CO-R22和雜芳基；所述取代基的個數對于卣素而言是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是1，2或3個，并且其中每個雜芳基任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氧代，鹵素，-(d-C4)烷基和鹵代的-(d-C4)烷基；或者其中芳基或芳基-(d-Cu)烷基基團的該芳基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5，6，7，或8元環系統，任選地包含1,2或3個選自N，0和S的雜原子，N原子的個數為0，1，2或3，和o和s原子的個數分別為0，l或2，并且該環系統任選地被1或2個氧代基團取代；并且其中所述(c「c12)烷基部分任選地被1，2或3個卣素或1或2羥基基團取代；(d)雜芳基和雜芳基-(d-d》烷基，其中所述雜芳基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，氧代，-0R19，-(d-Cj烷基，卣代的-(d-C6)烷基，-COOR19，-(d-Ce)烷基-C00R19，-CONR2。R21，-CN，-CO-R22，-SR19，-SO廣R23，-S02NR2。R21，-NR2。R21，-NH-C0-R22，芳基-(C廣C》-烷基和芳基，所述取代基的個數對于卣素而言是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是l，2或3個，并且其中每個芳基任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，鹵素，-(d-C6)烷氧基，-((^-(:6)烷基，卣代的-(d-Cj烷基和g代的-(d-C6)烷氧基；并且其中所述(c廣d2)烷基部分任選地被1，2或3個卣素取代；(e)雜環烷基和雜環烷基-(C廣CJ烷基，其中所述雜環烷基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-((:1-(:6)-烷基，芳基，芳基-(c廣。-烷基，-or19，-coor19，-(C廣C6)垸基-COOR19，-SR19，-CN，-s02NR2。R21，-NR2。R21，-CONR2。R21，-CO-R"和-NH-CO-R22，所述取代基的個數對于卣素而言是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是1，2或3個，并且其中每個芳基基團任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，鹵素，(C「Ce)烷氧基，-(C廣C》烷基，卣代的-(C「C6)烷基和卣代的-(d-C6)烷氧基；或者117和R8與它們所連接的氮原子合起來，形成4，5，6，7或8元的雜環，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的；其任選地包含1，2或3個選自N、0或S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1，2或3,和O和S原子的個數分別為0，l或2;并且該環任選地是多稠環系統的一部分，并且該環或環系統任選地被1，2或3取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-(d-C6)烷基，卣素，-OR19，-C00R19，-(d-C6)烷基-COOR19，-SR19，-CN，-NR、21，-C0NRl21，-S02NR2。R21，芳基和芳基-(d-CJ-烷基，其中每個(d-Ce)烷基基團任選地被l，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基，囟素，-((:1-(:4)烷氧基或囟代的-((:1-(:4)烷氧基，其中每個芳基部分任選地被l，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，g素，-(c「C6)烷基，-((:廣(:6)烷氧基，卣代的-(d-Cs)烷基，卣代的-(d-。烷氧基，-(d-C6)烷基-C00R19和-C00R19;或者其中R19，R2°，R21,R"和R"獨立地選自以下的組-H，-(C廣CJ烷基，卣代的-(d-C4)烷基，芳基和芳基-(d-CJ烷基，或者其中R2°和R21與它們所連接的氮原子合起來，形成5，6或7元的雜環，任選地包含1或2個選自N，0和S的另外的雜原子，N原子的個數為0，l或2，和O和S原子的個數分別為0或1，如果R'為-NR5-CO-R6，則W和W還可以與W所連接的氮原子和Rs所連接的羰基基團合起來，形成雜環的4，5，6，7或8元的內酰胺環，如果t為-NR5-S02-R6，則115和W還可以與Rs連接的氮原子以及R6連接的磺酰基(sulfoxd)基團合起來，形成雜環的4，5，6，7或8元的磺內酰胺環，或f和R"與它們所連接的硼原子合起來，形成5或6元的雜環，其任選地被l,2，3或4個-(d-C4)烷基基團取代。本發明的另一個優選實施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中W選自以下的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在這種情況下，一個實施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中Ri為-C0-NITRS，且R'和R8獨立地選自以下的組-H和-(C廣C6)烷基。在這種情況下，另一個實施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中W為-NR5-CO-R6，且f和R6與RS所連接的氮原子和f所連接的羰基基團合起來，形成雜環的5或6元的內酰胺環。在這種情況下，另一個實施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R'為-NRY。在這個實施方案的一個亞組中，R7和R8另外優選為獨立地選自以下的組(a)-H(b)-(C廣Ce)烷基；(c)苯基和苯基-(d-C4)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-OR19,-(d-CJ烷基，卣代的-(d-C4)烷基，-CN和-S02NR"R";或其中所述苯基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環系統，任選地包含1或2個選自0和S的雜原子，0和S原子的個數分別為0，1或2,并且該環系統任選地被1或2個氧代基團取代；(d)雜芳基和雜芳基-(C「W烷基，該雜芳基部分任選地被1或2個氧代基團取代；(e)雜環烷基和雜環烷基-(d-CJ烷基，其中所述雜環烷基部分任選地被氧代基團取代；或者W和R8與它們所連接的氮原子合起來，形成5，6或7元的雜環，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的，其任選地包含1或2個選自N、0或S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1或2，和0和S原子的個數分別為0或1;并且該環任選地是多稠環系統的一部分，并且該環或環系統任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-(C廣CJ烷基，-0R"，芳基和芳基-(d-C2)-烷基，其中每個芳基部分任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，鹵素，-(C廣C4)烷基，-(C「CJ烷氧基，面代的-(d-C4)烷基和卣代的-(d-C》烷氧基；其中R19，R"和R"獨立地選自以下的組-H，-(d-CO烷基和鹵代的-(d-C0烷基，或者其中R"和R21與它們所連接的氮原子合起來，形成5或6元的雜環，任選地包含1個選自N，O和S的另外的雜原子。在本發明的一個另外的實施方案中，公開了如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R'和R4獨立地選自(a)-H，其中，如果-X-A-Y-合起來表示-C0-0-或-C0-，則R2不是-H，(b)-((:1_(:6)烷基和-((:!-(:6)環烷基，其任選地被i或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素和-OR14;(c)苯基和苯基-(d-C,)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組囟素，-OR"，-(Cr~C6)烷基和卣代的-(d-C6)烷基，或者其中所述苯基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環系統，任選地包含1或2個獨立地選自以下的組的雜原子N，0和S，N,O和S原子的個數各自為0，1或2;(d)雜芳基和雜芳基-(d-CJ烷基，其中所述雜芳基部分任選地被l或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-OR14，-(C廣C6)烷基和卣代的-(d-C6)烷基；或者R2和R4與R2和R4所連接的氮原子合起來，形成5，6或7元的雜環，其任選地為飽和或部分不飽和的；其任選地包含1或2個選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1或2，和0和S原子的個數分別為0或1;且該環任選地為多稠環系統的一部分，該環或環系統任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-((:廣(:6)烷基，鹵素和-0R"，其中R"選自以下的組-H，-(d-C4)烷基和卣代的-(d-C4)垸基。本文中的另一個實施方案涉及任選地由^和R"以及R'和R4所連接的氮原子合起來形成的環或環系統這個環或環系統可以選自以下的組其中所述環或所述環系統如本文中定義的是任選地被取代的本發明的另一個實施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中Rn表示H，-(C廣CJ烷基，(C廣CJ烷氧基，或(d-C4)烷氧基-(d-C4)烷基。在這個實施方案的一個亞組中，R"表示H，乙基，丙基，甲氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基。優選地，R"表示H。優選的是如下的式I、Ia、Ib、n或III的化合物，其中n表示2，3或4，優選n表示2或3。在本發明的一個另外的實施方案中，公開了如下的式I、Ia、Ib、n或ni的化合物，其中n表示2。在這種情況中，優選其中化合物是式(III-b)的旋光純的對映異構體的那些化合物在本發明的一個可選的實施方案中，公開了式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中n表示3。在這種情況中，優選其中化合物是式(II-b)的旋光純的對映異構體的那些化合物本發明的另一個實施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，，其中-X-A-Y-合起來表示-CO-NHR4-。本發明的另一個實施方案涉及如下的式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中-X-A-Y-合起來表示如下基團另一個優選實施方案涉及式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R"和lT合起來表示-0。另一個優選實施方案涉及式I、Ia、Ib、II或III的化合物，其中R"和R"各自獨立地表示F。在一個實施方案中，本發明涉及以下式XLII的化合物Y表示-M4-,-0-，鍵或-冊-NR4-，即如下的式I的化合物，其中-X-A-Y-合起來表示選自以下的基(a)-CO-NR4-,(b)-CO-O-，(c)-CO-，和(d)-CO-NH-Nil4-,R1，R2，R4，R11，R"和R"的優選含義如本文中定義的，并且n表示0，1，2,3，4，或5。其中在一個實施方案中，本發明涉及以下式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(VI)即，如下的式I的化合物，其中-X-A-Y-合起來表示-CO-NR4-,并且其中R1，R2，R4，R11，r和R"的優選舍義如本文中定義的，和n表示0，1，2，3,4,或5，優選n表示2，3或4。在這個實施方案中，R2更優選地表示(i)-(C廣CJ烷基，其任選地被一個或兩個(C廣CJ烷氧基基團取代；(ii)-(CfCs)環烷基;(iii)苯基或-(d-CJ烷基-苯基，所述苯基任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基，g素，氰基和(c「a烷氧基；或所述苯基任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成包含1或2O-原子的飽和的5或6元環系統；或(iv)雜芳基或-(d-C4)烷基-雜芳基，其中所述雜芳基為噻唑基、吡啶基、吲咮基、或1l唑基；該雜芳基任選地被一個或兩個-(d-C,)烷基基團取代；和Rl蟲立地選自-H,-(C-CJ-烷基或-(C廣C4)-烷基-苯基，其中所述苯基基團任選地被一個或兩個(CfC,)烷氧基基團取代；或R2和R4與R2和R4所連接的氮原子合起來，形成選自以下的組的環嗎啉，哌啶，和哌噪，其中所述任選地被-(d-CJ烷基基團取代。最優選的是如下的通式VI的化合物，其中R2表示-(d-Cj烷基苯基，優選千基基團，或表示任選地被-(d-C4)-烷基取代，優選被甲基取代的噻唑基基團，和R4表示-H;或R2和R4與R2和R4所連接的氮原子合起來，形成嗎啉基團，和n表示2或3。在另一個實施方案中，本發明涉及以下式XL的化合物其中Y表示-NH-，鍵，或-0-;即，如下的式I的化合物，其中-X-A-Y-合起來表示-NH-CO-NH-，-NH-C0-0-，或-NH-C0-;R1，R2，R4，R11，R"和R"的優選含義如本文中定義的；和n表示1，2，3，4，5或6，優選為1，2，3或4。本發明的另一個實施方案涉及以下式XVII的化合物其中R1，R2，R11，IT和R"的優選含義如本文中定義的；.和n優選表示1，2，3，或4，更優選表示3或4。在這個實施方案中，R2優選表示(i)-(C廣C4)烷基，(ii)-(C3-C8)環烷基，(iii)-((^-(:4)烷基-((:3-(:8)環烷基，(iv)芳基，其中所述芳基為苯基或萘基，所述苯基任選地被一個或兩個獨立地選自以下的組的取代基取代羥基，卣素，-CO-O(d-C,)烷基和(C,-。)烷氧基;或所述苯基任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和的5或6元環系統，包含1或2個0原子，或(v)-(d-a烷基-苯基。本發明的另一個實施方案涉及以下式XXIII的化合物其中R1，R2，R11，1112和R"的優選含義如本文中定義的；和n優選表示1，2，3，或4。在這個實施方案中，R2優選表示(i)-(C廣C,)烷基，(ii)-(C廣Cs)環烷基，(iii)-(d-C4)烷基-(C3-C8)環烷基，(iv)-(d-C,)烷基，被一個或兩個獨立地選自以下組的取代基取代-0-(C廣C4)烷基和-O-(d-C4)烷基-苯基，(v)苯基，所述苯基任選地被一個、兩個或三個獨立地選自以下組的取代基取代卣素和(C「C4)烷氧基；(vi)-(d-C4)烷基-苯基；或(vii)金剛烷基。在另一個實施方案中，本發明涉及如下的式(I)的化合物，其中-X-A-Y-合起來表示選自以下的基團-NH-S02-NH-，-NH-SO廣O-，和-NH-SO廣，和n表示l，2，3，或4。本發明的另一個實施方案涉及以下式XXIV的化合物其中R1，R2，R11，R"和R"的優選含義如本文中定義的；和n優選表示1，2，3，或4。在這個實施方案中，R2優選表示(i)芳基，其中所述芳基選自苯基和萘基，所述芳基任選地被一個或兩個獨立地選自以下的組的取代基取代卣素，硝基，(C「C4)烷氧基，和-(d-Cj烷基；或(ii)雜芳基，其中所述雜芳基為呋喃基，噻吩基，或噻唑基，或吲哚基，所述雜芳基任選地被一個或兩個獨立地選自以下的組的取代基取代-S02-苯基和(d-CJ烷基。在另一個實施方案中，本發明涉及如下的式(I)的化合物，其中-X-A-Y-合起來表示選自以下的基團-O-CO-NH-，-0-C0-，和-0-CO-NH-SO廣NR4-，和n表示l，2，3，4，5或6。本發明的另一個實施方案涉及以下式XXVI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>其中R1,R2,R11，R"和R"的優選含義如本文中定義的；和n優選表示3，4，5或6。在這個實施方案中，R2優選表示苯基或萘基，所述苯基任選地被一個或兩個獨立地選自以下的組的取代基取代羥基，卣素，硝基，-C0-0(d-C4)烷基和(C「。烷氧基和鹵代的(d-CJ烷基；或所述苯基任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成包含1或2個0原子的飽和的5或6元環系統。本發明的另一個實施方案涉及以下式XXVI11的化合物其中R1，R2，R4，R11，R"和R"的優選含義如本文中定義的；和n優選表示3，4，5或6。在這個實施方案中，R2優選表示(i)-(C廣Cj烷基，(U)-(C3-C8)環烷基，(iii)-(d-C,)烷基-苯基，(iv)苯基，或(v)雜芳基或-(d-Cj烷基-雜芳基，其中所述雜芳基為呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡啶基，吲哚基，或苯并咪唑基；并且優選R4獨立地選自H，-(d-Cj-烷基和-(d-Cj烷基-苯基；或W和W可與W和R4所連接的氮原子合起來，形成環，所述環選自以下的組嗎啉，硫代嗎啉和哌噪基(piperazyl),并且該環任選地被(C,-C4)-烷基取代。本發明的另一個實施方案涉及以下式XXXI的化合物(xxxi)其中R1，R1。，R11，R"和R"的優選含義如本文中定義的；和n表示1，2，3，4，5或6，優選3或4。本發明的另一個實施方案涉及如下的式I,Ia，Ib，II或III的化合物，其中R'表示-CO-OH或-CO-NR7R8，其中R7和RS獨立地選自-H和-(d-C4)烷基；-X-A-Y-合起來表示-C0-NR4-;R"表示-H;R"和R"合起來表示-0，或R"和R"各自獨立地表示F;n表示2或3;和W和R4具有與本文中所述的含義。本發明的另一個實施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中R'表示-B(0H)2，-X-A-Y-合起來表示-C0-NR4-；R"表示-H;R"和R"合起來表示-0，或R"和R"各自獨立地表示F;n表示2或3;和W和R4具有與本文中所述的含義。本發明的另一個實施方案涉及如下的式I，Ia，Ib,II或III的化合物，其中W表示-NR5-CO-R6,其中115和R6與R5所連接的氮原子和R7斤連接的羰基基團合起來，形成雜環的5元內酰胺環；-X-A-Y-合起來表示-CO-NR、Rn表示-H;1112和R"合起來表示-0，或R"和R"各自獨立地表示F;n表示2或3，和R2和R4具有與本文中所述的含義。本發明的另一個實施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中R'表示-NR7118，-X-A-Y-合起來表示-CO-NR4-;R"表示-H;R"和R"合起來表示-0，或IT和R"各自獨立地表示F;n表示2或3;R'和R4具有與本文中所述的含義，和R7和R8具有與本文中所述的含義。在這個實施方案中，IT和R8優選獨立地選自(a)-H(b)-(C廣C6)烷基；(c)苯基和苯基-(d-C2)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-OR19，-(C「C4)烷基，卣代的-(C廣C4)烷基，-CN和-S02NR20R21;或其中所述苯基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環系統，任選地包含1或2個選自0和S的雜原子，0和S原子的個數分別為0，1或2，并且該環系統任選地被1或2個氧代基團取代；(d)雜芳基和雜芳基-(d-C》烷基，其中所述雜芳基部分選自以下的組巧l咪基，會啉基，苯并遂吩基和吡咬基，該雜芳基部分任選地被1或2個氧代基團取代；(e)雜環烷基和雜環烷基-(d-C4)烷基，其中所述雜環烷基部分選自以下的組吡咯烷基和喁唑烷基，并且其中所述雜環烷基部分任選地被氧代基團取代；或者R'和R8與它們所連接的氮原子合起來，形成5或6元的飽和雜環，該環是飽和或部分不飽和的、任選地包含l個選自N和0的另外的雜原子；并且該環任選地是多稠環系統的一部分，并且該環或環系統任選地被選自以下組的取代基取代氧代，苯基和苯基-(d-C2)-烷基，其中每個苯基部分任選地被選自以下組的取代基取代卣素和-(d-C4)烷氧基；其中R"，R"和R"獨立地選自以下的組-H,-(C廣C4)烷基和鹵代的-(d-C》烷基，或者其中R"和R21與它們所連接的氮原子合起來，形成6元的雜環，任選地包含1個選自N和O的另外的雜原子。在前述實施方案中，R2和R4優選獨立地選自(a)-H，(b)-(d-C,)烷基，其任選地被-0R"取代，(c)-(d—C6)ST、烷基；(d)苯基和苯基-(d-C》烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素和-OR"，或其中所述苯基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和的5或6元的環系統，任選地包含1或2個獨立地選自N,O和S的雜原子，N，0和S原子的個數各自為0，1或2;(e)雜芳基和雜芳基-(d-C》烷基，其中所述雜芳基部分選自以下的組咪唑基，吡咬基，p引咮基和參唑基，并且其中所述雜芳基部分任選地被-(d-C4)烷基取代；或者R2和R^與W和R4所連接的氮原子合起來，形成5，6或7元的飽和雜環，其任選地包含1個選自N和O的另外的雜原子；該環任選地被-(C廣CJ烷基取代；其中R"選自以下的組-H，-(C廣C4)烷基和卣代的-(d-C4)烷基。本發明的另一個實施方案涉及如下的式I，Ia，Ib，II或III的化合物，其中W表示-B(0H)2，-X-A-Y-合起來表示基團R"表示H，乙基，丙基，甲氧基乙基，曱氧基，乙氧基或曱氧基乙氧基，優選為H;R"和R"合起來表示-0，或R"和R"各自獨立地表示F;n表示2或3.，和R2具有如本文中所述的含義。在這個實施方案中，R2優選選自以下的組(a)-(d-C6)烷基，(b)(d-C6)環烷基-(d-Cj烷基，和(c)苯基和苯基-(d-C2)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-(d-Cj烷基，離代的-(C廣C4)烷基，-OR14，和-C00R14，其中R"選自以下的組-H，-(d-C4)烷基和卣代的-(d-C4)烷基。本發明的優選實施方案涉及以下化合物編號115ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺編號215oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸編號315P-{3-[(5-甲基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺編號415P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸編號5N-丁基-N-甲基-15p-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺編號617，17-二氟-15cc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺編號717，17-二氟-15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸編號817，17-二氟-15p-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2,4-三烯-3-甲酰胺編號917,17-二氟-15p-U-[(5-曱基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸編號10[15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號11[15a-{3-[(5-甲基-1，3-瘞唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號12[15cc-{4-[(3，4-二羥基節基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號13[15a-[4-(1，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號14[15a-[4-(環丙基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號15[15a-(4-{[2-(7-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號16[15ot-(4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號17[15oc-[4-(環己基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號18[15ct-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號19[15ot-{4-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基甲基)氨基〗-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號20[17-氧代-15oc-(4-氧代-4-哌啶-l-基丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號21[17-氧代-15a-{4-氧代-4-[(吡啶-3-基曱基)氨基]丁基}雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號22[15oc-{4-[千基(曱基)氨基]_4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號23[15ct-[4-(千基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號24[15oc-[4-(二乙基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號25[15oc-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號26[15ot-(4-{[2-(3，4-二曱氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號27[15cc-{4-[(2，4-二氟芐基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號28[15ct-[4-(4-異丙基哌溱-l-基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號29[(15P-[3-(環丙基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號30[(15(3-{[2-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-l(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號31[(15P-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號32[(15P-[3-(環己基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號33[(15P-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號34[(15P-{3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基曱基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號35[17-氧代-15P-(3-氧代-3-哌啶-l-基丙基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號36[17-氧代-15p-(3-氧代-3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號37[(15P-{3-[千基(曱基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號38[17-氧代-15p-D-氧代-3-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號39[(15P-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號40[(15p-[3-(節基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號41[(15P-(3-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](曱基)氨基}-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2,4-三烯-3-基]硼酸編號42[(15[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號43[(15(3-[3-(4-異丙基哌溱-l-基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號44[(15P-{3-[(3，5-二曱氧基千基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號45[(15H3-(1，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號46[17，17-二氟-15oc-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號47[17,17-二氟-15cc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號48[15ot-[4-(環己基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號49[15a-[4-(二乙基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號50[15ot-(4-[(l，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號51[15a-(4-([2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基](曱基)氨基}-4-氧代丁基)-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號52[17，17-二氟-15a-{4-氧代-4-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基〗丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號53[17，17-二氟-15oc-{4-氧代-4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丁基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號54[15ct-[4-(千基氨基)-4-氧代丁基]-17,17-二氟雌甾-1(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號55[17，17-二氟-15oc-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-4-氧代丁基}雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號56[17，17-二氟-15a-(4-([2-(7-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基〗氨基}-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號57[17，17-二氟-15cc-(4-氧代-4-哌啶-l-基丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號58[(8x，9x，14x，15b)-17，17-二氟-15-{3-[(5-甲基-l，3-瘞唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號59[15p-[3-(環己基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號60[15|3-{3-[(1，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基甲基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號61[17，17-二氟-l5|3-{3-氧代-3-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號62[17，17-二氟-15P-{3-氧代-3-[(吡啶-3-基曱基)氨基]丙基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號63[15P-[3-(節基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號64[17，17-二氟-15p-(3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-氧代丙基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號65[150-{3-[(2，4-二氟節基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-l(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號66[15P-{3-[(3，5-二甲氧基節基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號67[17，17-二氟-15p-(3-([2-(7-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基}-3-氧代丙基)雌甾-1(10),2，4-三烯-3-基]硼酸編號68[17，17-二氟-15P-(3-U(l-曱基-lH-咪唑-4-基)曱基]氨基}-3-氧代丙基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號69[17，17-二氟-15P-(3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號70[15[節基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號71[15P-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號72[15|3-(3-{[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-3-氧代丙基)-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號73[17，17-二氟-15P-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基〗雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號74[15P-[3-(1，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基氨基)-3-氧代丙基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號753-{[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1501-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號7615ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-{[3-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}雌甾-l(10)，2，4-三烯-l7-酮編號773-[4-(3-曱氧基苯基)哌嗪-l-基]-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號783-U3，5-雙(三氟甲基)苯基]氨基卜15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2,4-三烯-17-酮編號7915ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-{[3-(2-氧代吡咯烷-l-基)丙基]氨基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號8015a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(2-氧代-1，3-嚙唑烷-3-基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號813-(1!1-吲哚-5-基氨基)-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號8215oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-吡咯烷-1-基雌甾-1(10)，2,4-三烯-17-酮編號8315ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(喹啉-3-基氨基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號8415a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(4-苯基哌溱-l-基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號853-{[15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]氨基}節腈編號863-(4-芐基哌嗪-l-基)-15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號873-[(3，4-二氟苯基)氨基]-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號883-[甲基(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-15ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號8915ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-[(3-氧代-l，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)氨基]雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號903-(3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號913-[(1，l-二氧代(dioxido)-l-苯并噻吩-6-基)氨基]-15cc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號923-[4-(3-氯苯基)哌嗪-l-基]-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號9315a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(戊基氨基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號9415a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)雌甾-l(10)，2,4-三烯-17-酮編號953-苯胺基-15ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號9615ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-吡咯烷-1-基雌齒-1(10)，2，4-三烯-17-酮編號973-(1，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基氨基)-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌齒-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號983-(千基氨基)-15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2,4-三烯-17-酮或其藥學可接受的鹽。本發明化合物的藥學可接受的鹽以及這些化合物的通常使用的前體藥物和活性代謝物也在本發明范圍內。另外，本發明涉及本發明化合物作為藥物的用途。此外，本發明涉及有效量的本發明化合物用于治療或預防動物(優選哺乳動物)或人的甾類激素依賴性疾病或病癥的用途。優選地，所述甾類激素依賴性疾病或病癥是雌二醇依賴性疾病或病癥。或者，所述甾類依賴性疾病或病癥是雄激素依賴性疾病或病癥。另外，本發明涉及本發明化合物用于生產藥物的用途，所述藥物治療或預防動物(特別是人)的甾類激素依賴性的用途。優選地，所述甾類激素依賴性疾病或病癥是雌二醇依賴性疾病或病癥。或者，所述甾類依賴性疾病或病癥是雄激素依賴性疾病或病癥。在本發明的另一個實施方案中，所述甾類激素依賴性疾病或病癥需要抑制17P-HSD1，17p-HSD2和/或17P-HSD3酶，優選是人17P-HSD1，17P-HSD2和/或17P-HSD3酶。優選地，所述甾類激素依賴性疾病或病癥需要抑制人17|3-HSD1酶。此外，本發明還涉及治療患有病況的哺乳動物例如人的方法，所述病況與17P-HSDl，17P-HSD2和/或17p-HSD3有關或者可以通過抑制所述酶中的一種、兩種或全部的三種來治療，所述方法包括對該哺乳動物給予有效治療所述病況的量的本發明的化合物或其鹽或前體藥物。考慮了將本發明的化合物與用于治療所列舉的病況的其它藥物組合給予。要治療的病況包括但不限于惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥例如乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、和子宮內膜增生。優選地，所述惡性的疾病或病癥特征在于在癌組織樣本內具有可檢測水平的UP-HSD1。可檢測水平的17P-HSD1意指17P-HSD1mRNA或17P-HSD1蛋白質的某一水平可以通過常規的分子生物學方法來檢測到，例如雜交、PCR反應、RNA印跡法或蛋白質印跡法等。可供選擇的17P-HSD1表達的檢測方法是測量相應酶的活性。根據本發明的另一個方面，所述雌二醇依賴性疾病是乳腺癌，所述哺乳動物是絕經后的婦女。此外，要治療的病況包括但不限于良性的雌二醇依賴性疾病或病癥例如子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位、痛經、月經過多、子宮不規則出血和泌尿功能障礙。在另一個實施方案中，本發明涉及有效量的本發明化合物用于治療或預防哺乳動物的上述良性的婦科疾病或病癥中的一種的用途，其中所述哺乳動物是人，優選是婦女，最優選是絕經前或圍絕經期的婦女。根據本發明的另一個方面，所述甾類激素依賴性疾病或病癥是雄激素依賴性疾病或病癥。優選地，所述雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障礙、下泌尿道綜合征、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發、多毛癥、性早熟、腎上腺過度增生和多嚢卵巢綜合征。此外，本發明的化合物可用于生產藥物組合物，用于阻斷精子生成和/或用作男用抗生育劑。根據本發明的另一個方面，要治療的所述甾類激素依賴性疾病或病癥是需要以全身的方式或組織特異性的方式降低內源性雌激素或雄激素濃度的雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥。因此，可以用有效量的本發明化合物治療的另外的甾類依賴性疾病選自以下的組鱗狀細胞癌、結腸癌、骨質疏松癥、類風濕性關節炎、多發性硬化、重癥肌無力、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、I型II型糖尿病、銀屑病、接觸性皮炎、皮膚皺紋、濕滲、組織創傷、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、移植后的器官排斥、白內障和哮喘。根據另一個實施方案，本發明的化合物可用于增強認知功能，即，用于治療或預防認知功能障礙，例如老年性癡呆，包括阿爾茨海默氏病。所公開的化合物還可用作診斷劑(例如，用于診斷試劑盒或用于臨床實驗室)，用于篩選170-HSD1,17P-HSD2和/或17P-HSD3酶活性的存在或不存在。同位素標記的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽(包括通過PET或SPECT可檢測的同位素標記的式(I))也都被包括在本發明范圍內，并且同樣適用于用[l3C]-，[3H]-，[251]-或其它放射性原子標記的式(I)的化合物，用于酶活性研究或代謝研究。一些優點本發明的化合物具有針對17P-HSD1,17P-HSD2和/或17P-HSD3酶的抑制活性。本發明化合物的抑制活性容易地使用例如本文中所述的或本領域公知的一種或多種試驗來證明。本發明的優點在于本發明的化合物可以作為選擇性的17P-HSD1，17P-HSD2或17P-HSD3抑制劑起作用，優選地，本發明的化合物具有針對17|3-HSDl，17p-HSD2或17p-HSD3酶中的一種的抑制活性，而不抑制相應的其它酶。這些抑制活性使得它們適合用于治療如上更具體地描述的特定的甾類激素依賴性疾病。本發明的化合物的優點在于它們在體內可能是有效的并且適合于哺乳動物尤其是人的治療用途。另外，本發明的一些化合物可以是非雌激素化合物。這里，術語"非雌激素的"是指表現出沒有或實質上沒有針對雌激素受體的雌激素活性。另一個優點在于一些化合物不能夠被代謝為表現出或誘導激素活性的化合物。本發明的一些化合物還具有的優點在于它們可能是口服有活性的。發明詳述定義下面的術語用來描述本發明和尤其，用于描述可在本發明中使用的化學組合物的各種成分。這些術語被定義如下在這里使用的術語"包括"和"包含"在這里是以它們的開放、非限制性的方式使用的。詞"化合物"在這里被理解為覆蓋了任何和全部的異構體(例如，對映異構體，立體異構體，非對映異構體，旋轉異構體，互變異構體)或該化合物的異構體、前體藥物和任何藥物學上可接受的鹽類的任何混合物，除非描述該化合物的結構式明確地顯示了具體的立體化學結構。當復數形式用于化合物，鹽等時，這被理解為指單種化合物，鹽等。術語"17p-羥甾類脫氫酶I型"或簡稱"17P-HSD1"用于酶EC1.1.1.62并且將雌甾酮(El)還原成生物學上活性的雌激素，雌二醇(E2)。術語"抑制(動詞)"和"抑制(名詞)"包括減少和/或除去和/或掩蔽和/或防止某個酶作用的含義。在這里相對于本發明化合物所使用的術語"17P-HSD1抑制劑"指這樣一種化合物，它能夠抑制17P-HSD1活性，如減少和/或除去和/或掩蔽和/或防止17P-HSD1的作用。該17P-HSD1抑制劑可以用作17P-HSD1的可逆或不可逆的抑制劑。化合物抑制17P-HSD1活性的能力能夠通過使用重組表達人170-HSD1酶的細胞系或使用重組產生并且純化的HSD1酶來評價。有關合適分析規程的細節在實施例部分中給出。需要指出的是，本發明的化合物除了能夠抑制17P-HSD1活性之外，還具有其它有益的性能；尤其17P-HSD1抑制劑對于核心雌激素受體具有拮抗活性。本文中對于本發明的化合物使用的術語"17P-HSD2抑制劑"意指這種化合物可以抑制17P-HSD2活性，以便降低和/或消除和/或掩蔽和/或預防17P-HSD2的作用。17P-HSD2抑制劑可以作為可逆的或不可逆的17P-HSD2抑制劑起作用。化合物抑制17p-HSD2活性的能力可以使用重組表達人17p-HSD2酶的細胞系或使用重組產生并且純化的170-HSD2酶來進行評價。關于適合的試驗流程的細節是本領域技術人員已知的。需要指出的是，除了其抑制17P-HSD2活性的能力之外或者代替其抑制170-HSD2活性的能力，本發明的化合物可具有其它有利的性質。本文中對于本發明的化合物使用的術語"17P-HSD3抑制劑"意指這種化合物可以抑制17p-HSD3活性，以便降低和/或消除和/或掩蔽和/或預防17P-HSD3的作用。17P-HSD3抑制劑可以作為可逆的或不可逆的17P-HSD3抑制劑起作用。化合物抑制17P-HSD3活性的能力可以使用重組表達人17P-HSD3酶的細胞系或使用重組產生并且純化的17P-HSD3酶來進行評價。關于適合的試驗流程的細節在實施例部分中提供。需要指出的是，除了其抑制17P-HSD3活性的能力之外或者替代其抑制17P-HSD3活性的能力，本發明的化合物可具有其它有利的性質。特別地，17卩-HSD3抑制劑可以具有針對細胞核雄激素受體的拮抗活性。本文中對于本發明的化合物使用的術語"選擇性的"和"選擇性"是指所述化合物可以抑制17P-HSDl，17P-HSD2和/或17P-HSD3,并且表現出對于這些特定的目標比對于其它酶目標(特別是其它HSD酶)更高的抑制值。優選地，本發明的化合物具有對于期望目標的至少約100倍的選擇性，優選對于期望目標的至少約150倍的選擇性，優選對于期望目標的至少約200倍的選擇性，優選對于期望目標的至少約250倍的選擇性，優選對于期望目標的至少約300倍的選擇性，優選對于期望目標的至少約350倍的選擇性。為了提供更簡明的描述，在本文中給出的一些定量表達沒有用術語"大約"來加以限定。應該理解，無論是否明確地使用了術語"大約"，本文中給出的每個數量值是指實際的給定值，并且其還是指由本領域技術人員合理地推斷得到的這種給定值的近似值，包含由于測定這種給定值的實驗和/或測量條件產生的近似值。術語"被取代的"是指指定的基團或部分帶有一個或多個取代基。在任何基團可能攜帶多個取代基并且提供了多種可能的取代基時，所述取代基可以獨立地加以選擇而不需要是相同的。術語"未被取代的"是指指定的基團不帶有取代基。術語"任選地被取代的"是指指定的基團可以進一步被一個或多個取代基取代或可以不被一個或多個取代基取代。關于取代基的術語"獨立地"是指在可能存在一個以上的這種取代基時，這種取代基可能彼此相同或不同。如本文中使用的，除非另作說明，術語"離去基團"應該理解為在取代或置換反應置換反應過程中離開的帶電或不帶電的原子或基團。適合的實例包含但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯、曱苯磺酸酯等。任何不對稱的碳原子可以(R)-，(S)-或(R，S)-構型存在，優選以(R)-或(S)-構型存在，無論哪一個是最具活性的，除非該立體化學結構明確地在相應化合物的通式中描述。在雙鍵或環上的取代基可以順式-(=Z-)或反式(=E-)形式存在，除非該立體化學已明確地在相應化合物的通式中描述。通式(I)化合物具有根據雌激素甾類如雌酮的自然構型的在甾族核心結構內的所定義的立體化學<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在甾族的核心結構內的立體化學總是在相應化合物通式中示出并且在本發明的范圍內不變化，而在甾族核中的承栽附加側鏈的碳原子上的立體化學和在側鏈本身內的任何不對稱碳原子的立體化學不是固定的。因此，術語"通式(I)的化合物"或"通式(II)的化合物"等也包括所述化合物的立體異構體，除非具體的立體化學明確地示于結構式內。在各通式中顯示的立體化學涵蓋一般術語"立體異構體"。通式I化合物含有至少一個附加的手性碳原子，即在甾族結構的15-位上承載側鏈的碳原子。化合物因此至少以兩種旋光活性的立體異構形式或作為外消旋物而存在。本發明同時包括通式I的外消旋混合物和異構純化合物。在C15位的取代基的位置由ot或P表示。根據本發明的C15oc衍生物是由以下通式(II)的化合物表示的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>而根據本發明的C15P衍生物是由以下通式(III)的化合物表示的<image>imageseeoriginaldocumentpage79</image>本發明的化合物可以在分子上含有其它不對稱中心，這取決于各種取代基的性質。在某些情況下，歸因于沿著與指定化合物的兩個芳族環靠近的中心鍵的限制性旋轉，也會存在不對稱性。希望全部的異構體(包括對映異構體和非對映異構體)，或者依據不對稱中心的性質或者依據如上所述的限制性旋轉，作為它們的被分離的，純的或部分提純的異構體或外消旋混合物，都包括在本發明的范圍內，除非具體的立體化學明確地描述在代表各化合物的通式中。術語"鹵素"是指氟(F，氟-)、溴(Br，溴-)、氯(C1，氯)、和捵(I,lodo-)原子。在本發明的情況中優選的是F、Cl和Br。術語"二卣素"、"三鹵素，，和"全卣素，，分別是指二、三和四個取代基，每個取代基分別選自氟、溴、氯、和碘原子。在雜烷基、在芳基等中的術語"雜，，意思是包含一個或多個N、0或S原子。術語"羥基"是指基團-0H術語"硫醇"是指基團-SH術語"氧代"是指基團-o術語"氨基曱酰基"是指基團-C0-NH2術語"磺酰基(sulfoxy)"或"磺酰基"是指基團-S0廣術語"亞硫酰基"是指基團-so-術語"氨磺酰基"是指基團-S0廣NH2術語"硝基"是指基團-冊2術語"腈"或"氰基"是指基團-CN術語"肟"是指基團-N-O-烷基或-N-OH。本文中作為另一個基團的一部分使用的術語"氧基"，"硫基"(或"硫烷基")和"羰基"分別是指氧原子、硫原子和羰基(C-O)基團，作為兩個基團之間的連接基，例如用于羥基(-OH)，烷氧基(-O-烷基)，烷基硫(-S-烷基)，羧基(-CO-O-)等等。對于本發明的目的，各種含烴部分的碳含量是由指定該部分中碳原子的最小個數和最大個數的前綴來表示的，即，前綴Ci-Cj限定碳原子的個數為從整數"i"到整數"j"，包含端值。因此，d-Cr烷基是指具有1-4個(包含端值)碳原子的烷基，或是指甲基，乙基，丙基，丁基及其同分異構形式。術語"烷基"表示烴基，其可以是直鏈的、環狀的或支鏈的，具有單個或多個支鏈。如果沒有另外指明，烷基基團包括l到H個碳原子，由術語(C廣Cn)烷基表示，優選包括l-12個碳原子，由術語(C廣d》烷基表示。在一個實施方案中，術語"烷基"表示直鏈或支鏈(具有單個或多個支鏈)的烷基鏈，具有I-8個碳原子由術語(d-C8)烷基表示，更優選具有l-6個碳原子，由術語(C「C6)烷基表示，和更優選具有l-4個碳原子，由術語(d-。烷基表示。術語(d-Cs)烷基另外由以下基團舉例說明，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基或3-甲基戊基、正己基、異己基、庚基、辛基等等。任何烷基基團，尤其是(C「Cs)烷基基團，可以是部分不飽和的，形成諸如烯基或炔基基團，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、己烯基、辛二烯基等等。術語"烷基"另外包括環烷基基團；特別地，(C「C8)烷基基團包括環(C3-C8)烷基基團，所述環(C「Cs)烷基基團是指環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基及其同分異構形式，例如甲基環丙基；2-甲基環丁基或3-甲基環丁基；2-甲基環戊基，或3-甲基環戊基，等等。所述環烷基基團也可是部分不飽和的，形成這種基團例如環己烯基，環戊烯基，環辛二烯基，等等。此外，術語烷基，特別是術語"(d-Cu)烷基"和"(d-Cj烷基"包括包括4-12個碳原子的環烷基-烷基基團，優選"-(C廣CJ烷基-環(C3-Cs)烷基"，所述"-(C廣C4)烷基-環(C「C8)烷基"是指被上述定義的環(C廣C8)烷基基團取代的上述定義的1-4個碳原子的烷基基團，形成這種基團諸如例如環丙基甲基，環己基曱基，環戊基乙基或環己烯基乙基。術語"(d-Cu)烷基，，和"(d-C")烷基"另外包括6-10個碳原子的雙環系統，優選雙環[2.1.1]己基，雙環[2.2.l]庚基，雙環[3.2.l]辛基，雙環[2.2.2]辛基，雙環[3.2.2]壬烷基，雙環[3.3.l]壬烷基，雙環[3.3.2]癸烷基；等等，優選雙環[2.2.l]庚基；以及最多IO個碳原子的稠環系統，例如金剛烷基、降金剛烷基(noradamantyl)等等。所述烷基基團可以任選地被1，2，3，4或5個，更優選地1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，羥基，任選地被取代的芳基，任選地被取代的雜芳基，任選地被取代的雜環烷基，硫醇，硝基，腈，烷氧基，芳基氧基，芳基烷基氧基，氨基，酰氨基，烷基硫，芳基疏，芳基烷基硫，氨磺酰基，磺酰胺，酰基，羧基，和酰基氨基，如本文中定義的。這些基團可以連接于烷基部分的任何碳原子。術語"烷氧基，，是指基團-o-烷基，其中所述烷基鏈可以任選地如本文中所定義的進一步被取代。優選地，術語"烷氧基"是指-0-(d-C6)烷基(或(C廣Cs)烷氧基)，其中(C「Cs)烷基基團如前述定義并且任選地被1，2或3個羥基基團取代。術語"芳基氧基"是指基團-O-Ar，其中Ar表示如本文中定義的芳基，其任選地在芳基基團被一個或多個獨立地選擇的如本文中定義的取代基取代，所述取代基特別是羥基，卣素，(C廣CJ烷基，(d-C4)烷氧基，鹵代的(d-CJ烷基，或鹵代的(d-C4)烷氧基；對于鹵素而言，所述取代基的個數是1,2，3，4或5個，對于所述其它取代基的任何組合而言，所述取代基的個數是1，2或3個。優選地，芳基氧基是指苯氧基，其如上述定義的任選地被取代。術語"芳基烷基氧基"是指基團-O-烷基-Ar，優選為-O-(d-C,)烷基-Ar，其中Ar表示芳基，其任選地在芳基基團被一個或多個獨立地選擇的如本文中定義的取代基取代，所述取代基特別是羥基，囟素，(d-C》-烷基，(d-Cj-烷氧基，囟代的(C「C4)烷基，或卣代的(d-。烷氧基；對于鹵素而言，所述取代基的個數是1，2，3，4或5個，對于所述其它取代基的任何組合而言，所述取代基的個數是l，2或3個。優選地，芳基烷基氧基是指節基氧基，其如上述定義的任選地被取代。術語"酰基"或"羰基，，是指基團-(C-O)-R,其中R可以是氫，任選地被取代的烷基，任選地被取代的芳基或芳基-烷基，任選地被取代的雜芳基或雜芳基-烷基，如本文中定義的。優選地，術語"酰基"是指基團-(C-O)-R，，其中R，表示氫，(C「C4)烷基，苯基，或芳基-(C廣CJ烷基，優選為爺基或苯乙基，或者是雜芳基-(C「CJ烷基，優選是吲哚基-曱基；其中所述苯基部分可以任選地被一個或多個獨立地選擇的取代基取代，所述取代基尤其是羥基，卣素，(d-。烷氧基，(d-C4)-烷基或卣代的(d-a烷基，對于囟素而言，所述取代基的個數是1，2，34或5個，對于所述其它取代基的任何組合而言，所述取代基的個數是l，2或3個。術語"羧基"是指基團-(C-0)-0R，其中R可以是氫，任選地被取代的烷基(優選被羥基，卣素或(C「C,)-烷氧基取代)，任選地被取代的芳基或芳基-烷基，優選芳基-(C「CJ烷基，或者是任選地被取代的雜芳基或雜芳基-烷基，優選雜芳基-(d-CJ烷基，各自如本文中定義的。如本文中單獨使用的或者作為另一個基團的一部分使用的術語"氨基"是指末端的或作為兩個其它基團之間的連接基的氮原子，其中該基團可以是伯胺、仲胺或叔胺(分別是指有兩個氫原子連接于該氮原子、一個氫原子連接于該氮原子、和沒有氫原子連接于該氮原子)。特別地，術語"氨基"是指基團-NRR，，其中R和R，是本文中特別地定義的殘基，并且可以獨立地是氫，任選地被取代的烷基，任選地被取代的芳基或芳基-烷基，或任選地被取代的雜芳基或雜芳基-烷基，各自如本文中定義的。術語"酰胺基"是指基團-(C-O)-NRR，，其中R和R，是本文中特別地定義的殘基，并且可以獨立地是氫，任選地被取代的烷基，任選地被取代的芳基或芳基一烷基，或任選地被取代的雜芳基或雜芳基-烷基，各自如本文中定義的。術語"酰基氨基"或"羰基氨基"是指基團-NR-CO-R，，其中R和R，是本文中特別地定義的殘基，并且可以獨立地是氫，任選地被取代的烷基，任選地被取代的芳基或芳基-烷基，優選芳基-(C,-CJ烷基，或者是任選地被取代的雜芳基或雜芳基-烷基,優選雜芳基-(d-C,)烷基，各自如本文中定義的。優選地，酰基氨基是指-NH-C0-(C「C4)-烷基。術語"磺酰胺"是指基團-SO廣NRR，，其中R和R，是本文中特別地定義的殘基，并且可以獨立地選自氫或(d-Cj烷基。卣代的烷基，卣代的烷氧基和卣代的烷基疏是其中烷基部分(優選(d-C6)烷基，更優選(d-C4)烷基，最優選甲基)部分地或者完全地被囟素(通常是氯和/或氟)取代的取代基。這種取代基的優選的實例是三氟甲基，三氟曱氧基，三氟甲基硫，二氯甲基，五氟乙基，二氯丙基，氟甲基和二氟甲基。術語"雜環烷基，，是指包含至少一個雜原子(例如，N，0或S)的4，5，6，7或8元雜環，N原子的個數為0，1，2或3,且O和S原子的個數分別為0，l或2，該系統可以是飽和的、部分不飽和的或氫化芳香族的，并且該環可以是多重稠環系統(其中一些環可以是芳香族的)的一部分。這種雜環烷基的實例包括吡咯烷基，四氫吹喃基，四氫噻吩基，四氫吡啶基，氮雜環丁基、噻唑烷基、喁唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌溱基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、硫氮雜環庚烷基、二氫-lH-吡咯基，3，6-二氫-2H-吡啶基，1，3-二氫-苯并咪唑基等等。這種雜環烷基基團的優選實例是吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基或氮雜環庚烷基。術語"雜環烷基-烷基"是指被最多三個獨立選擇的雜環烷基基團取代的烷基基團；優選地，術語"雜環烷基-烷基"是指"雜環烷基-(d-C")烷基"，"雜環烷基-(d-CJ烷基"，"雜環烷基-(C廣Cs)烷基"或"雜環烷基-(d-C4)烷基"，其中所述雜環烷基部分如本文中定義的，優選地，雜環烷基是哌啶基、吡咯烷基、或嗎啉基，形成這種基團例如嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、哌啶基乙基或吡咯烷基乙基。所述雜環烷基部分可以任選地被取代，如本文中定義的。所述雜環烷基基團可以任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，烷基，任選地被取代的芳基或芳基-(d-Q-烷基，羥基，(d-0烷氧基，卣代的(d-。烷基，卣代的(d-a烷氧基，羧基-(d-CJ烷基，硫醇，腈，氨磺酰基，磺酰胺，羧基，芳基氧基或芳基烷基氧基，(d-Ce)烷基硫，芳基硫或芳基烷基硫，氨基，酰胺基，酰基，和酰基氨基，如本文中定義的。雜環烷基基團的取代基可以連接于雜環烷基部分的任何碳原子。被取代的雜環烷基優選被取代，如本文中特別地定義的。術語"芳基"或"Ar"是指包括6-14個、更優選6-10個碳原子并且具有至少一個芳香族環或其中至少一個環是芳香族環的多重稠環的芳香族碳環基團。優選地，芳基為苯基，萘基，茚滿基、茚基、芴基或1，2，3，4-四氫-萘-1-基或聯苯基。術語"芳基烷基"是指被最多三個獨立地選擇的芳基基團取代的烷基基團；優選地，術語"芳基烷基"分別地是指"芳基-(d-Cn)烷基"和"二芳基-(d-Cn)烷基"，"芳基-(d-CJ烷基"和"二芳基-(d-CJ烷基"，"芳基-(C廣Cs)烷基"和"二芳基-(C「Cs)烷基"，"芳基-(d-。烷基"和"二芳基-(d-。烷基"，其中所述芳基為如本文中定義的，優選地，芳基為苯基或萘基，形成這種基團例如千基，二苯基甲基，苯乙基，苯基丙基，二苯基丙基，苯基丁基，萘基甲基或萘基乙基。所述烷基鏈可以進一步被取代，如前述定義的；例如所述烷基鏈可以帶有另外的羥基基團。另外，所述烷基鏈可以是部分不飽和的，例如乙烯基。所述芳基部分可以任選地被取代，如本文中定義的。"雜芳基"是指具有4，5，6，7或8元的單環或包括6-M個、更優選地6-10個環原子的多重稠環，并且在至少一個環內包含至少一個選自N，O和S的雜原子的芳香族碳環，N原子的個數為O，1，2或3,和0和S原子的個數分別為0，1或2;在該基團中，至少一個雜環是芳香族的。這種基團的實例包括吡咯基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，喁唑基，異喁唑基，咪唑并[2，l-b][1，3]瘞唑基，吡唑基，吡咬基，嗜啶基，吡溱基，噠溱基，1,3，5-三噪基,吲咪基，吲唑基，中氮茚基，異吲哚基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，1，2，3，4-四氬異會啉基，查唑啉基，會喔啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，1，3-二氫-苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基等等。優選地，雜芳基為喹啉基，呋喃基，苯并咪唑基，吡啶基，噻吩基，吲哚基，苯并[b]噻吩，吡啶基，咪唑基，吡唑基或噻唑基。術語"雜芳基-烷基"是指被最多三個獨立地選擇的雜芳基基團取代的烷基基團；優選地，術語"雜芳基-烷基"是指"雜芳基-(d-C")烷基"，"雜芳基-(d-d》烷基","雜芳基-(d-Cs)烷基"和"雜芳基-(C廣C4)烷基"，其中所述雜芳基如本文中定義的，優選地，雜芳基是呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，吡咬基，噻吩基或咪唑基，形成這種基團例如苯并咪唑基甲基，吡啶基甲基，噻吩基甲基，呋喃基曱基，吲哚基乙基，噻吩基乙基，吡啶基乙基，或咪唑基丙基。所述雜芳基部分可以任選地被取代，如本文中定義的。所述芳基和所述雜芳基基團可以任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，羥基，(d-C6)烷氧基，(d-C6)烷基，面代的(C廣Ce)烷基，卣代的(d-C6)烷氧基，羧基-(C,-CJ烷基，氧代，硫醇，硝基，腈，氨磺酰基，磺酰胺，羧基，芳基氧基或芳基烷基氧基，(d-a烷基硫，芳基硫或芳基烷基硫，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基，酰胺基，酰基，和酰基氨基，如本文中定義的，對于卣素而言所述取代基的個數是1，2，3，4或5個，對于所述其它取代基的任何組合而言所述取代基的個數是1，2或3個；從而所述芳基氧基，芳基烷基氧基，芳基硫或芳基烷基硫基團可以另外地任選地在芳基部分中被獨立地選擇的取代基取代，如本文中定義的。所述雜芳基基團可以另外地任選地被芳基基團取代，其可以任選地在芳基部分中被獨立地選擇的取代基取代，如本文中定義的。所述芳基基團可以另外地任選地被雜芳基基團或第二個芳基基團取代。所述芳基可以另外地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成為飽和或部分不飽和的5，6，7或8元的環系統，任選地包含l,2或3個選自N，0和S的雜原子，N原子的個數為0，1，2或3，和0和S原子的個數分別為0,1或2。優選地，連接于相鄰碳原子的兩個基團組合形成為飽和的5或6元的環系統，任選地包含1，2或3個選自N和0的雜原子，N原子的個數為0，1，2或3，和0原子的個數為0，l或2。這個環系統可以任選地另外被一個或兩個基團取代。這種被取代的芳基基團的優選實例是苯并[1，3]二氧雜環戊烯和1，3-二氬-苯并咪唑-2-酮。需要說明的是，在單個氮原子上存在有兩個側鏈時，它們可以與它們所連接的氮原子合起來形成為4，5，6,7或8個原子的雜環，所述環任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的，并且其任選地包含1，2或3個選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1，2或3，和O和S原子的個數分別為0，1或2;并且該環可選地是多重稠環系統的一部分，其中一些環可以是芳香族的。包括連接有相應的側鏈的N的這種雜環系統的優選實例包括包括連接相應的側鏈的N的這種雜環系統的更優選實例包括:上述雜環的環或環系統任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基可以連接于雜環系統的任何碳原子或氮原子。被取代的雜環系統的優選實例是雜環系統的可選的1，2或3個獨立地選擇的取代基可以選自任選地被取代的烷基，S素，羥基，氧代，硫醇，硝基，腈，(C廣CJ-烷氧基，芳基，雜芳基，任選地被取代的雜環烷基，芳基氧基，芳基烷基氧基，氨基，酰氨基，烷基硫，芳基硫，芳基烷基硫，氨磺酰基，磺酰胺，酰基，羧基，和酰基氨基，如本文中定義的，從而所有的芳基或雜芳基部分可以任選地被1，2，3，4或5個、優選l，2或3個獨立地選擇的取代基取代，如本文中定義的。此外，上述的雜環系統可以被兩個基團取代，該兩個基團連接于同一個碳原子并且合起來形成為飽和或部分不飽和的4，5，6，7，或8元環系統，任選地包含1，2或3個選自N，0和S的雜原子，N原子的個數為0，1，2或3,和O和S原子的個數分別為0，1或2。這種環系統可以任選地被最多三個取代基取代，所述取代基獨立地選自氧代，(C「C》-烷基，芳基(優選苯基)，和芳基-(d-C4)-烷基(優選芐基)。這種被取代的雜環系統的優選實例是1，4-二氧雜-8-氮雜-螺〖4.5]癸烷，1,3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷，1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮，l-苯基-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷，和l-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮。如本文中使用的術語"前體藥物"表示作為藥物前體的本發明化合物的衍生物，其在通過任何已知的途徑對患者給予之后通過化學或生理學過程在體內釋放藥物。如本文中使用的，術語"前體藥物"包括代謝性前體。前體藥物是藥物分子的生物可逆的衍生物，用于克服母體藥物分子應用的某些屏障。這些屏障包括但不限于溶解度、滲透性、穩定性、系統前代謝和耙標限制(MedicinalChemistry:Principles和Practice,1994，Ettmayer等人[2004]，StellaP[2004])。特別地，前體藥物是其中官能團帶有另外的取代基的本發明的化合物的衍生物，所述另外的取代基可以在生理條件下在體內裂解掉并且從而釋放化合物的活性成分(例如前體藥物在接觸生理學pH或通過酶作用時轉化為期望的藥物形式)。上述化合物的前體藥物也在本發明范圍內。代謝為式(I)的化合物的前體藥物屬于本發明。因此，在本發明的治療方法中，術語"給藥"應該包括用具體公開的化合物或用可能沒有具體地公開但是可以在對患者給予后在體內轉化為指定化合物的化合物治療所述各種病癥。特別地，這涉及具有伯胺或仲胺或羥基基團的化合物。這種化合物可以與有機酸反應，得到其中存在有在給予之后容易地除去的另外的基團的式(I)的化合物，所述另外的基團例如但不限于脒、烯胺、曼尼希堿、羥基-亞曱基衍生物、o-(酰基氧基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸酯、s旨、酰胺或烯胺酮(enaminone)。術語"藥學可接受的鹽"是指在合理的醫學判斷范圍內適合于接觸人和低等動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、變態反應等并且具有合理的利益/風險比的那些鹽。藥學可接受的鹽是本領域中公知的。所述鹽可以在本發明化合物的最終的分離和純化期間就地制備，或者通過使本發明的化合物分別與藥學可接受的無毒的堿或酸反應來制備，所述堿和酸包括無機或有機堿和無機或有機酸。術語"代謝物，，是指在被引入到生物學環境(例如人體內)時由式I的化合物的分解代謝衍生的活性化合物。術語"代謝物"包括式I的化合物的初級代謝產物以及次級代謝產物。術語"溶劑合物"是指適合的有機溶劑分子與式I的化合物的分子或離子的締合。如本文中使用的，術語"溶劑合物"既是指基于式I的化合物的分子包含確定個數溶劑分子的穩定的溶劑合物，又包括不那么穩定的并且基于式I的化合物的分子包含可變個數溶劑分子的復合物。本文中使用的術語"組合物"意在包括由預定量或預定比例的指定成分構成的產物，以及由指定量的指定成分的組合直接或間接得到的任何產物。本文中使用的短語"(治療)有效量"是指足以顯著地和積極地改變待治療癥狀和/或病況(例如，提供積極的臨床反應)的化合物或組合物的量。用于藥物組合物的活性成分的有效量隨待治療的具體病況、病況的嚴重程度、治療的持續時間、并行治療的性質、所用的具體活性成分、所用的具體的藥學可接受的賦形劑/載體、和主治醫師的知識和專業技能內的類似因素而變化。因此，提前指定確切的有效量是沒有用的。本文中使用的術語"治療"是指治療哺乳動物(優選人)的病況或疾病，并且包括(1)預防疾病或病況在易感染但還未it斷患有該疾病的受試者中出現，(2)抑制所述疾病或病況，即，阻止其發展，(3)減輕所述疾病或病況，即引起病況的消退，或(4)減輕由疾病引起的病況，即，終止疾病的癥狀。本文中使用的術語"醫學治療"意在包括對人或其它哺乳動物體內或離體進行的預防、診斷和治療方案。如本文中使用的，術語"受試者"是指作為治療、觀察或實驗的對象的動物，優選哺乳動物，最優選人。給藥形式本發明的化合物主要希望在哺乳動物中，優選在人和其它靈長類動物中，治療甾類激素依賴性疾病或病癥，尤其雌二醇依賴性疾病或病癥，其中該甾類激素依賴性疾病或病癥優選需要17P-HSD酶、優選17P-HSD1、17P-HSD2、17P-HSD3酶的抑制。化合物是以劑量單元配制劑經由口服，透皮，胃腸外，注射，經由肺或鼻給藥，或舌下給藥，直腸給藥或經陰道給藥的途徑來給藥。術語"注射給藥"包括靜脈內，關節內，肌內(例如通過儲存器注射，其中活性化合物從儲庫慢慢地釋放到血液中并從血液輸送到目標器官)，腹膜內，皮內，皮下，和鞘內注射，以及灌注技術的使用。皮膚給藥可以包括局部給藥或透皮給藥。一種或多種化合物可以與一種或多種無毒的藥物學上可接受的助劑相結合存在，該助劑例如有賦形劑，輔助劑(例如緩沖劑)，載體，惰性固體稀釋劑，懸浮劑，防腐劑，填料，穩定劑，抗氧化劑，食品添加劑，生物利用率增強劑，涂覆劑，粒化和崩解劑，粘結劑等等，和，如果需要的話，其它活性成分。藥物組合物可以配制成例如立即釋放，持續釋放，脈沖釋放，兩個或多個步驟釋放，儲庫釋放或其它類型的釋放配制劑。根據本發明的藥物組合物的制造可以根據現有技術中已知的和在下面進一步詳細解釋的方法來進行。通常已知和使用的藥物學上可接受的助劑以及其它合適的稀釋劑，調味劑，甜味劑，著色劑等等都可以使用，這取決于給藥的所希望模式以及所使用的活性化合物的特性，如溶解度，生物利用率等等。合適的助劑和其它成分可以是比如為制藥業、化妝品和相關領域所推薦的那些并且它們優選是在EuropeanPharmacopoeia(歐洲藥典)，在"GRAS"列表("公認為安全"(GRAS)的食品添加劑的FDA列表)中批準或列舉的FDA(美國食品及藥物管理局)中所列出的那些。通式(I)的化合物或包含一種或多種化合物的藥物組合物的一種給藥模式是口服，例如，借助于藥片，藥丸，糖衣丸，硬和軟凝膠膠嚢劑，微粒，粒劑，水性、類脂性、油性或其它性質的溶液，乳液如水包油型乳液，脂質體，水性或油性懸浮液，糖漿劑，酏劑，固體乳劑，固態分散體或可分散性粉劑。對于口服的藥物組合物的制備，以上定義的適合于本發明目的的化合物能夠與通常已知和使用的助劑和賦形劑摻混，例如阿拉伯樹膠，滑石，淀粉，糖，明膠，表面活性劑，硬脂酸鎂，水性或非水性溶劑，鏈烷烴衍生物，交聯劑，分散劑，乳化劑，潤滑劑，防腐劑，調味劑，溶解度增強劑或生物利用率增強劑。在該藥物組合物中，活性成分也可以分散在微粒(例如納米顆粒狀)組合物中。對于腸胃外給藥，活性劑能夠溶解或懸浮于藥學上可接受的稀釋劑，例如，水，緩沖劑，在有或沒有增溶劑存在下的油，表面活性劑，分散劑或乳化劑。一般來說，對于腸胃外給藥，活性劑可以是以含水、脂類、油或其它類型的溶液或懸浮液的形式或甚至以脂質體或納米懸浮液的形式給藥。透皮給藥能夠通過現有技術中公知的、為活性劑的透皮輸送所特定設計的合適貼片來實現，任選在有特定的滲透性增強劑存在下。此外，還有乳液，軟骨，糊劑，乳油劑或凝膠劑可以用于透皮輸送。另一種合適的給藥模式是經由含有貯器的陰道內用設備(例如陰道環)或子宮內用系統(IUS)，該貯器用于在長時間中活性劑的控制釋放。對于藥物的直腸或陰道給藥，該化合物也能夠以栓劑的形式給藥。這些組合物能夠通過將藥物與合適的無刺激性的賦形劑混合來制備，腸或陰道中熔化而釋放出藥物。另一種給藥模式是借助于儲庫植入物的植入，該植入物包括惰性載體材料，如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷如例如硅酮橡膠。此類植入物被設計成在長時間(例如，3到5年)中以控制的方式釋放活性劑。本領域中的那些技術人員會認識到具體的給藥方法將取決于各種因素，所有這些通常在給藥時考慮。然而，也可以理解的是，對于任何給定的患者來說本發明的活性劑的實際劑量將取決于各種因素，其中包括但不限于所使用的特定化合物的活性，所配制的具體組合物，給藥模式，給藥時間，給藥途徑和具體的部位，主體，和所要治療的疾病，以及患者的年齡，患者的體重，患者的健康狀況，患者的性別，患者的食譜，排泄的速率，藥物結合，和需要治療的癥狀的嚴重性。本領域中技術人員將會認識到，最佳的療程，即治療的模式以及對于規定天數所給定的通式I化合物或它的藥物學上可接受的鹽的每日劑量數，能夠由本領域中的那些技術人員通過使用常規治療試驗來確定。對于給定組的條件的最佳劑量能夠由本領域中的那些技術人員通過使用普通的劑量測定試驗，考慮到給定化合物的實驗數據來確定。對于口服，一般使用的舉例性質的日劑量將是約0.01jag/kg總體重到約100mg/kg總體重，其中治療的過程可以在合適的時間間隔進行重復。前體藥物的給藥是按照在化學上等于完全活性化合物的重量水平的一種重量水平來按劑量給藥。腸胃外給藥的每日劑量一般是約0.01mg/kg到約100mg/kg總體重。每日直腸給藥方案一般是約0.01Mg/kg到約200rag/kg總體重。每日陰道給藥方案一般是約0.01ug/kg到約100mg/kg總體重。每日的局部給藥方案一般是約0.1ug到約100mg,每日一次到四次之間給藥。透皮給藥濃度一般是為了維持0.01jag/kg到100mg/kg總體重的日劑量所需要的濃度。縮寫和簡稱如本文中使用的，以下術語具有所示的含義。微摩爾HMPA六曱基磷酰胺ACN乙腈Hermann"sAq含水催化劑反式-二-|Ll-丙酮-雙Bn千基[2-(二-鄰(-30)甲苯基膦)千基]B0C叔丁氧基羰基二鈀(II)鹽水飽和氯化鈉溶液HOBT1-羥基苯并三唑水合物Celite⑧CASNo68855-54-9HPLC高效液相色譜法cone.濃縮的HSD羥基甾類脫氫酶d天HiinigbaseN，N-二異丙基-N-DASTN，N-二乙基氨基硫三氟乙基-胺=N(iPr)2Et-EDIPA)化物IPA乙酸異丙酯DCM二氯曱烷=CH2C122S"CPBA間氯過氧苯甲酸證3，4-二氫-[2H]-吡喃mg毫克DIAD偶氮二曱酸二異丙基酯min分鐘DIBAH二異丁基氫化鋁mra毫摩爾DIPEAN，N-二異丙基乙基胺MOM甲氧基甲基DMAP4-二甲基氨基吡啶MsCl曱烷磺酰氯(甲磺酰氯)腿二甲基乙二醇MTBE曱基^又丁基醚=1,2--二甲氧基乙烷NAD(P)[H]煙酰胺-腺嘌呤-二核酵N，N-二甲基曱酰胺苷酸(磷酸酯)[還原型MD(P)]薦0二曱基亞砜n-BuLi正丁基鋰El雌酮nM納摩爾E2雌二醇NMMN-甲基嗎啉EDCI1-(3，3-二曱基氨基丙NM0N-甲基嗎啉N-氧化物基)_3--乙基碳二亞胺NMR核》茲共振ER雌激素受體PG保護基EtOAc乙酸乙酯pTosOH對甲苯磺酸Fu-鹽[(t-Bu)3PH]BF4Rt保留時間(LC/MS)h小時RT室溫sat飽和的T3P丙基膦酸酐TBAF四丁基氟化銨TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷氧基T廳叔丁基甲基醚TEA三乙胺TEOF原曱酸三乙酯(CH(OEt)3)TFA三氟乙酸THF四氬吹喃THP四氫吡喃TLC薄層色譜TMSC1三甲基甲硅烷基氯/Me3SiClTPAP四丙基高釕酸銨化合物式和中間體的編號一般結構式典型地以羅馬字母編號，如有必要，繼之以oc或P來表明雌酮核的C15原子的立體化學。如果指定了C15位連接的亞甲基基團的個數(即，"n"的值)，則羅馬數字加上oc或|3隨后為連字符和表示亞甲基基團個數的數字。這個"數字"被放在括號中。在括號前面的前綴C2表示該化合物可以在C2被殘基R"取代。該數字前面的前綴F，F表示C17的-C0-官能可以被-CF廣代替。C3羥基官能的修飾在化合物式中在括號后指定。例如，化合物IV是以下的一般酸結構單元因此，化合物IVP-3表示具有在C15的P立體化學和三個亞甲基基團的IV的衍生物，即例如，化合物C2-(IVP-3)表示具有在C15的I3立體化學、三個亞甲基基團和在C2的一個取代基的IV的衍生物，即例如，化合物F，F-C2-(IVP-3)表示具有在C15的P立體化學、三個亞甲基基團、在C2的一個取代基和在C17位的二氟基團的IV的衍生物，即例如，化合物F，F-C2-(IVP-3)-B(OH)2表示具有在C15的p立體化學、三個亞甲基基團、在C2的一個取代基、在C17位的二氟基團和在C3位的硼酸基團的IV的衍生物，即一般的制備方法
技術領域：
：本發明的化合物可以通過使用已知的化學反應和方法制備。但是，提供了以下的一般制備方法以便幫助讀者合成17P-HSDl，17P-HSD2和/或17p-HSD3抑制劑，在以下實驗部分中提供的細節用于說明工作實施例。這些方法中的所有可變基團如果在以下沒有具體地定義，則是如概述中所述的。應該知道，具有每個要求保護的可選官能團的本發明化合物可以不通過下列每種方法制備。在每種方法的范圍內，可選的取代基可以在試劑或中間體上作為保護基或者不參與反應的基團存在。利用本領域技術人員公知的方法，可以在提供本發明化合物的合成路線過程中引入和/或除去這些基團。流程圖在C15位帶有酰胺、酯、羰基、腙、醇、醚、脲、氨基甲酸酯、反向酰胺("retro"-amide)、磺酰脲、磺酰胺、氨基磺酸酯、反向("retro")磺酰胺、反向("retro")氨基曱酸酯、反向("retro")酯或磺酰基氨基甲酸酯型的被取代的雌酮衍生物的合成廣泛地描述在國際申請WO2005/047303內，所述申請因此被全文并入本文作為參考。或者，本發明的化合物可以在C15側鏈中帶有三唑部分，該化合物的合成詳細地公開在國際專利申請PCT/EP2007/059785(尚未公布)中。也可以作為本發明化合物特征的在甾體核的C2和/或C17位的另外的修飾廣泛地描述在國際申請W02006/125800內，所述申請因此被全文并入本文作為參考。另外，本發明的化合物的特征在于用硼酸、羧酸、羧酰胺、氨基、酰胺或磺酰胺部分代替甾體核的C3羥基官能。順序引入(一般合成圖解I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>其中R1，R2，R11，R12，R13，X，A和Y具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。使用本領域中公知的方法首先需要從17P-雌二醇開始進行C2位的Rn取代基(如果存在于最終的化合物中)的引入(步驟A)。同時，將C17-0H官能氧化為相應的酮官能。如有必要，可以在這時引入適合的保護基，以便保護C3位的氧。然后，將式(V)的雌酮衍生物轉化為中樞中間體一式X的15，16-不飽和的雌酮(步驟B),其通過引入堿性側鏈進一步在C15位進行衍生化("所謂的結構單元")。這些結構單元與帶有R2/R4取代基的適當的化合物反應，得到期望的C15取代的化合物(步驟C)。如果需要，可以使得到的離析物在Cl7位來通過用二氟基團代替氧進行進一步修飾(步驟D)。最后，將C1位的保護基用可供選擇的Rl側鏈代替，得到本發明的化合物(步驟E)。為了合成本發明的某些化合物以及為了能夠進行文庫合成(librarysynthesis),必要的是，在"步驟C-C15側鏈的引入"下說明的某些反應步驟必需在引入C17的二氟基團之后和/或在C3位引入新的取代基(或其中間體)之后進行，以下一般合成路線II中所述的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>結構單元)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>其中R1，R2，R3，R11，R12，R13，X，A和Y具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基，并且如有必要，其中任何活性基團，特別是在C15側鏈中的活性基團，可以任選地通過常規的保護基或不參與反應的基團保護起來，并且在這些路線內沒有明確地表示。使用本領域中公知的方法必需首先從17P-雌二醇開始進行C2位的R"取代基(如果存在于最終的化合物中)的引入(步驟A)。同時，將C17-0H官能氧化為相應的酮官能。如有必要，可以在這時引入適合的保護基，以便保護C3位的氧。然后，將式(V)的雌酮衍生物轉化為中樞中間體一式X的15，16-不飽和的雌酮(步驟B)，其通過引入用于遞送所謂的結構單元的基礎的酸、醇、酰胺或烯基側鏈在C15位進行進一步的衍生化(步驟C(I))。然后，可以在甾體核的C17位引入二氟基團(步驟D)。做為選擇或另外地，可以在這個步驟在C3位引入硼酸或羧酸或氨基基團(步驟E)。使所得到的結構單元與帶有RVR4取代基的適當的化合物反應，得到期望的C15取代的化合物(步驟C(II))。最后，將Cl位的保護基用可供選擇的W側鏈代替，得到本發明的化合物(步驟E)，或者可以進行在C3位的任何必要的修飾。步驟A-17p-雌二醇或雌酮的C2位引入R"側鏈可選的"步驟A"l務飾在國際專利申請WO2006/125800中充分公開。其中R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。在雌酮核中引入各種側鏈的方法從文獻中已知，例如Rao等人(2002)描述了2-曱氧基雌二醇的合成，并且2-乙氧基-雌二醇的合成由Verdier-Pinard等人(2000)公開。2-乙基-雌酮可以從雌酮制備，通過雌酮-3-0-甲基醚的Friedel-Crafts乙酰化以及催化氫化，隨后脫曱基化，得到期望的產物。或者，可以通過使用Fries重排引入2-位上的取代基，如Rao等人(2002)所述，從雌二醇和試劑(RCO)20(其中R-低級烷基)開始。在酰化之后，化合物應該變為轉化為C2位的R-C0-取代的衍生物。酰基官能的還原可以通過使用Pd/C和H2[Gonzalez等人(1982)]進行還原。或者，C2位的乙酰氧基基團可以根據[Yoshikawa等人(2002)]用Phl0^30)2)2來氧化。新引入的羥基基團可以進一步烷基化，隨后將酮還原，得到烷氧基-烷基取代的雌二醇衍生物。通過甲氧基-乙基基團舉例說明引入烷氧基-烷基基團的可供選擇的策略在17p-雌二醇的MOM-保護之后，將MOM-保護雌二醇碘化[Mohanakrishnan&Cushman(1999)]。然后，將MOM基團用TBDMS基團代替。與烷基溴化物進行Negishi偶聯得到2-烯丙基取代的雌酮衍生物，其可以被氧化和曱基化(包括一些保護基操作)。得到2-烷基-取代的雌酮或雌二醇衍生物的另外的合成方法以前已經描述過[參見例如Mohanakrish訓&Cushman(1999);Day等人(2003);Cushman等人(1995)，和Lunn&Farkas(1968)]。在2-位具有各種取代基的另外的雌酮衍生物的合成由Cushnian等人(2002)公開。在引入C2側鏈過程中，甾體核的3-羥基官能典型地用曱基或卡基基團保護起來(作為PG的實例)。例如，可以使用MeJ和丙酮制備甲基衍生物，而相應的節基-衍生物可以使用千基溴化物、DIPEA和丙酮制備。因此，可以通過使用適當的任選地被取代的d-Cr烷基-溴化物或d-Cr烷基-碘化物制備在Rl(=PG)中具有其它取代基(特別是任選地被C「Cr烷基取代)的烯酮中間體。步驟B-式X的15，16-不飽和雌酮的合成(中間體I)這個"步驟B，，反應在國際專利申請WO2005/047303(用于雌酮)和在WO2006/125800(用于C2取代的雌酮衍生物)中完全公開。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>從式(V)的相應的2-取代的雌酮開始，可以如以下路線1中所迷根據Nambara[Nambara等人(1976)]制備式(IX)的縮酮。如果還未進行保護，可以根據Labaree(2003)所述方法引入C3位的PG基團。其中R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。將式(V)的C2被取代的和被保護的雌酮衍生物的C17酮官能保護為縮酮，隨后進行溴化。溴化物的消除得到期望的15，16-不飽和雌酮。最后，將縮酮衍生物水解，得到適當的烯酮衍生物X。或者，可以才艮據Poirier等人(1991)所述的方法從相應的雌酮衍生物制備式X的烯酮中間體。步驟C-在C15位引入側鏈在C15位引入側鏈的"步驟C"修飾以兩個主要步驟進行在第一步驟C(I)中，將式X的15，16-不飽和雌酮轉化為在C15位帶有烷基側鏈的、具有末端氨基、羧基、或醇官能的所謂的結構單元。一些示例性的結構單元的合成描述在實驗部分"中間體"中，并且在國際專利申請WO2005/047303(用于雌酮)和W02006/125800(用于C2取代的雌酮衍生物)中完全公開了幾乎所有類型的結構單元。如何得到在C15位具有疊氮化物或炔烴側鏈的雌酮中間體在未公布的國際專利申請PCT/EP2007/059785中公開。"步驟C"修飾的第二個步驟C(II)是將所述結構單元轉化為期望的在C15位帶有完整側鏈的衍生物，這通過使用如流程圖I-XV所示的以下合成路線之一來舉例說明。此外，在實驗部分的"中間體"或"實施例，，中描述了帶有特定側鏈的一些示例性中間體或甚至最終的式(I)的化合物的合成方法。各種不同的C15側鏈的合成完全公開在國際專利申請WO2005/047303(用于雌酮)和WO2006/125800(用于C2取代的和/或C17修飾的雌酮衍生物)中。其中X-A-Y表示-CO-NH-或-CO-NR'-和n表示0-5的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖Ia中所示的反應來制備。其中W表示R'或-O-PG，和R1，R2，r，R11，R"和R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。游離酸(IV)可以通過與S0C12，C0C12，PCls或PBr3等反應而被轉化為活性的酰基卣化物，特別是酰基氯。酰胺衍生物C2-(VI)可以通過堿催化的加成-消除反應來制備，其中在堿例如DIPEA的存在下將卣素殘基用適當的胺112冊2或112冊114來代替。或者尤其是適用于n>2的衍生物，可以通過用適當的胺進行親核取代直接從游離酸制備酰胺衍生物。或者，可以通過用適當的胺進行親核取代直接從游離酸制備酰胺衍生物，如流程圖Ib所示。其中W表示R'或-0-PG，和R1，R2，R4，R"，R"和R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。其中-X-A-Y表示-CO-O-和n表示0-5的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖II中所示的反應來制備其中W表示W或-0-PG，和R1，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。可以通過用適當的醇R2-OH進行酯化而從游離酸(IV)制備酯衍生物C2-(VH)。其中-X-A-Y表示-CO-和n表示0-5的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖III中所示的反應來制備:其中W表示r或-0-PG，和R1,R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。醇(XXXI)可以通過Dess-Martin氧化轉化為相應的醛(XXXIII)。隨后，可能是通過用被適當的1(2殘基取代的Grignard試劑或其它有機金屬試劑進行親核加成-消除反應將醛轉化為相應的仲醇(XXI)，爾后將其再次氧化為期望的酮C2-(VIII)。其中-X-A-Y-表示-CO-NH-NR'-或-CO-NH-NH-、n表示0-5的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖IVa中所示的反應來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>-(XLI)其中W表示W或-0-PG，和R1，R2，R4，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。游離酸(IV)可以通過與S0C12，C0C12，PCh或PBr3等反應轉化為活性的酰卣，特別是酰氯。然后可以通過在堿例如DIPEA的存在下進行堿催化的加成-消除反應制備酰肼衍生物C2-(XLI)，其中卣素殘基被適當的肼H2N-NHR2或H2N-NRf所代替。或者，尤其是適合于n>2的衍生物，可以通過用適當的肼使用例如聚合物結合的碳二亞胺、H0BT和DCM進行親核取代從游離酸直接制備酰肼衍生物,如流程圖IVb所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>(XLI)其中W表示Ri或-0-PG，和R1，R2，R4，R11，R"和R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。其中-X-A-Y表示-NH-CO-NH-和n表示1-6的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖Va中所示的反應來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>其中W表示W或-0-PG,和R1，f和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。通式C2-(XVII)的脲衍生物可以通過使胺結構單元(XV)與被適當地取代的異氰酸酯(R2-N-C-0)反應來制備。在加成之后，將縮酮官能轉化為酮官能。或者，可以首先使胺與羰基二咪唑或三光氣反應，以形成活性的氨基甲酰基化合物，然后使其進一步與適合的胺R2R4-NH反應。另一個合成變體可以使用無保護的胺(XXIX)作為起始原料，用于與被適當地取代的異氰酸酯(R2-N-C-0)反應，如流程圖Vb中所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>其中W表示R'或-O-PG，和R1，R2，R3,R4，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。其中-X-A-Y表示-NH-SO廠NH-和n表示1-6的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖VI中所示的反應來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>其中W表示f或-0-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。在第一步驟中，通過與被適當地保護的氯磺酰基異氰酸酯反應將胺結構單元(XV)轉化為被保護的(例如Boc-保護的)磺酰胺化合物。在第二步驟中，使被保護的磺酰胺化合物與適當的溴-試劑(R2-Br)反應，得到式(XVIII)的仍被保護的、被取代的磺酰胺衍生物。在脫保護之后，得到期望的式C2-(XIX)的N-取代的磺酰胺衍生物。其中-X-A-Y-表示-NH-C0-0-和n表示1-6的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖VII中所示的反應來制備其中W表示R'或-0-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。通式C2-(XX)的氨基甲酸酯衍生物可以通過使胺結構單元(XV)與被適當的氯甲酸酯(R2-0-CO-C1)反應來制備。在加成-消除反應之后，在第二步驟中，將縮酮官能轉化為酮官能。其中-X-A-Y-表示-NH-SO廣0-和n表示1-6的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖VIII中所示的反應來制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>其中W表示Ri或-0-PG，和R1，r和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。通式C2-(XXII)的氨基磺酸酯衍生物可以通過使胺結構單元(XV)與被適當的氯磺酸酯(R2-0-S0廣C1)反應來制備。在加成-消除反應之后，在第二步驟中，將縮酮官能轉化為酮官能。其中-X-A-Y-表示-NH-CO-和n表示1-6的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖IXa中所示的反應來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>其中W表示W或-0-PG，和R1，r和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。通式C2-(XXIII)的"反向"酰胺衍生物可以通過使胺結構單元(XV)與適當的酰基面(例如酰基氯(R2-C0-C1))反應來制備。在加成-消除反應之后，在第二步驟中，將縮酮官能轉化為酮官能。或者，與適當的酰基卣(Hal)(例如酰基氯(R2-C0-C1))的反應可以使用雌酮的氨基-鹽酸鹽(XXIX)作為起始原料來進行，如以下流程圖IXb中所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>其中W表示W或-0-PG，和R1，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。其中-X-A-Y-表示-NH-SO「和n表示1-6的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖Xa中所示的反應來制備其中W表示R'或-0-PG，和R1，W和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。通式C2-(XXIV)的磺酰胺衍生物可以通過使胺結構單元(XV)與適當的磺酰卣(Hal)(例如磺酰基氯(R'-S02-C1))反應來制備。在加成-消除反應之后，在第二步驟中，將縮酮官能轉化為酮官能。或者，與適當的磺酰鹵(例如磺酰基氯(R2-S0廣C1))的反應可以使用雌酮的氨基-鹽酸鹽(XXIX)作為起始原料來進行，如以下流程圖Xb中所示其中W表示R'或-0-PG，和R1，R2,R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。其中-X-A-Y-表示-NH-CO-NH-SO廣和n表示l-6的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖XI中所示的反應來制備其中W表示W或-0-PG，和R1，R2和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。通式C2-(XXV)的磺酰基脲衍生物可以通過使胺結構單元(XV)與被適當地取代的磺酰基異氰酸酯(Rz-S02-N-C=0)反應來制備。在加成之后，將縮酮官能轉化為酮官能。其中-X-A-Y-表示-0-C0-NR4-和n表示1-6的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖XII中所示的反應來制備0其中W表示Ri或-0-PG，和R1，R2，R11,R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。通式C2-(XXVI)的"反向"氨基甲酸酯衍生物可以通過使雌酮醇結構單元(XXXI)與被適當地取代的異氰酸酯(I^-N-C-0)反應并且隨后純化來制備。其中-X-A-Y-表示-O-CO-和n表示1-6的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖XIII中所示的反應來制備其中W表示r或-0-PG，和R1，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。通式C2-(XXVII)的"反向"酯衍生物可以通過使雌酮醇結構單元(XXXI)與適當的羧酸R2-C00H反應并且隨后純化來制備。其中-X-A-Y-表示-0-C0-NH-S0廣NRL和n表示1-6的整數的某些式I的化合物可以通過流程圖XIV中所示的反應來制備其中W表示R'或-0-PG,和R1，R2，R4，R11,1(12和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。通式C2-(XXVIII)的磺酰基氨基甲酸酯衍生物可以通過兩步合成來制備在第一個步驟中，通過與氯磺酰基異氰酸酯反應將雌酮醇結構單元(XXXI)轉化為氯磺酰基氨基甲酸酯中間體。隨后，使該中間體與適當的伯胺或仲胺HNR2R4反應，得到期望的磺酰基氨基甲酸酯衍生物。其中X-A-Y表示-O-、和R2不是H的某些式I的化合物可以通過流程圖XV中所示的反應來制備C2-(XXX)其中R2和R11具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。通式C2-(XXX)的醚4汙生物可以通過適當的格氏試劑BrMg-(CH丄-0-R2(用于n=3-6)與式X的15，16-不飽和雌酮衍生物反應制備。或者，醚衍生物可以通過通式(XXXI)的相應的醇的衍生化來制備。對應于通式C2-(XXXI)的其中X-A-Y表示-0-，R2表示H，和n表示1-6的整數的某些式I化合物的合成是本領域中已知的并且n表示1-6的整數的某些式I化合物的合成可以通過如流程圖XVIa中所示的反應來制備其中W表示r或-0-PG，和R1，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。C15取代疊氮化物衍生物的合成可以通過常規的合成方法實現，如國際專利申請WO2005/047303、專利申請WO2006/125800、未公布的國際專利申請PCT/EP2007/059785和描述本文中"中間體"部分中所述的。然后使疊氮化物與末端炔基偶聯得到期望的三唑衍生物可以使用有機合成
技術領域：
的技術人員公知的用于形成1,4二取代的三唑的方法進行(參見例如WO2006/063585和WO2003/101972和其中引用的參考文獻)。其中X-A-Y表示如下基團其中Ru具有如本文中定義的平均，PG是常見的保護基。其中X-A-Y表示如下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>并且n表示1-6的整數的某些式I化合物可以通過如流程圖XVIb中所示的反應來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>其中R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。C15取代炔爛衍生物的合成可以通過常規的合成方法實現，在格氏反應中使相應的15，16-不飽和的雌酮與相應的炔烴化合物偶聯(例如，如國際專利申請WO2005/047303、專利申請WO2006/125800、未公布的國際專利申請PCT/EP2007/059785中所述)。然后，從炔烴取代的雌酮衍生物和相應的R2卣化物通過就地生成的疊氮化物制備三唑(如未公布的國際專利申請PCT/EP2007/059785中所述的)。特定的芳基三唑的一鍋燴合成詳述在Andersen等人(2005)中。其中X-A-Y表示如下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>并且n表示3-4的整數的某些式I化合物可以通過如流程圖XVIc中所示的反應來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>其中R11，R"和R"具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。從15，16-不飽和雌酮^f生物開始，15，16不飽和烯丙基衍生物的制備詳述在WO2006/125800中。然后，通過相應的烯丙基炔烴與期望的疊氮化物反應進行合成來fj入三唑部分是通過鏈延長實現的(例如，通過使用GrubbII催化劑進行的烯烴轉位)。最后，將雙鍵還原，得到另外的O-保護的三唑。步驟D-C17-酮官能的二氟化這個步驟的目的在于根據反應路線2或3來將C17羰基官能二氟化，得到以下中間化合物之一路線2C2-(結構單元)F'F—C2-(結構單元)其中W表示-0-PG或R1，和R1，R2,R3，R11，X，A和Y具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。因為C15-側鏈以及可選的C2和/或C3側鏈可能已經引入，對于本領域技術人員來說顯而易見的是，在必要時，應該以已知的方式將官能團保護起來并且在反應結束時除去所述的一個或多個保護基。雌酮核的C17原子的二氟化是本領域中公知的反應，并且已經在美國專利US3，413，321和US3，347，878中公開。此外，雌酮核的C17原子的二氟化可以使用DAST((N，N-二乙基氨基硫三氟化物))試劑來實現[Liu等人(1992)]。步驟E-C3羥基官能的修飾本發明的化合物的特征在于由硼酸、羧酸、羧酰胺、氨基、酰胺或磺酰胺部分代替甾體核的C3羥基官能，即帶有以下Ri殘基的式(1)的化合物(a)-B(0R9)(0R1。)(b)-C0-0R6(c)-CO-NR7R8(d)-NR7R8(e)-NR5-CO-R6，或(f)-NR5-S02-R6這個取代步驟E使用結構單元作為起始原料進行和/或在引入最終期望的C15側鏈(步驟C(II))之后進行，如以下路線4中所述的其中Ri表示任選地被取代的基團-C00H，-0H，-NHR3,-N3，=012或sCH基團或X-A-Y-R2，并且X-A-Y，R1，R2，R4，R11，R"和R3具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。任何活性基團可以在這個反應過程中用常規的保護基保護起來。因為C15-側鏈以及可選的C2和/或C3側鏈可能已經引入，對于本領域技術人員來說顯而易見的是，在必要時，應該以已知的方式將官能團保護起來并且在反應結束時除去所述的一個或多個保護基。(a)在C3位引入硼酸或硼酸酯基團用于得到其中雌酮的3-0H被B(0H)2代替的類固醇衍生物的步驟E(a)反應可以根據由Ahmed等人(2006)公開的和如以下路線5所示的流程實現其中Ri表示任選地被保護的基團-COOH，-OH，-NHR3，-N3，=(^2或=CH基團或X-A-Y-R2，和X-A-Y，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義，PG是常見的保護基。任何活性基團可以在這個反應過程中用常規的保護基保護起來。首先將類固醇衍生物轉化為相應的C3三氟甲磺酸酯[可以如例如Li等人(1995)中所述或如本文中的中間體"步驟E"部分中所述得到]。然后，使雌酮三氟曱磺酸酯與頻哪醇硼烷在4巴催化劑的存在下反應，得到相應的硼酸酯。隨后使酯與Nal(h在乙酸銨/水中反應幾天，得到期望的硼酸化合物。或者，可以通過與雙(頻哪醇根合)乙硼烷或雙(新戊基葡糖酸根合)乙硼烷在IO(TC偶聯14小時或在10%DMSO的存在下與頻哪醇乙烷偶聯實現硼烷交叉偶聯。硼酸的皂化還可以使用LiOH實現或在添加苯基硼酸(涂覆在聚合物上)的情況下在3NHC1中來實現。或者，通過用過量的鉀氫氟化物處理將頻哪醇基硼酸酯轉化為相應的三氟硼酸鉀，隨后在水/乙腈混合物中用三曱基甲硅烷基氯化物處理三氟硼酸鉀鹽i得到游離的硼酸[Yuen&Hutton(2005)]。確切的條件可以取決于甾類核的實際的取代而變化。通常，可以根據以下一般路線6A合成多種硼酸酯衍生物:<image>imageseeoriginaldocumentpage119</image>其中Ri表示任選地被保護的基團-C00H，-0H,-NHR3，-N3，-(^2或芝CH基團，或者X-A-Y-R2，和X-A-Y,R2，R8，R9,R11，R12和R13具有如本文中定義的含義，但是r8和r9不是-h。在一個可供選擇的方案中，使雌酮衍生物的C3三氟甲磺酸酯直接與硼烷酯反應，得到期望的化合物，而第二個可供選擇的方案使用路線5中所述的途徑并且隨后將游離的硼酸酯化。(b)在C3位引入羧酸基團得到其中雌酮的3-0H被-C0-0-R6(其中R6具有如本文中定義的含公開的流程及其變體來實現，如以下路線6B中所示的其中Ri表示任選地被保護的-C00H，-0H，-NHR3，-N3，=CH2，=CH或X-A-Y-R2基團，和X-A-Y，R2，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義。任何活性基團可以在這個反應過程中用常規的保護基保護起來。首先將類固醇衍生物轉化為相應的C3三氟甲磺酸酯(步驟A)[可以如例如Li等人(1995)(步驟A)中所述或如本文中的中間體"步驟E"部分中所述得到]。然后，在微波系統中使用鈀(O)作為金屬催化劑(從Pd(II)和適合的膦配體就地生成的)和Mo(C0)6作為市售的、穩定的和固體的一氧化碳源進行被取代的甾類三氟甲磺酸酯的烷氧基羰基化。在反應在水中進行時，有相應的羧酸是直接可用的(步驟B(I))。或者，在適合的溶劑中添加相應的R6-OH醇時，得到相應的羧酸酯(步驟B(II))。取決于甾體核的另外的取代，可能需要首先產生羧酸酯，然后將其最后水解為期望的羧酸(步驟C)。(c)在C3位引入酰胺基團用于得到其中雌酮的3-0H被-CO-NR7R8(其中R'和RS具有如本文中定義的含義)代替的甾類衍生物的步驟E(c)反應可以從根據路線6B得到的相應的游離羧酸開始來實現，如以下路線6C-I中所示的，其中Ri表示任選地被保護的-C00H，-0H，-NHR3,-N3，=CH2，=CH或X-A-Y-R2基團，并且X-A-Y,R2，R7，R8，Ru，R"和R13具有如本文中定義的含義。任何活性基團可以在這個反應過程中用常規的保護基保護起來。通過使用相應的伯胺或仲胺R7R8-NH作為親核取代基在適合的偶聯試劑(例如HOBT)和/或具有碳二亞胺官能度的化合物(例如PS-碳二亞胺或EDCI)和在期望的情況下的適當的不起反應的堿(加入用應將羧酸轉化為期望的酰胺,可供選擇的合成途徑直接從C3羥基甾類衍生物開始并且可以根據由Morera&Ortar(1998)公開的流程及其變體實現，如以下路線6C-I1所示的其中Ri表示任選地被保護的基團-C00H，-0H,-NHR3，-N3，=CH2=CH基團或X-A-Y-R2，并且X-A-Y，R2，R7，R8，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義。任何活性基團可以在這個反應過程中用常規的保護基保護起來。首先將類固醇衍生物轉化為相應的C3三氟甲磺酸酯(步驟A)[可以如例如Li等人(1995)中所述或如本文中的中間體"步驟E"部分中所述得到]。然后，使用鈀(O)作為金屬催化劑和適合的一氧化碳源(例如，在CO氣氛下進行反應，或者更方便地使用如上對于路線6B中所述的Mo(C0)6)在相應的胺RW-NH的存在下在適合的溶劑中進行被取代的甾類(-芳基)三氟甲磺酸酯的氨基羰基化，得到期望的酰胺。(d)在C3位引入氨基基團用于得到其中雌酮的3-0H被-NR'R8(其中R'和R8具有如本文中定(2005)公開的流程及其變體實現，如以下路線6D中所示的:其中Ri表示任選地被保護的基團-COOH，-OH，-NHR3，-N3，-(^2或蕓CH基團或X-A-Y-R2，并且X-A-Y，R2，R7，R8，R11，R"和R13具有如本文中定義的含義。任何活性基團可以在這個反應過程中用常規的保護基保護起來。首先將類固醇衍生物轉化為相應的C3三氟曱磺酸酯(步驟A)[可以如例如Li等人(1995)中所述或如本文中的中間體"步驟E"部分中所述得到]。然后，使用鈀(O)作為金屬催化劑用相應的R7R8-NH胺(步驟B)進行被取代的甾類(-芳基)三氟甲磺酸酯的胺化。可選地，反應使用DMF作為溶劑在微波系統中進行。如果需要，可以隨后將仲胺或叔胺氫化，以得到相應的伯胺(步驟C)。(e)在C3位引入羧酰胺基團用于得到其中雌酮的3-0H被-NRS-CO-R6,(其中RS和R'具有如本文中定義的含義)代替的甾類衍生物的步驟E(e)反應可以從根據路線6D得到的相應的伯胺或仲胺開始來實現，如以下路線6E中所示的，其中Ri表示任選地被保護的-COOH，-OH,-NHR3，-N3，=CH2，=CH或X-A-Y-R2基團，并且X-A-Y,R2，R5，R6，R11，！^和R13具有如本文中定義的含義。任何活性基團可以在這個反應過程中用常規的保護基保護起來。通過與相應的羧酸R6-C00H或羧酸閨化物R6-C0-Hal在適合的非質子性惰性溶劑中進行公知的親核取代反應將胺轉化為期望的羧酰胺。如果使用羧酸RLC00H，反應必需在適合的偶聯試劑(例如HOBT)和/或具有碳二亞胺官能度的化合物(例如，PS-碳二亞胺或EDCI)和在需要的情況下的適當的不起反應的堿的存在下進行，以便活化羧酸。如果使用羧酸卣化物R6-CO-Hal反應必須在不起反應的堿(例如Hiinig堿)的存在下進行。(f)在C3位引入磺酰胺氨基基團用于得到其中雌酮的3-OH被-NR5-SO廣R6，(其中Rs和f具有如本文中定義的含義)代替的甾類衍生物的步驟E(f)反應可以從根據路線6E得到的相應的伯胺或仲胺開始來實現，如以下路線6F中所示的，\R6其中Ri表示任選地被保護的-COOH，-0H，-NHR3，-N3，=CH2，^CH或X-A-Y-R2基團，并且X-A-Y，R2,R5，R6，R11,R"和R"具有如本文中定義的含義。任何活性基團可以在這個反應過程中用常規的保護基保護起來。通過與相應的磺酰卣化物R6-S02-Hal在適合的非質子性惰性溶劑中和在不起反應的堿(例如，Htinig堿)的存在下進行公知的親核取代反應將胺轉化為期望的磺酰胺。實驗部分在以下詳述的合成方法中提供本發明的化合物的制備實施例。在單獨的化合物合成以及在組合合成中，除非另有說明，所有的反應都是在磁力攪拌下或用定軌振蕩器搖動的情況下進行。敏感性液體和溶液通過注射器或套管轉移，并且通過橡膠隔膜引入到反應容器中，在這些情況中，反應在干燥氬氣和干燥氮氣的正壓下進行。商品級的試劑和溶劑不需進一步純化使用。除非另有說明，術語"減壓濃縮"是指使用Buchi或Heidolph旋轉蒸發器("Rotavapor")或真空離心機("GeneVac"或"ChristaRVC"")在大約15mmHg進行。所有的溫度都是以未校正的攝氏溫度('C)報告。除非另有陳述，所有的份和百分率都是以體積計。薄層色譜(TLC)在Merck⑧預先涂布的玻璃村層的硅膠或鋁板60AF-254250um上進行。板的顯色通過以下技術的一種或多種來進行(a)紫外線照射(254nm或266nm)，(b)暴露于碘蒸氣，(c)對板噴霧用Schlittler，s試劑溶液，隨后加熱，(d)對板噴霧茴香醛溶液，隨后加熱，和/或(e)對板噴霧Rauxz試劑溶液，隨后加熱。柱色語法(快速色i普法)使用230-630目ICN，SiliTech60A硅膠進行。熔點(mp)使用ReichertThermovar熔點測定器或MettlerDSC822自動熔點測定器測定，未經校正。質子CH)核磁共振(固R)光譜使用BrukerARX(400MHz)或BrukerADVANCE(500MHz)光i脊儀測量，使用Me4Si(50.00)或殘留的質子化溶劑(CHC13S7.26;CHD2ODS3.30;DMSO-d552.50)作為標準。碳(130NMR光諳使用BrukerARX(100MHz)或BrukerADVANCE(126MHz)光譜儀測量，使用Me4Si(50.OO)或溶劑(CDC13577.05;CD3ODS49.0;DMSO-d6S39.45)作為標準。HPLC電噴霧質譜(LC-MS)使用如下方法和裝備得到通過與四極MS連接的反相高壓液相色譜(RP-HPLC)分離樣品。HPLC以1000ja1/min的流速進行，使用XterraMSC18柱(內徑4.6mm，長度50mm，粒徑2.5—或Phe謹enexL廳C18(2)30'4.6mm柱。對于大多數樣品，在10分鐘時間內使用從0%洗脫劑B到95%B的梯度，其中洗脫劑A構成是水、10mM乙酸鈉(pH5)+5%乙腈，洗脫劑B是乙腈。使用兩種不同的設置1.與WatersZQMS、Waters2996二極管陣列檢測器(DAD)和蒸發性光散射檢測器(ELSD，EL-ELSIOOO，PolymerLabs)連接的WatersAlliance2795。電離電噴霧的陽離子和陰離子才莫式ES+/-;或2.與API10GMS(AppliedBiosystemsSciex)、設置為225nm的可變波長檢測器Waters2487、ELSD(Sedex75)、ES+連接的LC200泵(PE)。在兩種設置中，都是在m/z100-800或100-900的掃描范圍掃描光謙。化合物的NMR光謙和LC-MS數據與指定的結構相符。中間體I.式(V)的在甾體核的C2位取代的雌酮衍生物(步驟A)3-芐基氧基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-2,17p-二醇(V-C2-A)3-芐基氧基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-2，17-二醇可以從雌二醇開始通過如Rao等人(2002)所述在C2位引入羥基側鏈制備，其中使用Fries重排和BaeyerVilliger反應。詳細的合成記錄在國際專利申請WO2006/125800中。3-芐基氧基-2-甲氧基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-l卜酮(V-a-B)3-芐基氧基-2-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮根據由Rao等人(2002)所述的方法和在US6，(M3，236中所述的方法從(V-C卜A)開始制備。詳細的合成記錄在國際專利申請WO2006A25800中。3-芐基氧基-2-乙基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-C):3-芐基氧基-2-乙基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮從(C2-4)開始制備，通過進行Wolff-Kishner還原，以便得到乙基側鏈。C17羥基官能的氧化是使用Ley等人(1994)的方法通過TPAP氧化實現的。或者，3-芐基氧基-2-乙基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮通過酰基官能的還原從(C2-3)開始制備，所述還原是通過與Pd/C和仏反應實現的[Gonzalez等人(1982)]，隨后進行3-羥基官能的爺基化，C17羥基官能的脫保護和TPAP氧化。詳細的合成記錄在國際專利申請WO2006/125800中。3-芐基氧基-2-乙氧基-雌甾-1，3，5(lO)-三烯-17-酮(V-C2-D)和3-芐基氧基-2-(2-曱氧基-乙氧基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-E)在第一步驟中，將3-千基氧基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-2，17P-二醇(C2-A)的2-羥基官能使用硫酸乙酯和U0H或甲氧基乙醇在Mitsunobu條件下進行烷基化。隨后，將醇用TPAP和NM0氧化為相應的雌酮4汙生物。詳細的合成記錄在國際專利申請WO2006/125800中。3-芐基氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-F)詳細的合成記錄在國際專利申請WO2006/125800中。3-芐基氧基-2-丙基-雌甾-l，3，5(lO)-三烯-17-酮(V-C2-G)和3-羥基-2-丙基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(V-C2-G-a)3-芐基氧基-2-丙基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮從雌二醇開始制備，通過如Rao等人(2002)所述使用Fries重排在C2位引入丙酸酯側鏈。然后通過與Pd/C和H2反應將酮官能還原[Gonzalez等人(1982)],得到丙基側鏈。隨后的C17羥基官能的氧化是使用Ley等人(1994)的方法通過TPAP氧化實現的。然后將千基氧基基團還原為羥基官能。詳細的合成記錄在國際專利申請WO2006/125800中。II.式(X)的15，16-不飽和和C2被取代的雌酮衍生物(步驟B)通式V的雌酮通過Nambara1976的路線1中所述的4-步驟反應轉化為相應的15，16不飽和衍生物在將C17酮官能作為縮酮保護起來(乙二醇，TEOF和p-TosOH,在甲苯中，用水和TEA進行后處理)之后，將縮酮溴化(在DME中用吡啶過溴酸鹽和乙二醇進行，用Na2S203后處理)。隨后，通過在DMSO中與K-O-叔丁基反應消除HBr。最后，縮酮的脫保護是在DME和水中用p-TosOH實現的。III.在C15位引入堿性側鏈(basicsidechain)-所謂的"結構單元"的合成其中R"表示H的以下中間體的詳細的合成在國際專利申請WO2005/47303中充分公開，而其中R"不是H的中間體的詳細的合成在國際專利申請WO2006/125800中充分乂>開，所述兩個申請都被并入本文作為參考。此外，其中1112和R"各自代表F的中間體的詳細合成也公開在國際專利申請WO2006/125800中。Ilia.式XIII-0的雌酮-15oc-基-曱醛的任選地2-被取代的縮酮衍生物其中PG=CH3(XIIIb)或PG=節基(XIIIc)的式XIII-0的被保護的醛中間體可以根據以下路線7中所述的方法來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>通過在D環的氰化物Michael加成將式(X)的任選地2-被取代的15，16-不飽和雌酮轉化為相應的氰基-雌酮(XI)。如2D-NMR所證明的，腈是以P構型引入。在隨后步驟中完成這個立構中心的差向異構化。首先，將酮官能度作為縮酮(XII)保護起來，隨后通過向腈加入DIBAH將腈轉化為相應的醛(XIII-O)并且順序地進行亞胺產物的水解。在這個階段，差向異構化發生大約90%(2D-NMR)。用碳酸氫鹽水溶液連續地洗滌混合物，得到d.e《98y。的oc-異構體。IIIb.任選地2-被取代的式IV的化合物雌酮-15-基-C。-C廣烷基-曱酸酸結構單元IV-O:(n=0)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>在以下路線8中描述用于合成式IV-Ob的酸結構單元的各個步驟,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage128</formula>將式XIII-0的任選地2-被取代的17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15oc-基-甲醛的縮酮衍生物氧化為相應的羧酸并且轉化為式IV-0的無保護的15oc-取代的雌酮衍生物。酸結構單元IV-1:(n=1):酸結構單元IV-1可以通過兩個不同的途徑合成。酸結構單元IV-1的第一個合成途徑的各個步驟描述在以下路線9中。相同類型的方法可以適用于n=2和適用于PG位置內的其它側鏈。(XXX川-1)(IV-1)式XIII-0的17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15a-基-甲醛的縮酮衍生物通過與MeOCH2LiP(Ph)3的Wittig反應轉化為式XXXIV的甲基烯醇醚。用HC1一水解得到無保護的乙醛衍生物XXXIII-1。然后將乙醛衍生物進一步氧化為相應的羧酸iv-i。酸結構單元IV-1的可選合成途徑(n=1):IV-lb:(n=1和PG=Ciy:3-曱氧基-17-氧代-雌甾-1,3,5ao)-三烯-15oc-基-乙酸或者，可以根據以下合成路線10從式X的烯酮衍生物直接制備化合物IV-lb:二曱基丙二酸酯-陰離子對烯酮衍生物的Michael加成得到二酯XXXVIb，其通過堿性的酯水解和在回流的乙酸中脫羧化被轉化為式IV-b的酸結構單元。在C15具有P立體化學的任選地2-被取代的酸結構單元任選地2-被取代的酸結構單元IV3-3，IVp-4,IV5，IV0一6(n-3，4，5，6):O合成式IVP-3/4/5/6的酸結構單元的各個步驟描述在以下路線11中，使用適當的BrMg-C4-C廣烷氧基-THP作為格氏試劑。此外，這個反應路線還得到式XXXI0-4的中間體形式的雌酮-醇結構單元。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>式X的15，16-不飽和衍生物經過使用新制備的格氏試劑進行的1,4加成，得到相應的烷氧基-THP衍生物XXX-4，5，6，7-THP。這進一步羥基化(P-TosOH/MeOH)，得到醇衍生物XXXI-4，5，6，7b,在不經純化的情況下通過Jones氧化將其轉化為游離酸IV-3b。酸結構單元IVp-2(n=2):任選地2-被取代的3-(3-羥基-17-氧代-雌留-l，3，5(10)-三烯-15g-基)-丙酸任選地2-被取代的羧酸IVP-2可以根據羧酸IVP-3的制備方法通過將式XXXIP-3的醇衍生物氧化來制備(合成見下文)。任選地2-被取代的酸結構單元IVP-2，IV0-3,IV4，IV0-5，IVP-6(n=3-6):酸結構單元IVP-2，IVP-3,IV|3-4，IV(3-5，IVP-6的可選合成可能性描述在以下路線13中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>式X的15，16-不飽和雌酮衍生物可以通過使用新制備的格氏試劑進行銅介導的加成而選擇性地在單個步驟中轉化為相應的烯基(XIII)。在將酮保護起來之后(將酮轉化為縮酮或做為選擇用NaBH4還原并且隨后將醇保護起來)，將烯基羥基化(XXXII)。隨后，使得到的化合物經過Jones氧化，得到相應的酸。將酮脫保護(除去縮酮或氧化)得到期望的化合物IVP。在C15具有a立體化學的任選地2-被取代的酸結構單元IVa-3a(n-3和PG-H):4-(3-羥基-l7-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15oc-基)-丁酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>合成式IVa-3a的任選地2-被取代的酸結構單元的各個步驟根據路線14和15中所述的任一種方法來進行。此外，反應路線14還得到式XLIVoc-lc的中間體形式的仍舊是縮酮保護的雌酮-醇結構單元。脫千基化和脫保護得到雌酮-醇XXXIot-la。將醛XIII-O用NaBH4還原，得到醇XLIVoc-l，將其進一步用碘、三苯膦和咪唑處理，得到碘化物XLV。隨后，使丙烯酸乙酯與碘XLV偶聯并且在通過柱色鐠法純化之后得到化合物XLVI。在仏氣氛下進行化合物XLVI的還原，得到化合物XLVII，通過皂化使其轉變為被保護的羧酸結構單元XLVIIIa-3a。通過脫保護得到羧酸IVa-3a。路線15(Vlla-3a)0(Wa-3a)通過與烯丙基氯化鎂或溴化鎂反應將烯丙基基團引入到式Xc的任選地C2被取代的、15，16-不飽和雌酮衍生物中，隨后進行由KH和18-冠醚-6催化的oxy-cope重排。隨后，使得到的化合物XXX-2c在使用GrubbII催化劑的情況下與丙烯酸甲基酯反應，稱為烯烴轉位。(XLVI"a-3a)最后的步驟中用LiOH水解曱基酯得到游離酸(IVa-3a)。IIIc.式XXXI的化合物(醇衍生物)任選地2-被取代的15-羥基-d-C6-烷基-雌酮衍生物醇結構單元XXXIoc-l(n=1)醇衍生物XXXIa-1的合成可以從式XIII-0的^皮保護的醛中間體開始，使用NaBH4,隨后將縮酮水解，得到相應的醇XXXIa-l。如果需要，可以將保護基PG裂解掉，得到游離的羥基官能。醇結構單元XXXIb-3，4，5，6式XXXIb-3，4，5,6的任選地2-被取代的醇結構單元的合成可以參見上述的合成路線13，得到相應的式XXXII的C17被保護的醇，隨后將C17官能脫保護(除去縮酮或氧化)。或者，醇結構單元XXXIb-4，5，6可以如上述一般路線11所述來合成。IIId.C17酮官能被二氟化的任選地2-被取代的式IV的化合物式IV的C17二氟化結構單元的合成可以根據對于示例性化合物IVP-2和IVcx-3所給出的以下方法實現3-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15g-基)-丙酸(F，F-IVI3-2a)<image>imageseeoriginaldocumentpage135</image>合成式F，F-IVP-2a的酸結構單元的各個步驟描述在以下路線16中<image>imageseeoriginaldocumentpage135</image>將式IVP-2c的3-(3-節基氧基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15P-基)-丙酸作為離析物使用。任選地，還可以使用相應的雌二醇衍生物(在將相應的被保護的C17醇急化之后得到的)作為起始化合物。通過使用EDCI偶聯進行的酯化反應將羧酸轉變為相應的曱基酯(VIip-2c)。如有必要，必需進行C17羥基官能的氧化，以便得到化合物VII(3-2c。得到的甲基酯用deoxofluor進行氟化，得到化合物F，F-VIIP-2c。隨后進行脫節基化(F，F-VIIP-2a)，之后用LiOH急化，得到期望的結構單元F,F-IV|3-2a。'H-醒列表1.027-1.34(s，3H)，1.408-2.421(m，15H)，2.837-2.960(m，2H)，6.573-6.651(m，2H)，7.121-7.257(d，1H)。19F-NMR列表-104—106(d，1F)，-115—117(d，1F)。4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15oc-基)-丁酸(F,F-IVa-3a)從中間化合物Xc開始使用路線15中所述的反應步驟合成式F，F-IVot-3a的酸結構單元通過與烯丙基氯化鎂反應將烯丙基基團引入到式Xc的15,16-不飽和雌酮衍生物中隨后進行由KH和18-冠醚-6催化的oxy-cope重排。隨后使用GrubbII催化劑使得到的化合物XXX-2c與丙烯酸甲基酯反應(烯烴轉位)。然后，與路線15不同，如對于F，F-VII2c所述的使用deoxofluor將得到的4-(3-千基氧基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15oc-基)丁-2-烯酸曱基酯的17-酮官能轉化為雙氟基團。隨后，進行公知的氫化步驟，得到丁酸酯側鏈，最后將酯用LiOH水解，得到目標化合物。^-NMR列表0.94(s，3H)，1.10-2.06(m，4H)，2.18-2.55(ra，14H),2.74-2.92(m,2H)，6.52(d，1H)，6.64(dd，1H)，7.15(d，1H)"F-NMR列表:一104.5(dd，1F)，-117.0(d，1F)。IIIe.式IVa，F，F-IVa，IV0和F，F-IVP的任選地2-被取代的硼酸衍生物硼酸衍生物的合成可以如用于路線5的一般合成部分中所述實現。4-(15a-{3-[硼酸]}雌酮基])-丁酸(IVoc-3)-B(OH)2的詳細合成方法4-(15a-[3-三氟曱磺酸酯-雌酮基])-丁酸甲基酯1-13在N,氣氛下將4-(15a-[3-羥基-雌酮基])-丁酸曱基酯Vila-3a(7.0g，18.89mmol，參見路線15)溶解于DCM(50mL)和2，6-二甲基吡咬(ll.OmL，10.1g,94.5mmol)的混合物。在O'C滴加在DCM(20mL)中的三氟甲烷磺酸酐(3.81fflL，6.39g，22.67mmol)。反應混合物在環境溫度攪拌18小時，然后用水(150mL)猝滅。水層用DCM提取(3x150mL)并將合并的有機層用1Naq.HC1(150mL)，鹽水(150mL)洗滌并且用Na2S0,干燥。將有機層真空濃縮，得到粗的化合物1-13(8.17g，16.26ramol，86%)，為淺褐色油狀物，其包含一些未反應的VlIot-3a。可以通過柱色譜法(Si02，含0-10y。EtOH的DCM)得到一些純的13(2.79g，5.55mmol，29%)。使剩余的粗的物質再次經過使用1.5eq.三氟甲烷磺酸酐的反應條件，可以得到更多的純的1-13(3.95g，7.86mmol，42%)。4-(15oc-{3-[頻哪醇根合硼(pinacolatoboro)]}雌酮基])-丁酸甲基酯(I-14)。將1-13(7.5g，14.92mmol)，雙(頻哪醇根合)乙硼烷(4.93g，19.40mmol)，乙酸鉀(2.93g，29.84ramol)懸浮在干燥的(分子篩4A)和脫氣的(氮氣)1,4-二氧雜環己烷(50mL)和DMS0(4mL)混合物中。通過將氮氣鼓泡通過溶液30分鐘將這個混合物再次脫氣。然后加入Pd(dppf)Ch'2織(2.00g，2.45mmol)并將溶液脫氣15分鐘。在加熱到IO(TC外部溫度并保持20小時之后，將反應混合物用乙酸乙酯/水(50mL/50mL)稀釋并將水層用乙酸乙酯提取(4x50mL)。合并的有機層用鹽水洗滌(50mL)，干燥(Na2S0J并且真空蒸發，在自動的柱色譜分離(Si02，ISCO，含10-25%EA的庚烷)之后得到I-14(3.18g，6.61mmol，44%)。4-(15oc-{3-[硼酸]}雌酮基])-丁酸((IVcc-3)-B(OH)》將1-14(2.0g，4.16mraol)和LiOH'1H20(1.05g，24.97mmol)懸浮在THF(50mL)和水(50mL)的混合物中。在室溫攪拌24小時之后，將混合物真空濃縮到其初始體積的大約1/3。將有水的反應混合物用水(25mL)稀釋并用DCM(lx50mL)洗滌。然后將混合物用INHC1水溶液(50mL)酸化，在環境溫度攪拌l小時，將沉淀物過濾出來并且用水(50mL)和二氯甲烷(25mL)洗滌。真空干燥得到純的(IVa-3)-B(OH)2(l.21g，3.14mmol，76%)。4-(15a-{3-[硼酸]}-17,17-二氟-雌酮基])-丁酸(F，F-IVa-3)-B(OH)2的詳細合成方法4-(15a-[3-三氟甲磺酸酯-17，17-二氟-雌酮基])-丁酸曱基酯(1-16)在氮氣氣氛下將4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(lO)-三烯-15cc-基)-丁酸甲基酯(F，F-Vlla-3a，在合成F，F-IVct-3a的過程中得到的)(2.31g，5.89mmo1)溶解于DCM(50mL)和2，6-二甲基吡吱(3.52mL，3.15g，29.45mmol)的混合物中。在0。C滴加在DCM(20mL)中的三氟甲坑磺酸酐(1.49mL，2.49g，8.83mmol)。將反應混合物在環境溫度攪拌18小時，然后用水猝滅(50mL)。水層用DCM提取(3x50mL)并將合并的有機層用INHC1水溶液(50mL)，鹽水(50mL)洗滌并且用Na2S04干燥。將有機層真空濃縮，得到化合物1-16(3.02g，5.75mmol，97%)，為澄清的油狀物，其在進一步使用前未經純化。4-(15a-[3-(頻哪醇根合硼)-17，17-二氟-雌酮基])-丁酸甲基酯(I-")將1-16(3.02g，5.76mmol)，雙(頻哪醇根合)乙硼烷(1.90g，7.48mmol)和乙酸鉀(l.13g，11.51mmol)懸浮在干燥(分子篩4A)和脫氣(氮氣)的1，4-二氧雜環己烷(50mL)和DMS0(4raL)混合物中。通過將氮氣鼓泡通過溶液30分鐘將這個混合物再次脫氣。然后加入Pd(dppf)C1/2DCM(500mg，0.62mmol)并將溶液脫氣15分鐘。在加熱到100。C外部溫度并保持20小時之后，將反應混合物用乙酸乙酯/水(50inL/50inL)稀釋并將層用乙酸乙酯提取(4x50niL)。合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2S0,)并且真空蒸發，在自動的柱色譜純化(ISC0，含5-30%乙酸乙酯的庚烷，Si02)之后得到1-17(2.41g，4.79mmol，83%)。4-(15oc-{3-(頻哪醇根合硼)-17，17-二氟雌酮基})-丁酸1-18將1-17(3.2g，6.36mmol)和LiOH'1H20(1.60g，38.16mmol)懸浮在THF(75mL)和水(75mL)的混合物中。在室溫攪拌18小時之后，將混合物真空濃縮到其初始體積的大約1/3。將有水的反應混合物用水(25mL)稀釋并用DCM(lx50mL)洗滌。然后將混合物用1NHC1(50mL)水溶液酸化，在環境溫度攪拌1小時并用DCM(3x50mL)提取。在干燥(Na2S0J并且真空蒸發溶劑之后得到粗的1-18(1.91g，3.91畫1，61%)。4-(15oc-{3-(鉀-三氟-硼)-17，17-二氟雌酮基})-丁酸1-19將1-18(1.12mmol)溶解于曱醇，并將KHF2(0.49g，6.27睡1)溶解于水。將兩個溶液混合并在室溫攪拌2小時。在將溶劑蒸發之后，將殘余物溶解于熱的丙酮中。在將有機相減少之后，殘余物1-19可以通過用乙醚洗滌進行進一步的純化，或者直接用于下一個反應步驟。4-(15a-{3-[硼酸]}-17，17-二氟雌酮基])-丁酸(F，F-IVoc-3)-B(0H)2將1-19(0.58mmol)與TMSC1(0.38g，3.5mraol)和水(63mg，3.5mmol)合并在乙腈中并且在室溫攪拌1小時。在加入飽和NaHC03溶液(1ml)之后，將白色沉淀過濾掉。有機相用Na2S(h干燥。在將溶劑真空蒸發之后，得到粗的(F，F-IVot-3)-B(0H)2，其可以進行進一步的純化。4-(15cc-{3-[硼酸]}雌酮基])-丙酸(IVg-2)-B(OH)2的詳細合成方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage140</formula>3-(15&-[3-羥基雌酮基])丙酸甲基酯(1-29)。將VIIP-2b(ll.26g，25.2mraol，可以根據路線16得到)，Pd/C(1.6g)，甲醇(300mL)和Et0Ac(120mL)的混合物在1巴的H2下攪拌20小時。加入Pd/C(2.0g)并將混合物在1巴下攪拌另外的20小時。將反應混合物過濾通過硅藻土并將濾餅用MeOH(20GmL)和EtOAc(200mL)洗滌。將濾液真空濃縮，得到1-29(9.35g，max.25.2親ol，定量收率)，為棕色泡沫。3-(150-[3-三氟甲磺酸酯-雌酮基])丙酸曱基酯(1-30)。將1-29(7.35g，20.6mmol)和2，6-二甲基吡啶(12.0mL，103mmol)在DCM(140mL)中的溶液冷卻到(TC。加入三氟甲烷磺酸酐(5.2mL，30.9mmol)的DCM(40mL)溶液。使混合物達到室溫過夜。混合物用水(110mL)猝滅。分液并將水層用DCM提取(2x75mL)。合并的有機層用2NHC1(150mL)和鹽水(150mL)洗滌。有機層用^2304干燥并且真空濃縮，得到30(11.2g)，為紅色油狀物。將其與以前的批料(2.0g)合并并且通過柱色謙法(Si02，含5%。MeOH的DCM)純化，得到1-30(10.8，22.1mmol，84%),為橙色油狀物。3-(15p-[3-(頻哪醇根合硼)-雌酮基])丙酸曱基酯(31)通過將N2鼓泡通過混合物將1-30(7.4g，15.lmmol)，DMS0(8.0mL)和二氧雜環己烷(90mL)的混合物脫氣30分鐘。在加入雙-(頻哪醇根合)-乙硼烷(4.99g，19.6mmol)和乙酸鉀鹽(2.96g，30.2mmol)之后，脫氣進行另外的30分鐘。在加入Pd(dppf)Cl2.DCM(1.97g，2.4mmol)并且進行第三個30分鐘脫氣之后，將混合物回流20小時。加入EtOAc(150mL)和水(150mL)并且將各個層分開。水層用EtOAc提取(2xl00mL)。合并的有機層用鹽水(200mL)洗滌，用Na2S04干燥并且真空濃縮，謬/i/1-31(11.Og)，為黑色油狀物。將其與以前的批料(3.4g)合并并且通過柱色謙法(SiO"hept:EtOAc，6-14-l)純化，得到1-31(8.4g，18.0mmol，81%),為灰白色固體。3-(150-[3-(硼酸)-雌酮基])丙酸((IV0-2)-B(OH)2)將LiOHxH20(4.0g，95.4mol)加入到1-31(7.4g，15.9mmo1)，水(185mL)和THF(185mL)的懸浮液中。將混合物攪拌過夜。將THF真空蒸發并且加入水(200mL)。用INHC1調節pH到3并將混合物攪拌1小時并且過濾。將濾餅用水/乙腈(9:1，50mL)和DCM(50raL)洗滌。將濾餅真空干燥，得到相應的硼酸(IVp-2)-B(OH)2(4.23g，11.4mmol，72%)，為灰白色固體。4-(15a-{3-[硼酸]}-17，17-二氟雌酮基])-丙酸(F，F-IVg-2)-B(OH)2的詳細合成方法UHF.F-(IVb-2>-B(OH>23-(15P-[3-三氟曱磺酸酯-17，17-二氟雌酮基])丙酸曱基酯(1-32)。將F,F-Vlie-2a(2.6g，6.9mmol，可以Y象路線16描述的那樣獲得)和2，6-二甲基吡啶(4.0raL，34mmol)在DCM(50mL)的溶液冷卻到0。C。加入三氟甲烷磺酸酐(l.7inL，10.4mmol)在DCM(15mL)的溶液。混合物保留在室溫過夜。混合物用水猝滅(6GmL)。分層并且水層用DCM提取(2x50mL)。合并的有機層用2NHCl(lOOmL)和鹽水(100mL)洗滌。有機層用千燥Na2S04并且真空濃縮，得到32(3.14g)，為紅色的油。通過柱色譜純化(Si02，hept-DCM，1-2)得到1-32(2.49g，4.9mmol，71%)，為無色的油。3-(15P-[3-(頻哪醇根合硼)-17，17-二氟雌酮基])丙酸甲基酯(1-33)。通過將Nj支泡通過混合物將1-32(1.97g，3.8mmol)，DMSO(2.0mL)和二氧雜環己烷(25mL)的混合物脫氣30分鐘。在加入雙-(頻哪醇根合)-乙硼烷(1.27g，5.0mmol)和乙酸鉀鹽(745mg,7.6mmol)之后，脫氣進行另外的30分鐘。在加入Pd(dppf)Cl2.DCM(496mg，0.6mmol)并且進行第三個30分鐘脫氣之后，將混合物回流20小時。力口入EtOAc(lOOfflL)和水UOOmL)并將各層分開。水層用EtOAc提取(2x100mL)。合并的有機層用鹽水(200mL)洗滌，用Na2S04干燥并且真空濃縮，得到33(3.3g)，為黑色焦油狀物。通過柱色譜法純化(Si02，hept:EtOAc，9-1)，得到33(1.4g，2.9mmol，76%),為灰白色固體。3-(15&-[3-(硼酸)-17，17-二氟雌酮基])丙酸(F，F-IV0-2)-B(OH)2將LiOHxH20(726mgg，17.3mmol)加入到33(1.41g，2.9mmol)水(40mL)和THF(40mL)的懸浮液中。將混合物攪拌過夜。將THF真空蒸發T^^^入水(200mL)。用INHC1調節pH到3。將混合物攪拌1小時并且用DCM提取(2x100mL)。合并的有機層用Na2S0,干燥并且真空濃縮，得到3-(15P-[3-(頻哪醇根合硼)-17，17-二氟雌酮基])丙酸和相應的硼酸(F，F-IVp-2)-B(OH)2的粗混合物(1.25g，2.6mmol，91%)。IIIf.式XV的任選地2-被取代的化合物(被保護的胺結構單元)(n-1-6)被保護的胺結構單元XV-l(n=1):合成式XV-1的胺結構單元的各個步驟描述在以下路線n中將醛XIII-0b(PG-CH3)或XIII-Oc(PG-千基)溶解于節基胺中并且在THF中將殘留的亞胺還原，得到芐基胺乂1￥-^(0-(:}13)和乂1￥-1(:(0-芐基)，使用Pd/C和5巴的H2將其脫芐基化為XV-lb(PG-CH》和XV-la(PG-H)并且溶解于稀的HC1中，得到各自的氯化銨XXIX-lb(PG-CH》和XXIX-la(PG-H)。標準的純化方法沒能成功，大概是由于這個銨鹽的不穩定性。對于這些胺來說，眾所周知的是應該將它們作為HC1鹽來處理，因為游離的胺不穩定(烯-胺)，但是即使是鹽似乎至少是熱敏感的。粗的反應混合物具有~90%(HPLC-MS)的純度。胺結構單元XVoc-3，XVoc-4，XVa-5和XVoc-6合成式XVex-3的胺結構單元的各個步驟描述在以下路線18中。通過Wittig反應將式(xnia-o)的被保護的醛衍生物轉化為相應的氨基丙烯基(還參見路線9)。隨后將氛基丙烯基(XXXVII-3)還原為式XVoc-3的15-氨基丙基衍生物。通過酸水解將保護的縮酮基團轉化為17-氧代基團。可以采用通式Hal(Ph)3P-(CH2)n+5-R'的不同WUtig試劑進行相同類型的方法，以便得到具有更長側鏈的胺結構單元(即，n=4，5，或6)，其中R'例如表示-N-P(Ph)3，-N3，或-NH-CO-0-CH3。胺結構單元XV0-4，XV|3-5，XVP-6:合成在甾體核的C15原子為P構型的式XVP-4/5/6的胺結構單元的各個步驟描述在以下路線19中在第一步驟中，將式xxxip(為了合成XXXI卩)的丁醇衍生物的17氧代官能轉化為縮酮基團(式XXXIIP的化合物)。然后，將醇官能選擇性地還原為醛，得到式xinp的化合物。通過添加節基胺并且隨后進行還原(還原胺化)將式xnip的被保護的醛衍生物轉化為仲胺。將仲胺進一步還原，得到期望的式xvp的仍被保護的胺結構單元。可以通過酸水解將保護的縮酮基團轉化為17-氧代基團。IIIg.通式XXIX和XLIII的胺和疊氮化物結構單元(n-1-6)或者，通式xxix和xliii的胺和疊氮化物結構單元的合成還可以分別從活化的醇官能和隨后的取代反應開始，并且不需要雌酮-C17酮官能的任何保護，如以下一般路線20所示在通過甲磺酸酯化將醇保護起來之后，可以進行疊氮化反應。如果需要，然后將疊氮化物還原為相應的胺。用于得到式XLin的疊氮化物結構單元的可供選擇的合成方法公開在國際專利申請PCT/EP2007/059785(未公布)中。IV.步驟C(II)-R"=H的通式C-(I)的中間體的合成其中R"表示H和1112和R"合起來表示-O的通式C2-(I)的各種中間體的合成完全公開在國際專利申請W02005/047303中，適用于不同類型的-X-A-Y-和112和R4取代基。其中R"不是H和/或其中R"和R13各自獨立地表示F的通式C2-(I)的各種中間體的合成完全公開在國際專利申請WO2006/125800中，適用于不同類型的-X-A-Y-和R2和R4取代基。通常，這個合成步驟可以根據一般流程圖I至XVI中所述的反應路線從本文中所述的結構單元開始。V.步驟E-中間體IVa任選地被取代的雌酮-三氟甲磺酸酯中間體的一般合成方法o通過未被取代的雌酮三氟曱磺酸酯的合成舉例說明從相應的雌酮合成相應的任選地被取代的雌酮三氟曱磺酸酯雌酮三氟甲磺酸酯在0。C將三氟曱磺酸酐(169.3mg，0.6mmol)在無水DCM(lmL)中的溶液滴加到攪拌的雌酮(135.2mg，0.5mmol)和2，6-二曱基吡啶(267.9mg，2.5mmol)在無水DCM(3mL)中的混合物中。將混合物在OC攪拌30分鐘并且室溫過夜。然后將其用水猝滅(5mU。加入DCM(7mL)，分離有機層并且用2NHC1(5mL)，水(5mL)，鹽水(5mL)洗滌，用Na2S0,干燥。減壓濃縮并且在硅膠上進行快速色譜純化(洗脫劑為己烷乙酸乙酯=4:1)，得到三氟甲磺酸酯雌酮三氟曱磺酸酯，為非常粘稠的油狀物，其在真空干燥過程中固化(白色固體，mp83-84。C，177mg，收率88°/。)。力-NMR(CDCl3)，5:0.92(s，3H，CH3)，1.43-1.68(m，6H)，1.91-2.19(01,4H)，2.23-2.32(m，1H)，2.37-2.43(m,1H)，2.48-2.56(m，1H)，2.94(dd，J=8.6，4.2Hz，2H，CH2C=0)，6.99(d，J-2.6Hz，lHar)，7.03(dd，J=8.6，2.6Hz，lHar),7.34(d，J=8.6Hz，1H丄"C-NMR(CDCh)，5:13.93，21.71，25.82，26.22，29.52，31.6135.94，37.88，44.23，47.99，50.51，118.45，118.88(q，JC,F-321.3Hz，CF3)，121.38，127.33，139.43，140.41，147.72，220.57。實施例為了更完全地說明本發明的性質以及其實踐方式，提供了以下實施例，但是不應將它們看作是限制性的。實施例1:15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺實施例1根據路線6B和6C(I)中所述的方法并且從3-羥基-15oc一(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3,5(10)-三烯-17-酮開始制備，其詳細的合成方法描述在國際專利申請WO2005/047303(其中的實施例40)中并且通常可以遵循路線1、路線14或15以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1，3,5(10)-三烯-17-酮將5.4g3-羥基-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮溶解于120ml無水DCM中。緩慢加入10，72g2,6-二曱基吡啶。在0。C緩慢加入在40ml無水DCM中的6.76g三氟甲烷磺酸酐。在0t:攪拌30分鐘之后，將反應混合物在室溫保持過夜并且用&0摔滅。加入70mlDM并將有機層用2NHCU提取兩次，用1120提取兩次，用鹽水提取兩次。在用Na2S04干燥并且濃縮之后，粗產物通過快速色譜法純化(DCM/EtOH100:2)，得到5.5g15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-l7-酮15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯將在100mlBuOH中的2g15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，170mgHermann's催4匕劑，880mgDMAP，1260Huening械和llOmgFu—salt力口入到微波容器中。加入2.5eqMo(C0)6并將混合物立即用微波在240。C加熱15分鐘。將反應混合物過濾通過硅藻土并且濃縮，得到3g粗的15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三埽-3-甲酸丁基酯(還是落入本發明范圍內的化合物)，將其直接用于下一個反應。15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸將3.5g5a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯和1.5gLiOH與100mlTHF，100mlMeOH和100mlH20混合并且在60°C(水浴)攪拌6小時。在將溶劑濃縮之后，加入&0,將反應混合物用EtOAc提取。有機層用K0IU洗滌。合并的水層用KHS0—酸化到pH2-3，用EtOAc提取。將這個有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S0,)并且除去溶劑。通過柱色譜法純化(Et0Ac/IPE，95:5至Et0Ac/IPA/Ac0H2:1:0.1)，得到158mg純的15ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸(-實施例2，NMR數據見下文)。15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺將430mg15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于DCM中。在冰浴中緩慢加入3eqNH3溶液(O.5M，在1，4-二氧雜環己烷中)，3eq4-甲基嗎啉，1.75eq羥基苯并三唑和2eqEDCI。在室溫攪拌2小時之后，將反應混合物放置過夜不進行攪拌。混合物用NaHC03(5%，在1120中)提取兩次，用1MKHSO,提取兩次并用鹽水提取。將合并的有機層干燥(Na2S04)并且除去溶劑。通過柱色譜法純化(EtOAc/EtOH，25:1)，得到135mg純的15i-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺(實施例1)。13C腿(126MHz，氯仿-力5ppm15.6(q，1C)23.7(t，1C)26.3(t，1C)27.6(t，1C)29.6(t,1C)31.6(t，1C)33.l(t，1C)36.2(d，1C)36.4(t，1C)39.2(d，1C)42.0(t，1C)43.l(t，1C)44.9(d，1C)46.O(t，1C)50.3(s,1C)54.9(d，1C)66.6(t，1C)67.0(t，1C)124.5(d，1C)126.O(d，1C)128.l(d，1C)130.7(s，1C)136.7(s，1C)144.O(s，1C)169.3(s，1C)171.2(s,1C)219.2(s，1C)力NMR(501MHz，氯仿-力5ppm0.98(s，3H)1.21-1.36(m，1.89-1.96(m，1H)1.96-2.06(m，2H)2./-19.2，8.9Hz，1H)2.88-2.97(m，3.60-3.68(m,6H)5.61-6.22(m，2H)7.53—7.59(m，2H)2H)1.44-1.88(m，6H)17-2.47(m，5H)2.82(dd，2H)3.43-3.52(m，2H)7.36(d，/=8.2Hz，1H)實施例2:15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>實施例2根據路線6B中所述的方法并且從3-羥基-l5ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮開始制備，其詳細的合成方法描述在國際專利申請WO2005/047303(其中的實施例40)中并且可以通常遵循路線l、路線14或15以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。實施例2的詳細合成方法已經在合成實施例1的過程中有所描述。13CNMR(126MHz，氯仿-力5ppm15.6(q,1C)23.7(t，1C)26.2(t，1C)27.6(t，1C)29.5(t，1C)31.6(t，1C)33.l(t，1C)36.2(d，1C)36.3(t，1C)39.2(d，1C)42.1(t,1C)43.1(t，1C)45.0(d,1C)46.1(t，1C)50.3(s，1C)54.8(d，1C)66.6(t，1C)67.0(t，1C)126.O(d，1C)127.O(s，1C)127.5(d，1C)130.6(d，1C)136.5(s，1C)145.7(s,1C)170.8(s，1C)171.6(s，1C)219.3(s，1C)力NMR(501MHz，氯仿-《5ppm0.97(s，3H)1.25-1.35(m，2H)1.45-1.60(m，3H)1.62-1.76(m，2H)1.79-1.87(m,2H)1.88-1.98(m，1H)1.98-2.09(m，1H)2.19-2.28(m，2H)2.30-2.51(m,4H)2.82(dd，/=19.1,8.7Hz，1H)2.88-2.96(m，/=4.3Hz，2H)3.45-3.53(m，2H)3.63-3.71(m，6H)7.37(d，7=8.2Hz，1H)7.78-7.82(m，1H)7.84(dd，/=8.5Hz，1H)實施例3:15P-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10),2，4-三烯-3-曱酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage151</image>實施例3根據路線6B和6C(1)中所述的方法以及對于本文中實施例1所述的方法制備，從3-(3-羥基-17-氧代-雌甾-l，3，5(10)-三烯-15p-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺開始，其詳細的合成方法描述在國際專利申請W02005/047303(其中的實施例329A)中并且通常可以遵循本文中的路線1、路線13以及流程圖Ia.或Ib的反應來實現。3-(17-氧代-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15&-基)-N-(5-曱基-瘺唑-2-基)-丙酰胺這個中間體根據在實施例l中所述的方法從3-(3_羥基-17一氧代一雌甾-l，3，5(10)-三烯-153-基)-N-(5-甲基-噢唑-2-基)-丙酰胺制備。150-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸曱基酯將2g3-(17-氧代-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1,3，5(10)-三烯-15|3-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺類固醇，2.2eqTEA,0.03eq乙酸鈀(II),0.03eq1，3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)加入到6mlDMS0和4mlMeOH的混合物中并且加入到70匸。使C0通過反應4天。然后加入EtOAc并將有機層用H20，1MHCU和飽和NaHC0^洗滌。合并的水層用EtOAc提取。然后將合并的有機層用Na2S0,干燥并且濃縮，得到15p-(3-[(5-曱基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-l(10)，2,4-三烯-3-甲酸甲基酯(95.34%)(還是落入本發明范圍內的化合物)，將其直接用于下一個反應。15&-{3-[(5-曱基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-曱酸將350mg150-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸曱基酯和5eqLiOH與30mlMeOH和10mlH20混合并且在50。C(水浴)攪拌大約4小時。然后加入幾個毫克的LiOH，30mlMeOH并且加入10mlH20，將反應混合物在50。C攪拌另外的2小時。在將溶劑濃縮之后，加入H20，將反應混合物用EtOAc提取。合并的水層用KHS04aq酸化到pH2-3，并且用EtOAc提取兩次。將后面的有機層合并，用鹽水洗滌，干燥(Na^04)并且除去溶劑。通過柱色i普法純化(CH2Ch:MeOH:AcOH37:3:0.1)，得到150mg純的15卩-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酸(=實施例4，NMR數據見下文)。150-(3-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺將0.5g15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10),2，4-三烯-3-曱酸溶解于DCM。在冰浴中緩慢加入3eqNH3溶液(O.5M，在1，4-二氧雜環己烷中)，3eq4-甲基嗎啉，1.75eq羥基苯并三唑和2eqEDCI并如實施例1中所述進行反應。通過柱色鐠法純化(EtOAc/EtOH，6:1)，得到純的150-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺(實施例3)13C醒(126MHz,DMS0-《)5ppmll.O(q，1C)17.2(q，1C)24.7(t，1C)25.8(t，1C)25.9(t，1C)28.7(t，1C)33.4(d,1C)33.6(t,1C)34.7(t，1C)35.0(d，1C)41.4(t，1C)44.5(d，1C)46.3(s，1C)5U(d，1C)124.6(d，1C)124.7(d，1C)125.9(s,1C)127.9(d，1C)131.5(s，1C)134.6(d，1C)136.2(s，1C)143.l(s，1C)156.l(s，1C)167.8(s，1C)170.7(s，1C)219.5(s，1C)實施例4:15p-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸實施例4根據路線6B中所述的方法以及本文中對于實施例2所迷的方法制備，從3-(3-羥基-17-氧代-雌甾-l，3，5(10)-三烯-15p-基)-N-(5-甲基-瘺唑-2-基)-丙酰胺開始，其詳細的合成方法描述在國際專利申請W02005/047303(其中的實施例329A)中并且通常可以遵循本文中的路線1、路線13以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。實施例4的詳細合成方法已經在合成實施例3的過程中有所描述。13C腿(126MHz，面(WJ5ppm11.O(q，1C)17.2(q，1C)24.7(t，1C)25.7(t，1C)25.9(t，1C)28.6(t，1C)33.4(d，1C)33.6(t，1C)34.7(t，1C)34.9(d，1C)41.4(t，1C)44.6(d，1C)46.3(s，1C)51.8(d，1C)125.l(d，1C)125.9(s，1C)126.5(d，1C)128.3(s，1C)129.6(d，1C)134.6(d，1C)136.6(s，1C)144.9(s,1C)156.2(s,1C)167.4(s，1C)170.7(s，1C)219.5(s，1C)力匿(501MHz,DMSO-cQ5ppm0.98(s，3H)1.33-1.50(m，3H)1.57-1.69(m，1H)1.70-1.78(m，3H)1.88-1.97(m，1H)2.07-2.15(m，1H)2.19-2.49(m，10H)2.89-2.98(m，2H)7.11(d,7=1.2Hz,1H)7.38(d，/=8.2Hz，1H)7.63-7.71(m，2H)11.66-12.05(m，1H)實施例5:N-丁基-N-曱基-15p-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺實施例5是根據路線6C-I中所述的方法從15p-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酸(實施例4)制備的。'將25mg15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于DCM。在水浴中緩慢加入2.5eqN-丁基曱基胺(11.8mg，0.135mmol)，3eq4-甲基嗎啉，1.7eqH0BT和2.2eqEDCI。在室溫攪拌2小時之后，將反應混合物放置過夜不進行攪拌。混合物用NaHC03(5%，在H20中)提取兩次，用1MKHS04提取兩次，并且用鹽水提取。將合并的有機層干燥(Na2S04)并且除去溶劑。通過柱色鐠法純化(EtOAc/EtOH，1:5)，得到21.1mg純的N-丁基-N-甲基-15P-{3-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺。13CNMR(126MHz，氯仿-力5ppmll.60(q,1C)17.78(q，1C)22.70(t，1C)25.22(t，1C)26.21(t，1C)26.56(t，1C)29.15(t，1C)29.67(t，1C)33.91(d，1C)33.93(t，1C)35.53(t，1C)35.62(d，1C)41.98(t，1C)45.06(d，1C)47.06(s，1C)52.91(d，1C)70.62(t，1C)124.00(d，1C)124.83(d，1C)127.40(d，1C)127.69(s，1C)133.23(d，1C)134.47(s，1C)136.68(s，1C)141.15(s，1C)157.88(s，1C)170.09(s，1C)219.93(s，1C)實施例6:17，17-二氟-15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺實施例6根據路線6B和6C(1)中所述的方法并且從4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15ct-基)-1-嗎啉-4-基-丁烷-l-酮開始制備，其詳細的合成方法描述在國際專利申請W02006/125800(其中的實施例91)中并且通常可以遵循本文中的對于中間體F，F-IVcc-3a所述的路線1、路線14或15以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。4-(17，17-二氟-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15oc-基)一;[-嗎啉-4-基-丁烷-l-酮根據在實施例1第一步驟中所述的方法從4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-l，3,5(10)-三烯-15ot-基)-1-嗎啉-4-基-丁烷-1-酮制備。15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-曱酸丁基酯將900mg4-(17，17-二氟-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1,3，5(10)-三烯-15a-基)-l-嗎啉-4-基-丁烷-l-酮，2.2eqTEA，0.03eq乙酸鈀(II)，0.03eq1，3-雙(二苯基膦)丙烷(dppp)加入到6mlDMSO和4mlMeOH的混合物中并且加熱到70°C。使CO通過反應混合物過夜。然后加入BtOAc并將有機層用H20，1MHCU和飽和NaHC0^洗滌。合并的水層用EtOAc提取。然后將合并的有機層用Na2S04干燥并且濃縮，得到796mg15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯(也是落入本發明范圍內的化合物)，將其直接用于下一個反應。15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸將796mg15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸丁基酯和5eqLi0H與30mlMeOH和10mlH20混合并且在50。C(水浴)攪拌大約4小時。然后加入幾個毫克的LiOH，30mlMeOH和10ml1120并將反應混合物在50。C攪拌另外的2小時。在將溶劑濃縮之后，力口入1120，將反應混合物用EtOAc提取。合并的水層用KHS0—酸化到pH2-3，并且用EtOAc提取兩次。將后面的有機層合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SOj并且除去溶劑。通過柱色譜法純化(CH2Ch:MeOH:AcOH37:3:0.1)得到191mg純的15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸(=實施例7,NMR見下文)。15cc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺將190mg15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17，17-二氟-雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于DCM。在冰浴中緩慢加入3eq仰3溶液(0.5M,在1，4-二氧雜環己烷中)，3eq4-曱基嗎啉，1.75eq羥基苯并三唑和2eqEDCI。在室溫攪拌2小時之后，將反應混合物的置過夜不進行攪拌。混合物用NaHC03(5。/。，在仏0中)提取兩次，用1MKHS04提取兩次并用鹽水提取。將合并的有機層干燥(Na2S0j并且除去溶劑。通過柱色i脊法純化(EtOAc/EtOH,25:1)，得到126mg純的實施例6。^NMR(501MHz，氯仿-^)5ppm0.96(s，3H)1.21-1.34(m，2H)1.37-1.88(m，9H)1.91-2.03(m，1H)2.04-2.12(ra，1H)2.26-2.56(ra，5H)2.84-2.97(m,2H)3.42-3.50(m,2H)3.61-3.69(m，6H)5.56-6.26(m，2H)7.36(d，/=7.9Hz，1H)7.52-7.59(m，2H)13CNMR(126MHz,氯仿-^)5ppml4.9(q，/c3.9Hz，1C)23.8(t，1C)26.O(t，1C)27.5(t，1C)28.6(t，/=4.9Hz，1C)29.6(t，1C)33.1(t，1C)36.1(d，/c6.7Hz，1C)37.0(t，1C)39.1(d，1C)39.4-39.9(t，J，1C)42.O(t，1C)44.6(d，1C)46.O(t，1C)46.8(s，/"=20.0Hz，1C)53.4(d，/c,,=4.4Hz，1C)66.7(t,1C)67.O(t，1C)124.5(d，1C)126.O(d，1C)128.2(d，1C)129.0-133.1(s，Jg/，1C)130.7(s，1C)136.7(s，1C)144.O(s，1C)169.3(s，1C)171.3(s，1C)實施例7:17，17-二氟-15oc-(4-嗎啉M-基-卄氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酸實施例7根據路線6B中所述的方法并且從4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15ct-基)-l-嗎啉-4-基-丁烷-l-酮開始制備，其詳細的合成方法描述在國際專利申請WO2006/125800(其中的實施例91)中并且通常可以遵循本文中的對于中間體F，F-IVa-3a所述的路線1、路線14或15以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。實施例7的詳細合成方法已經在合成實施例6的過程中有所描述。13CNMR(126MHz，氯仿-cO5ppm14.9(q，/^=3.6Hz，1C)23.8(t,1C)25.91(t，1C)27.5(t，1C)28.7(d，/^=4.4Hz，1C)29.6(t，1C)33.1(t，1C)36.O(d，/"-6.7Hz，1C)36.9(t，1C)39.0(d，1C)39.4-39.9(t，JC,F，1C)42.1(t，1C)44.8(d，1C)46.1(t，1C)46.8(s，/c20.1Hz,1C)53.3(d，"=4.2Hz，1C)66.7(t，1C)67.0(t，1C)125.9(d，1C)127.O(s，1C)127.4(d，1C)128.9-133.1(s，JC,F1C)130.7(d，1C)136.5(s，1C)145.8(s，1C)171.O(s，1C)171.71(s，1C)力NMR(501MHz，氯仿-力5ppm0.96(s，3H)1.22-1.33(m，1H)1.36-1.88(m，10H)1.93-2.02(m，1H)2.05-2.11(m，1H)2.31-2.56(m，5H)2.83-2.97(m,2H)3.45-3.53(m，2H)3.63-3.70(m，6H)7.37(d，7=8.2Hz，1H)7.80(d，7=1.5Hz，1H)7.85(dd，/-8.2，1.8Hz，1H)實施例8:17，17-二氟-15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺實施例8根據路線6B和6C(I)中所述的方法并且從3-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-l，3，5(10)-三烯-15|3-基)-N-(5-甲基-噢唑-2-基)-丙酰胺開始制備，其詳細的合成方法描述在國際專利申請W02006/125800(其中的實施例93)中并且通常可以遵循本文中的路線1、路線13、路線16以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。3-(17，17-二氟-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15g-基)-N-(5-甲基-塞唑-2-基)-丙酰胺使用實施例1(步驟1)中所述的方法從3-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-l5P-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺制備這個化合物。17，17-二氟-15P-{3-[(5-曱基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2,4-三烯-3-甲酸曱基酯使用實施例6(步驟2)中所述的方法從3-(17，17-二氟-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-l5P-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺制備這個化合物。17，17-二氟-15&-{3-〖(5-曱基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)雌留-l(10),2，4-三烯-3-曱酸將0.9g17，17-二氟-15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸甲基酯和0.5gLiOH與30mlMe0H，50mlTHF和30mlH2O混合并且在80。C(水浴)攪拌大約30分鐘。加入1120，將反應混合物用EtOAc提取三次。合并的水層用KHS0一酸化到pH2-3并用EtOAc提取數次。將后面的有機層合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)并且除去溶劑。得到620mg的粗的化合物，將其不經進一步純化用于隨后的步驟。通過柱色鐠法純化(CH2C12:MeOH:AcOH37:3:0.1)得到77mg的純的17，17-二氟-15(3-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酸(=實施例9，NMR光i普見下文)。17，17-二氟-150-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺將0.5g17，17-二氟-150-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-甲酸溶解于CH2C12。在冰浴中緩慢加入3eqNH3溶液(0.5M，在1，4-二氧雜環己烷中)，3eq4-甲基嗎啉，1.7eq羥基苯并三唑和2eqEDCI。在室溫在室溫攪拌2小時之后，將反應混合物放置過夜不進行攪拌。混合物用NaHC03(5%，在&0中)提取兩次，用1MKHS04提取兩次并用鹽水提取。將合并的有機層干燥(Na2S0j并且除去溶劑。通過柱色鐠法純化(EtOAc/EtOH，6:1)得到130mg純的實施例8。13C腿(126MHz，DMS0-《)5ppmll.0(q，1C)16.6(q，1C)24.1(t,1C)26.4(t，1C)26.8(t,1C)28.6(t，1C)30.4(t，1C)33.5(d，1C)34.2(t，1C)34.9(d，1C)44.l(d，1C)49.9(d，1C)124.6(d,1C)124.7(d，1C)125.9(s，1C)127.8(d，1C)131.6(s，1C)134.6(d，1C)136.2(s，1C)143.l(s，1C)156.l(s，1C)167.8(s，1C)170.7(s，1C)實施例9:17，17-二氟-15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)雌甾-1(10)，2,4-三烯-3-曱酸實施例9根據路線6B中所述的方法并且從3-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15p-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺開始制備，其詳細的合成方法描述在國際專利申請WO2006/125800(其中的實施例93)中并且通常可以遵循本文中的路線1、路線13、路線16以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。實施例9的詳細合成方法已經在合成實施例8的過程中有所描述。13C醒(126MHz，DMS0-《)5ppm11.O(q，1C)16.6(q，1C)24.1(t，1C)26.4(t，1C)26.9(t，1C)28.5(t，1C)30.4(t，/(c,f)=4.9Hz，1C)33.5(d，/(C,F)-6.5Hz，1C)34.2(t，1C)34.8(d，1C)44.2(d，1C)44.7(s，/(C,P)=19.9Hz，1C)49.9(d，/(C,F)=4.9Hz,1C)125.l(d，1C)126.O(s，10126.6(d，1C)128.l(s，1C)129.6(d，1C)130.5-135.0(s，J=(C,F)，1C)134.6(d，10136.7(s，1C)145.l(s,1C)156.2(s，1C)167.4(s，1C)170.7(s，1C)H腿(501MHz，DMS0-cQ5ppm1.02(s,3H)1.37-1.46(m，2H)1.51-1.78(m，5H)1.87-1.97(m，1H)2.01-2.21(m，3H)2.25-2.48(m，8H)2.85—2.93(m，2H)7，10(d,/=1.2Hz，1H)7.38(d,/=8.2Hz，1H)7.66(d，7-1.5Hz，1H)7.69(dd，/=7.9,1.8Hz，1H)11.86(s，1H)實施例10:[15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸實施例10根據路線5中所述的方法并且從3-羥基-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮開始制備，其詳細的合成方法描述在國際專利申請WO2005/047303(其中的實施例40)中并且通常可以遵循路線1、路線14或15以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟曱磺酸酯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮將1.35g3-羥基-15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3,5(10)-三烯-17-酮溶解于30ml無水DCM。加入2.68g2，6-二甲基吡啶并將反應混合物冷卻到O'C。在這個溫度下，滴加溶解于10mlDCM中的1.69g三氟曱烷磺酸酐。將反應混合物在(TC攪拌30分鐘，并且在環境溫度下放置過夜。TLC控制(環己烷/乙酸乙酯/曱醇15:15:0.1)顯示完全的轉化。通過加入50ml水將反應混合物猝滅。使用另外的70mlDCM來放大有機層。在分離之后，將有機層用2NHC1溶液、水和1MNaCl溶液洗滌。在將有機層用Na2S(h干燥之后，將有機層蒸干。得到1.7g的粗產物，將其進一步通過快速色譜法純化(DCM/EtOH100:2)，得到0.87g15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮，將其用于下一個反應。15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-頻哪醇根合硼-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮通過使N2鼓泡通過溶劑將200ml二氧雜環己烷脫氣30分鐘。然后加入1g的15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-三氟甲磺酸酯-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮，670mg雙(頻哪醇根合)乙硼烷，530mg乙酸鉀和110mgPdCh(dppf)并將反應混合物在&氣氛下回流10小時。對于后處理，將大部分的二氧雜環己烷蒸發，之后加入200ml乙酸乙酯。有機層用水和1MNaCl溶液洗滌，用Na2S04干燥并且蒸干。得到1，6g粗產物，將其進一步通過快速色傳法純化(二氯曱烷/曱醇200:1)，得到0.6g15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-頻哪醇根合硼-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，將其用于下一個反應。15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-(3-[三氟-硼酸鉀])-雌甾-l，3,5(10)-三烯-17-酮將600mg15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-3-頻哪醇根合硼-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮溶解于10ml曱醇。在室溫加入490mg二氟氫鉀(KHF2)和5ml水。在環境溫度保持2小時之后，通過蒸發除去大部分溶劑。將粗的物質用熱的丙酮洗滌3次。將丙酮蒸干，得到700mg黃色泡沫。(TLC控制二氯曱烷/甲醇10:1)。將粗的物質用EtOAc洗滌若干次，得到580mg的純的15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-(3-[鉀三氟-硼酸酯])-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮。15oc-(3-[硼酸])-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-1，3，5(1Q)-三烯-17-酮將300mg的15a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-(3-[鉀三氟-硼酸酯])-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，441plTMSC1，63jil水和10ml乙腈在環境溫度攪拌1小時。反應混合物用0.3ml濃NaHC03猝滅。用#>少幾滴的1MKHS04將溶液的pH調節到大約3。通過過濾除去白色沉淀。將濾液用丙酮洗滌。為了進一步除去殘留的水，使用Na2SO"將固體物質用丙酮洗滌若干次。將丙酮溶液合并并且蒸干。得到240mg泡沫，其在加入乙酸乙酯之后半結晶化。在過濾和干燥之后，得到170mg固體的15oc-(3-[硼酸])-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基)-雌甾-l，3，5(10)-三烯-17-酮(實施例10)。13C匿(126MHz，DMS0-cO5ppml5.2(q，1C)23.4(t，1C)25.8(t，1C)27.4(t，1C)29.2(t，1C)31.4(t，1C)32.l(t，1C)35.3(d，1C)35.6(t，1C)38.9(d，1C)41.4(d，1C)42.5(t，1C)44.3(d，1C)45.4(t，1C)49.7(s，1C)54.1(d，1C)66.2(t,1C)66.2(t，1C)124.6(d，1C)130.9(s，1C)131.5(d，1C)134.5(s，1C)134.7(d，1C)141.3(s，1C)170.8(s，1C)218.7(s,1C)實施例11:[15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸實施例11根據路線5中所述的方法以及本文中對于實施例10所述的方法從3-(3-羥基-17-氧代-雌甾-1，3，5(10)-三烯-153-基)-N-(5-甲基-蓬唑-2-基)-丙酰胺開始制備，其詳細的合成方法描述在國際專利申請WO2005/(M"03(其中的實施例3"A)中并且通常可以遵循本文中的路線1、路線13以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。13CNMR(126MHz，面0-cO5ppm11.O(q，1C)17.3(q，1C)24.8(t，1C)25.9(t，1C)26.O(t，1C)28.8(t，1C)33.4(d，1C)33.7(t，1C)34.7(t，1C)35.2(d，1C)41.5(t，1C)44,6(d，1C)46.3(s，1C)51.9(d，1C)123.8(d，1C)125.9(s，1C)131.4(d，1C)134.5(d，1C)134.8(d，1C)134.9(s，1C)141.7(s，1C)156.l(s，1C)170.7(s，1C)219.6(s，1C)力腿(501MHz，DMSO-cO5ppm0.98(s，3H)1.31-1.49(m，3H)1.57-1.79(m,4H)1.88-1.98(m，1H)2.06-2.14(m，1H)2.19-2.46(m，9H)2.80—2.96(m，2H)7.11(s，1H)7.23(d，/=7.6Hz，1H)7.50-7.57(m2H)7.60-8.20(s，2H)11.91(s,1H)實施例47:[17，17-二氟-15ct-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(1Q)，2，4-三烯-3-基]硼酸實施例47根據路線5中所述的方法以及本文中對于實施例10所述的方法從4-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1,3，5(10)-三烯-15oc-基)-l-嗎啉-4-基-丁烷-l-酮開始制備，其詳細的合成方法描述在國際專利申請W02006/125800(其中的實施例91)中并且通常可以遵循本文中的對于中間體F，F-IVa-3a所述的路線1、路線l4或l5以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。"C腿(126MHz，DMS0-《)5ppml4.6(q，1C)23.l(t，1C)25.4(t，1C)27.1(t,1C)28.4(t，/(c,F)=4.4Hz，1C)29.1(t，1C)31.8(t,1C)35.1(d，/(C,F)=6.7Hz，1C)36.2(t，1C)38.6(d，1C)41.3(t，1C)44.0(d，1C)45.3(t，1C)46.0-46.5(s，J(C,F)=19，7Hz，1C)52.8(d，/(C,P)=3.9Hz,1C)66.l(t，2C)124.5(d，1C)129.l-l33.8(s，1C)131.4(d，1C)134.4(s，1C)134.7(d，1C)141.1(s，1C)170.7(s，1C)力NMR(501MHz,DMSO-《)5ppm0.93(s，3H)1.10-1.81(m，11H)1.94-2.10(m，2H)2.23-2.65(m，5H)2.75-2.88(m，2H)3.40-3.46(m,4H)3.49-3.59(ra,4H)7.24(d，/=7.9Hz,1H)7.47—7.48(m，1H)7.52(d7=7.9Hz，1H)7.83(s，2H)實施例58:[17，17-二氟-15P-{3-[(5-甲基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10),2，4-三烯-3-基]硼酸HO、實施例58根據路線5中所述的方法以及本文中對于實施例10所述的方法從3-(17，17-二氟-3-羥基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-15P-基)4-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺開始制備，其詳細的合成方法描述循本文中的路線1、路線13、路線16以及流程圖Ia或Ib的反應來實現。13C隨(126MHz,DMS0-cO5ppm11.0(q，1C)16.6(q，1C)24.2(t，1C)26.8(t，1C)26.9(t，1C)28.7(t，1C)30.5(t，1C)34.2(t，1C)35.2(d，1C)44.3(d，1C)50.O(d，1C)123.8(d，1C)126.O(s，1C)131.5(d，1C)134.6(d，1C)134.7(d，1C)134.9(s，1C)141.7(s，1C)156.2(s，1C)170.7(s，1C)另外的硼酸衍生物-實施例12至28、29至45、48至57和59至74編號為12至28、29至45、48至57和59至"并且落入通式(I)的范圍內的其中X-A-Y表示-CO-NR4,W表示-B(0H)2，和lT表示-H的各種化合物通過使用一般流程圖Ib的反應通過平行化學制備，分別使用4-(15ot-U-[硼酸〗)雌酮基])-丁酸((IVoc-3)-B(OH)2)，4-(15oc-{3-[硼酸])雌酮基〗)-丙酸((IVP-2)-B(OH)2)，4-(15oc-(3-[硼酸]}-17，17-二氟-雌酮基〗)-丁酸((F，F-IVot-3)-B(OH)2)，和4-(15oc-{3-[硼酸]}-17，17-二氟雌酮基])-丙酸((F，F-IVP-2)-B(0H)2)作為結構單元。合成流程0.084ramolH0BT和155mgPS-石灰二亞胺加入到每個反應燒瓶中。為每個燒瓶加入0.07mmol的相應的甾體結構單元((IVoc-3)-B(0H)2)，((IVP-2)-B(0H)2)，((F，F-IVoc-3)-B(0H)2)或((F，F-IVP-2)-B(OH)2)的3mlDCM溶液并在室溫下短暫攪拌。然后分別向相應的反應燒瓶加入0.07mmol的各種胺在2mlACN中的溶液。將反應混合物在環境溫度攪拌24小時。之后，加入大約56mg的聚合物結合的氨基丁三醇乙基胺(trisaminoeethlyamine)并將反應混合物攪拌另外的24小時。在過濾并且蒸干之后，將粗的產物溶解于4mlEtOAc中并用4mlH力提取。有機相用Na2S04并且真空離心蒸發，得到期望的產物。如果仍有需要，可以通過快速色譜法進一步純化產物(4g硅膠，洗脫劑EtOAc/環己烷)。<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>另外的化合物-C3胺衍生物-實施例75至98編號為75至98并且落入通式(I)的范圍內的其中X-A-r表示-CO-NR4，R'表示-NR7R8，R"表示-H，R"和R"合起來表示-0，n表示3，和W和R4與它們所連接的氮原子合起來形成1-嗎啉-4-基的各種化合物通過使用一般路線6D的反應通過平行化學制備，使用15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基-3-三氟甲磺酸酯)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-l7-酮(其合成描述在本文中的實施例10中)作為結構單元。詳細的合成方法a)儲備溶液將15ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代-丁基-3-三氟曱磺酸酯)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(1204.5mg，2.160隱l)溶解于220mlDMF(脫氣的)b)胺將每種胺(O.043mmol)溶解于2mlDMF(脫氣的)c)其它試劑每個反應小瓶的量~0.5mg乙酸4巴(11)~1nigX-Phos(2-二環己基膦基-2'，4、6'-三異丙基聯苯)11.7mg碳酸銫方案將乙酸鈀(II)，X-Phos和碳酸銫稱重到Synthos3000微波反應器的玻璃嵌入物中。然后將2ml的儲備溶液和相應的胺加入到每個小瓶中。將混合物用氮氣吹掃，然后蓋上蓋子。將反應小瓶連接于AntonPaar微波裝置，在160反應20分鐘(沒有溫度變化，保持時間是20分鐘)。在冷卻之后，將反應混合物用Celite503過濾。然后在40'C減壓除去大部分的DMF。將殘余物溶解于EtOAc,然后用NaCl水溶液(5%)提取兩次。隨后，水層用EtOAc提取兩次。將有機層合并并且過濾通過Na2S0"將濾液減壓干燥并且測定收率。取得LC-MS樣品，根據分析結果將產物純化(參見以下的"注釋，，部分)。注釋化合物編號76，編號82，編號90和編號92用PL-NCO(Isocyanate)樹脂純化。<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table>生物學試驗材料和方法對于17PHSD1，2和/或3抑制劑的篩選策略通過以下五個主要步驟進行篩選以便評價本發明化合物是17PHSD酶的抑制劑并且適合于治療上述的雌激素和/或雄激素依賴性病癥用于17PHSD1和17PHSD2的重組HPLC試驗17PHSD1-MCF-7，17PHSD2-MCF-7和/或17PHSD3-MCF-7細胞試驗雌激素受體結合和功能性試驗*體內試驗，例如UWT試驗、腫瘤模型，和*疾病定向的模型，由此，首先集中在對重組的人17PHSD1的酶活性以及對針對重組的人17P-羥基甾類脫氫酶2型(17PHSD2)的選擇性的作用，所述17PHSD2酶通過將E2轉化為El催化17PHSD1的逆反應(如WO2005/047303中所述的方法)。在這些基于蛋白質的試驗之后進行相應的基于細胞的試驗(如WO2005/032527中所述)。另一個重要的因素是針對雌激素受體的選擇性，該雌激素受體是在市售的結合試驗(PanVeraLCC，Madison，WI)以及如Burow等人(2001)描述的在功能性ERE-LUC接受基因試驗中進行研究的，并且在以下更詳細地說明。在測定化合物的代謝穩定性和物理化學穩定性之后，開始笫一組的體內實驗。使用經典的子宮生長試驗在不成熟的大鼠中證明體內雌激素性活性的缺乏(Lauson等人(1939))。通過在免疫缺陷小鼠中的腫瘤異種移植的17PHSD1依賴性生長減少來證明抑制17PHSD1的效力，如Husen等人(2006)所述。最后，通過Grtimmer等人(2001)和Einspanier等人(2006)公開的疾病定向模型測定這些化合物的概念的證據。一些上述的以及可供選擇的試驗在以下進行更詳細的描述1.重組四人170-HSD1或170-HSD2酶的抑制17P-HSD1或17p-HSD2純化通過"BactoBacExpressionSystem"(Invitrogen)生成重組的17p-HSDl和17p-HSD2桿狀病毒。使用"CellfectinReagent"(Invitrogen)將重組的17P-HSD1或17P-HSD2桿粒轉染給Sf9昆蟲細胞。在60小時之后收獲細胞，如Puranen等人(1994)所迷分離包括170-HSD1或170-HSD2的級分。在測定酶活性之前，將等分樣品冷凍儲存。重組的人17P-HSD1或17P-HSD2的抑制作用重組的17P-HSD1試驗將重組的蛋白質勾漿(O.1lag/ml)在包括蛋白酶抑制劑(完全蛋白酶抑制劑混合片(CompleteProteaseInhibitorCocktailtablet)，RocheDiagnostics,1697498)的20mMKH2P04pH7.4反應緩沖液中在1jiM或0.1nM濃度的潛在的抑制劑的存在下在室溫保溫30分鐘，使用30nM雌酮(Sigma,E97S0)作為底物，800000cpm/ml311-雌酮(PerkinElmer，NET319001MC)作為示蹤底物、和1mMNADPH(Sigma,N1630)作為輔因子。在DMSO中制備抑制劑儲備溶液。通過加入三氯乙酸(1%最終濃度)終止酶反應。將樣品在微量滴定板中以4000rpm離心10min。將上層清液施用于裝備有WatersSentry保護柱的WatersSymmetryC18柱的反相HPLC。在室溫下以1ml/fflin的乙腈水48:52作為流動相進行等濃度(isocratic)的HPIX運行。通過PackardFlowScintillationAnalyzer監控洗脫物中的放射性活度。測定每個樣品中的雌酮和雌二醇的總放射性活度并且計算各自抑制劑所產生的雌二醇轉化抑制百分比。重組的170-HSD2試驗使用對于17P-HSD1所述進行重組的17P-HSD2試驗，但是釆用了以下改進使用6jLig/ml的重組蛋白質勻漿、50nM雌二醇(Sigma，E8875)作為底物、800000cpm/mi3H-雌二醇(PerkinElmer，NET317)作為示蹤底物和1mMNAD(SigmaN7004)作為輔因子。測定每個樣品中的雌酮和雌二醇的總放射性活度并且計算各自抑制劑所產生的雌酮轉化抑制百分比。為了計算抑制％，用途以下公式%轉化=100x((含抑制劑的樣品中的cpm'最終產物，)/[(含抑制劑的樣品中的cpm'底物，)+(含抑制劑的樣品中的cpm_'最終產物，)]}_((不含抑制劑的樣品中的cpm最終產物)/[(不含抑制劑的樣品中的cpm'底物，)+(不含抑制劑的樣品中的cpm'最終產物，)]}。如下計算抑制百分比抑制％=100-轉化％對于示例性的化合物測定的數值"抑制％"，并且結果總結在以下表"17p-HSD酶1型和/或2型的抑制劑"中。表17P-HSD酶1型和/或2型的抑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>2.170-HSD3型酶的抑制在分別穩定地表達17p-HSD3酶的確立的MCF-7細胞系中對化合物進行相對于17P-HSD3酶活性的體外篩選。通過HPLC系統檢測這些細胞系中由17P-HSD3引起的底物相互轉換以及化合物的17P-HSD3抑制活性。將不同量的試驗化合物在表達17P-HSD3的細胞中生長培養基中與氖標記的雄烯二酮(2nM)—起保溫。在確切的保溫時間后除去培養基樣品并且通過三氯乙酸(TCA)終止反應。通過與HPLC連接的流動閃爍分析來分析樣品。轉化通過將沒有任何化合物的對照樣品(稱為"陰性對照")的轉化與包含特定的被試驗化合物的試驗樣品(稱為"試驗樣品")的(降低的)轉化相比較，來計算單獨的試驗化合物的17|3-HSD3抑制活性。陰性對照中的轉化-試驗樣品中的轉化抑制％=100x------------------------------------------陰性對照中的轉化對示例性化合物測定了數值"抑制％"，為此使用了每種化合物的兩個濃度。化合物的編號是指在實驗部分中所示的編號。結果總結在以下表"17p-HSD酶3型的抑制，，中。<table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table>3.雌激素受體結合分析本發明化合物對于雌激素受體oc和對于雌激素受體p的結合親合性可以根據Koffman等人(1991)描述的活體外ER(雌激素受體)結合分析來測定。另外地，雌激素受體結合分析可以根據國際專利申請W000/07996來進行。4.雌激素受體轉移活化(transactivation)分析對于雌激素受體顯示出結合親合性的本發明化合物可以進一步針合于ERot或ERP)。雌激素受體激動活性的測定可以通過根據使用MMTV-ERE-LUC指示體系的活體外分析系統來進行，它例如描述在已出版的US專利申請US2003/0170292中為了分析雌激素受體激動活性，希拉細胞在24孔微量滴定板中生長，然后通過使用脂質轉染試劑(lipofectamine)試劑，短暫地共轉染兩種質粒。第一質粒包括編碼人雌激素受體(雌激素受體-oc或雌激素受體-p)的DNA，和第二質粒包括雌激素-驅動的指示體系，該體系包括瑩光素酶指示基因(LUC)，它的轉錄是在包含(已克隆到小鼠乳腺瘤病毒(麗TV)促進劑中的)卵黃蛋白雌激素響應元素(ERE)的4個復制體的上游調控元素的控制下(指示體系的全名是"MMTV-ERE-LUC")。細胞在5%二氧化碳培養器中在37。C下在補充了10%活性炭處理的胎牛血清，2mML-谷氨酰胺，0.1mM非必要的氨基酸和1mM丙酮酸鈉的RPMI1640介質中與本發明化合物接觸42-48小時。同時，接觸過雌二醇(lnM)的細胞用作陽性對照物。接觸到溶解了本發明化合物的溶劑(即乙醇或曱醇)的多個復制孔(wells)用作陰性對照物。在42_48小時培養期后，細胞用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)漂洗，添加溶菌(lysis)緩沖劑(PromegaCorp)，然后收集細胞溶解產物，以便用于使用光度計的瑩光素酶活性的測量。本發明化合物的雌激素活性是與在陰性對照物細胞中觀察到的結果對比，作為在瑩光素酶活性上的提高倍數來表達的。可選擇地，雌激素受體轉移活化(transactivation)活性(動情力的抑制效力的測量可以根據國際專利申請W000/07996來進行。結論本發明的化合物表現出對17P-HSD1,17P-HSD2和/或17p-HSD3酶的良好的抑制潛力。因此，如上述詳細描述的，認為本發明化合物適合用于治療幾種分別雌激素依賴性和雄激素依賴性的疾病和病癥。特別地，由于幾種惡性的和良性的病理學諸如例如乳腺癌、子宮內膜異位癥和子宮平滑肌瘤都是17p-雌二醇依賴性的，如上述體內試驗所證明的，借助于例如17P-HSD1酶的抑制而使各自組織中的內源性17p-雌二醇濃度降低將使所述組織中的17P-雌二醇依賴性細胞的增殖減弱或減少。因此，17P-HSD1酶的選擇性抑制劑還非常適用于減弱肌瘤組織、子宮內膜異位組織、腺瘤組織(adenomyotictissue)和子宮內膜組織中的雌激素(特別是17P-雌二醇)的內源性產生。施用優先催化還原反應的作為17P-HSD1酶的選擇性抑制劑的化合物會引起細胞內雌二醇濃度降低，因為雌酮轉化為雌二醇的還原轉化被減少或受到抑制，因此會減弱或甚至減少惡性組織或良性組織中的17P-雌二醇依賴性細胞的增殖。示例性的藥物組合物以下實施例提供說明性的藥物組合物制劑I.硬明膠膠嚢使用以下成分制備硬明膠膠嚢成分(mg/膠嚢)化合物編號1干燥的淀粉硬脂酸鎂0.5105.514.0合計120.0將上述成分混合并且以120mg的量填充到硬明膠膠嚢中II.片劑使用以下成分制備片劑成分、量(mg/片)化合物編號10微晶纖維素發煙二氧化硅0.5209.510.010.0合計230.0將各組分混合并且壓成每個重量為230mg的片劑III.栓劑如下制備栓劑，每個栓劑包含1mg的活性成分成分(mg/栓劑)化合物編號6飽和脂肪酸甘油酯12，000183合計2,001使各活性成分通過適當大小的網篩并且懸浮在飽和脂肪酸甘油酯中，之后使用必需的最小的加熱將其熔化。然后將混合物傾倒在標準的2.0g容積的栓劑模具中并使其冷卻。IV.靜脈內制劑如下制備靜脈內制劑成分_4化合物編號85mg等滲鹽水1000ml甘油__100ml將化合物溶解于甘油中，然后將溶液慢慢地用等滲鹽水稀釋。總則本發明的范圍不受對實施例的描述的限制。本發明的各種改進和變化對于本領域技術人員來說是顯而易見的，并不脫離本發明的范圍和精神實質。因此，應該理解，本發明的由權利要求限定，而不是由作為示例而提供的具體實施例限制。引用的文獻AhmedV，LiuY，SilvestroC，TaylorSD(2006)"Boronicacidsasinhibitorsofsteroidsulfatase，，Bioorg.Med.Chem.14(24):8564-8573."ndersenJ，BolvigS，LiangX(2005)EfficientOne-PotSynthesisofl-Aryl1，2,3-TriazolesfromArylHalidesandTerminalAlkynesinthePresenceofSodiumAzide，，Synlett，2005，19:2941"nderssonS(1995)Moleculargeneticsofandrogenic17P-HydroxysteroidDehydrogenases.J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，55:533-534參BoivinRP，Uu-TheV，UchanceR，UbrieF，PoirierD.(2000)"Structure-activityrelationshipsof17alpha-derivativesofestradiolasinhibitorsofsteroidsulfatase.，，JMedChem.2000Nov16;43(23):4465-78.BurowME,BoueSM，Col1ins-BurowBM，MelnikLI，D醒gBN，Carter-WientjesCH，LiS，WieseTE，ClevelandTE，McLachlanJA(2001)"Phytochemicalglyceollins，isolatedfromsoy，mediateantihormonaleffectsthroughestrogenreceptoralphaandbeta.J.Clin.Endocrinol.Metab.86(4)，1750—1758攀CiobanuIX&PoirierD(2006)"Synthesisoflibrariesof16beta-aminopropylestradiolderivativesfortargetingtwokeysteroidogenicenzymes"ChemMedChem.1(11):1249-59.Cushmanetal(1995)，，Synthesis,antitubulinandantimitoticactivity,andcytotoxicityofanalogsof2-methoxyestradiol，anendogenousmammalianmetaboliteofestradiolthatinhibitstubulinpolymerizationbybindingtothecolchicinebindingsite."JMedChem.38(12):2041-9.*Cushmanetal(2002)"Theeffectofexchangingvarioussubstituentsatthe2—positionof2—methoxyestradioloncytotoxicityinhumancancercellculturesandinhibitionoftubulinpolymerization."JMedChem.45(21):4748-54.Dayetal(2003)"Theeffectsof2-substitutedoestrogensulphamatesonthegrowthofprostateandovariancancercells.，，JSteroidBiochemMolBiol.200384(2-3):317-25.Dongetal(1998)"17P-hydroxysteroiddehydrogenasesinhumanbonecells"J.BoneMin.Res.，13:1539-1546EinspanierA，LiederK，BrnsA，HusenB，TholeH，SimonC.(2006)"Inductionofendometriosisinthemarmosetmonkey(Cal1ithrixjacchus)"MolHumReprod.2006May;12(5):291-9.Epub2幅Apr11*EP0367576EP0977555EttmayerP,AmidonGL，ClementB，TestaB(2004)"Lessonslearnedfrommarketedandinvestigationalpro-drugs，，，J.Med.Chem.47(10):2393-2404.GeisslerWMetal(1994)"Malepseudohermaphroditismcausedbymutationsoftesticular17beta-hydroxysteroiddehydrogenase3."NatGenet.,7:34-9Gonzalezetal(1982)"Synthesisandpharmacologicalevaluationof8alpha-estradio1derivatives"Steroids40(2):171-188*GruemmerR,SchwarzerF，BainczykK，Hess-StumppH，RegidorPA，SchindlerAE，WinterhagerE(2001)，，Peritonealendoraetriosis:validationofaninvivomodel".Hum.Reprod.16(8)，1736-1743.HusenB，HuhtinenK，PoutanenM，KangasL，MessingerJ,TholeH(2006)，，Evaluationofinhibitorsfor17beta-hydroxysteroiddehydrogenasetype1invivoinimmunodeficientmiceinoculatedwithMCF-7cellsstablyexpressingtherecombinanthumanenzyme"MolCellEndocrinol.2006Mar27;248(1-2):109-13.Epub2006Jan10.Koffmanetal(1991)"Evidenceforinvolvementoftyrosineinestradiolbindingbyratuterusestrogenreceptor.，，J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.38(2):135*Labareeetal(2003)"SynthesisandEvaluationofB-，C-andD-ringsubstitutedestradiolcarboxylicacidestersaslocallyactiveestrogens"J.Med.Chem.46:1886-1904Ubrieetal(1997)"Thekeyroleof17beta-hydroxysteroiddehydrogenasesinsexsteroidbiology."Steroids,62:148-58*Ubrieetal(2000)"Roleof17beta-hydroxysteroiddehydrogenasesinsexsteroidformationinperipheralintracrinetissues"TrendsEndocrinolMetab.，11:421-7"ausonHD，HellerCG，GoldenJB，SeveringhausE"1939)"Theimmatureratuterusintheassayofestrogenicsubstances,acomparisonofestradiol,estroneandestriol".Endocrinoloy24，35-44.Lawrenceetal(2005)"Novelandpotent17beta—hydroxysteroiddehydrogenasetype1inhibitors."JMedChem.48(8):2759-62LesmaG;SacchettiA，SilvaniA(2006)"Palladium-CatalyzedHydroxycarbonylaUonofArylandVinyltriflatesbyinsituGeneratedCarbonMonoxideunderMicrowaveIrradiation"Synthesis4:594-96Leyetal(1994)"Tetrapropylammoniumperruthenate,Pr4N+Ru04-，TPAP:acatalyticoxidantfororganicsynthesis"Synthesis.07:639-666LiPK，PillaiRandDibbeltL(1995)"Estronesulfateanalogsasestronesulfataseinhibitors"Steroids60(3):299-306Liuetal(1992)，，Synthesisofhighaffinityfluorine—substitutedligandsfortheandrogenreceptor.Potentialagentsforimagingprostaticcancerbypositronemissiontomography."JMedChem.35(11):2113-29Uinn&Farkas(1968)"Theadamantylcarboniumionasadehydrogenatingagent,itsreactionswithestrone，，Tetrahedron24(23):6773-6776.Mindnichetal(2004)"Theroleof17beta-hydroxysteroiddehydrogenases"MolCellEndocrinol.218(1-2):7-20.ReviewMohanakrishnan&Cushman(1999)"Pd(0)-MediatedCrossCouplingof2-IodoestradiolwithOrganozincBromides:AGeneralRoutetotheSynthesisof2-Alkynyl，2-Alkenyland2-AlkylestradiolAnalogs"Synlett1999(07):1097-1099MoreraE&OrtarG(1998)"Apalladium-catalyzedcarbonylativeroutetoprimaryamides"TetrahedronLetters,39(18):2835-2838Nambaraetal(1976)"SynthesisofEstetrolMonoglucuronides"Steroids27:111-122OefeleinMG&CornumR(2000)"Failuretoachievecastratelevelsoftestosteroneduringluteinizinghormonereleasinghormoneagonisttherapy:thecaseformonitoringserumtestosteroneandatreatmentdecisionalgorithm."JUrol.;164:726-9PCT/EP2007/059785(notyetpublished)Pelletier&Poirier(1996)"Synthesisandevaluationofestradiolderivativeswith16ot-(bromoalkylamide)，16ot-(bromoalkyl)or16cx-(bromoalkynyl)sidechainasinhibitorsof17p-hydroxysteroiddehydrogenasetype1withoutestrogenicactivity"BioorgMedChem，4(10):1617-1628Poirier(2003)"Inhibitorsof17beta-hydroxysteroiddehydrogenases"CurrMedChem.10:453-77Poirieretal(1991)"Synthesisof17P-estradiolderivativeswithN-Butyl,N-methylalkylamidesidechainatposition15."Tetrahedron,47(37):7751-7766Poirieretal(1996)"D-Ringalkylaminederivativesofestradiol:effectonER-bindingaffinityandantiestrogenicactivity"BioorgMedChemLett6(21):2537-2542Poirieretal(1998)"A6P-(Thiaheptanamide)DerivativeofEstradiolasinhibitorof17P-HydroxysteroidDehydrogenaseType1"，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，64:83—90PoirierD，CiobanuLC，B6rub6M.(2002)"Amultidetachablesulfamatelinkersuccessfullyusedinasolid-phasestrategytogeneratelibrariesofsulfamateandphenolderivatives"BioorgMedChemLett.2002Oct21;12(20):2833-8.Puranenetal(1994)"Site-directedmutagenesisoftheputativeactivesiteofhuman17beta-hydroxysteroiddehydrogenasetype1"Biochem.J.304:289-93.Rao&Cessac(2002)"Anew,practicalsynthesisof2-methoxyestradiols."Steroids.67(13-14):1065-70.Sametal(1998)"C16andC17DerivativesofEstradiolasInhibitorsof17卩-HydroxysteroidDehydrogenaseType1:ChemicalSynthesisandStructure-ActivityRelationships"，DrugDesignandDiscovery,15:157-180SchoenU，MessingerJ,BuchholzM，ReineckerU，TholeH，PrabhuMKS，KondaA(2005)"Animprovedsynthesisof3-aminoestrone，，TetrahedronLetters46(42):7111-7115StellaP(2004)"Prodrugsastherapeutics"ExpertOpin.Ther.Patents,14(3):277-280Tamayaetal(1985)"Comparisonofcellularlevelsofsteroidreceptorsinuterineleiomyomaandmyometrium."ActaObstetGynecolScand.,64:307-9Tremblay&Poirier(1998)"OverviewofaRationalApproachtoDesignTypeI17P-HydroxysteroidDehydrogenaseInhibitorsWithoutEstrogenicActivity:ChemicalSynthesisandBiologicalEvaluation",J".SteroidBiochem.Molec.Biol.，66:179-191"S2003/0170292US3347878US3413321US5571933*US5677292US5866603*US6043236US6541463WOOO/07996WOOl/42181WO02/26706WO02/32409WO2003/017973WO2003/022835WO2003/033487WO2003/101972*觀004/046111W02004/060488WO2004/080271WO2004/085345*W02004/085457W02004/085459WO2004/110459WO2005/032527WO2005/047303WO2005/084295WO2006/003012*WO2006/003013WO2006/027347WO2006/063585WO2006/125800"099/46279Yoshikawaetal(20(J2)"Diastereo-andEnantioselectiveDirectCatalyticAldolReactionof2-HydroxyacetophenoneswithAldehydesPromotedbyaHeteropolymetal1icComplex:CatalyticAsymmetricSynthesisofanti-l，2-Diols，，J.Org.Chem.67(8);2556-2565.Y認AKL&HuttonCA(2005)"Deprotectionofpinacolylboronateestersviahydrolysisofintermediatepotassiumtrifl麗oborates"Tetrahedronletters,46(46):7899-7903ZeitounK，TakayamaK，SasanoH，SuzukiT，MoghrabiN，AnderssonS，JohnsA，MengL，PutmanM，CarrB，BulunSE(1998)，，Deficient17beta-hydroxysteroiddehydrogenasetype2expressioninendometriosis:failuretometabolize17beta-estradio1."JCIinEndocrinolMetab.1998Dec;83(12):4474-80權利要求1.通式I的化合物，其中-X-A-Y-合起來表示選自以下的基團(a)-CO-NR4-，(b)-CO-O-，(c)-CO-，(d)-CO-NH-NR4-，(e)-NR3-CO-NR4-，(f)-NR3-CO-O-，(g)-NR3-CO-，(h)-NR3-CO-NH-SO2-，(i)-NR3-SO2-NR4-，(j)-NR3-SO2-O-，(k)-NR3-SO2-(l)-O-CO-NR4-，(m)-O-CO-，(n)-O-CO-NH-SO2-NR4-，(o)-O-，和(p)基團其中R3表示-H或-(C1-C4)烷基；R1選自以下的組(a)-B(OR9)(OR10)(b)-CO-OR6(c)-CO-NR7R8(d)-NR7R8(e)-NR5-CO-R6(f)-NR5-SO2-R6其中R5表示-H或-(C1-C4)烷基；和R6，R7，R8，R9和R10獨立地選自以下的組(a)-H(b)任選地被取代的-(C1-C14)烷基，(c)任選地被取代的芳基或芳基-(C1-C14)烷基，(d)任選地被取代的雜芳基或雜芳基-(C1-C14)烷基，和(e)任選地被取代的雜環烷基或雜環烷基-(C1-C14)烷基，或R7和R8與它們所連接的氮原子合起來，形成4，5，6，7或8元的雜環，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的；其任選地包含1，2或3個選自N、O或S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1，2或3，和O和S原子的個數分別為0，1或2；并且該環任選地是多稠環系統的一部分，其中所述環或所述環系統是任選地被取代的；如果R1是-NR5-CO-R6，則R5和R6還可以與R5所連接的氮原子和R6所連接的羰基基團合起來，形成4，5，6，7或8元的內酰胺環，如果R1是-NR5-SO2-R6，則R5和R6還可以與R5連接的氮原子以及R6連接的磺酰基合起來，形成4，5，6，7或8元的磺內酰胺環，或R9和R10與它們所連接的硼酸基團合起來，形成5或6元的環，所述環任選地被1，2，3或4個-(C1-C4)烷基基團取代；n表示1，2，3，4，5或6，或者，如果-X-A-Y-表示-CO-NR4-，-CO-O-，-CO-或-CO-NH-NR4-，則n也可以表示0；R11表示H，-(C1-C14)烷基，(C1-C14)烷氧基，或(C1-C14)烷氧基-(C1-C14)烷基；R12和R13合起來表示＝O，或R12和R13各自獨立地表示F；R2和R4獨立地選自(a)-H；(b)任選地被取代的-(C1-C14)烷基，(c)任選地被取代的酰基，條件是-X-A-Y-合起來表示-CO-NH-NR4-或基團(d)任選地被取代的芳基或芳基-(C1-C14)烷基，(e)任選地被取代的雜芳基或雜芳基-(C1-C14)烷基，和(f)任選地被取代的雜環烷基或雜環烷基-(C1-C14)烷基；或者R2和R4與R2和R4所連接的氮原子合起來，形成4，5，6，7或8元的雜環，所述雜環任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的；其任選地包含1，2或3個選自N，O和S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1，2或3，和O和S原子的個數分別為0，1或2；和該環任選地為多稠環系統的一部分，其中所述環或所述環系統是任選地被取代的；及其所有的立體異構體、藥學可接受的鹽、代謝物、溶劑合物和前體藥物。2.權利要求1的通式I的化合物，為式(II)的旋光純的對映異構體或其藥學可接受的鹽。3.權利要求i的通式i的化合物，為式(in)的旋光純的對映異構體或其藥學可接受的鹽。4.前述權利要求中任一項的化合物，其中-X-A-Y-合起來表示選自以下的基團(a)-C0-NR4-,(b)-C0-0-，(c)-CO-，(d)-C0-NH-NR4-,(e)-NH-C0-NH-，(f)-NH-C0-0-，(g)-冊-CO-，(h)-NH-C0-NH-S02-，(i)-NH-S02-NH-，(j)-NH-SO廣O-，(k)-NH-SO廣(1)-0-CO-NH-，(m)-O-CO-，(n)-0-CO-NH-S02-NR4-(o)-O-，和(P)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>5.權利要求4的化合物，其中-X-A-Y-合起來表示選自以下的基團(a)-CO-NR4-,和(b)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>6.前述權利要求中任一項的化合物，其中W和R'獨立地選自(a)-H，其中，如果-X-A-Y-合起來表示-CO-0-或-C0-，則R2不是-H，(b)-(d-CJ烷基，其任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-CN，-OR",-SR"，-NR"R"，-C0NR"R16,-S02NR15R16，-CO-R17，-COOR14，-NH-CO-R17和-O-SO廠R18;所述取代基的個數對于卣素的情況是1，2，3，4或5個，和對于各種取代基的任何組合來說取代基的個數是1或2個；(c)酰基-(C-0)-Z，其中Z表示氫，(d-a烷基，芳基，芳基-(d-C4)烷基或雜芳基-(d-C4)烷基；其中每個芳基或芳基-(d-Cj烷基任選地在芳基部分中被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，鹵素，-O-(d-C4)烷基，-(C廣C,)烷基或面代的-(C「C4)烷基；(d)芳基和芳基-(d-d》烷基，其中所述芳基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-OR"，-(c廣C6)烷基，卣代的-(d-a烷基，-coor"，-((:廣(:6)烷基-(:001114，-C0NR15R"，-CN，-CO-R17，-SR14，-SO廣R18，-S02NR15R16，-N02，-NR"R"，-匪-C0-R"和雜芳基；所述取代基的個數對于卣素的情況是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是1，2或3個，并且其中每個雜芳基任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氧代，卣素，-((:1-(:4)烷基和鹵代的-((:1-a烷基；或其中所述芳基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5，6,7，或8元環系統，任選地包含l，2或3個選自N，0和S的雜原子，N原子的個數為0，1，2或3，和0和S原子的個數分別為0，l或2;并且其中所述(C廣d2)烷基部分任選地被l，2或3個卣素或1或2個羥基基團取代；(e)雜芳基和雜芳基-(d-Cj烷基，其中所述雜芳基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組鹵素，-OR14，-(d-C》烷基，閨代的-(d-C6)烷基，C6)烷基-COOR14，-COOR14，-CONR15R16，-CN，-CO-R17，-SR14，-SO廣R18，-S02NR15R16，-NR15R16-NH-CO-R17，芳基-(d-C4)-烷基和芳基，所述取代基的個數對于鹵素的情況是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是l，2或3個，并且其中每個芳基任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，卣素，-(d-C6)烷氧基，-(d-C6)烷基，鹵代的-(C「C6)烷基和鹵代的-(d-C》烷氧基；并且其中所述(d-d2)烷基部分任選地被l，2或3個囟素取代；(f)雜環烷基和雜環烷基-(d-Cu)烷基，其中所述雜環烷基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，a-烷基，芳基，芳基-(d-C4)-烷基，-OR14,-C00R14，-(d-C6)烷基-C00R14，-SR14，-CN，-S02NR15R16，-NR15R16，-CONR15R16，-C0-R"和-NH-CO-R17，所述取代基的個數對于卣素的情況是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是1，2或3個，并且其中每個芳基基團任選地被1,2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，鹵素，(C廣C6)烷氧基，-(C廣Ce)烷基，鹵代的-(C「C6)烷基和鹵代的-(C廣C6)烷氧基；或者W和W與W和R4所連接的氮原子合起來，形成4，5，6，7或8元的雜環，其任選地為飽和或部分不飽和的；其任選地包含1，2或3個選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1，2或3，和0和S原子的個數分別為0，1或2;和該環任選地為多稠環系統的一部分，該環或環系統任選地被l，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-(d-Cj烷基，囟素，-OR14，-C00R"，-(d-C》烷基-C00R"，-SR14，-CN，-NR15R16，-CONR15R16，-S02NR15R16，芳基，芳基-(d-C4)-烷基，雜芳基和雜環烷基，其中每個(d-C6)烷基基團任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基，卣素，-((:廣(^)烷氧基或鹵代的-((:「(:4)烷氧基，其中每個芳基或雜芳基部分任選地被1,2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，卣素，-(CrCJ烷基，-(d-C6)烷氧基，卣代的-(d-C6)烷基，卣代的-(d-C6)烷氧基，-(C「C6)烷基-C00R"和-C00R"，或者其中每個芳基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5，6或7元的環系統，任選地包含1或2個選自N，0和S的雜原子，N原子的個數為0，1或2,和O和S原子的個數分別為0，l或2;和其中每個雜環烷基任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-(C廣。烷基，芳基，芳基-(C「。)烷基，羥基，-(d-CJ烷氧基，-(d-C6)烷基-C00R"和-C00R";或者該環任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于同一個碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的4，5，6，7或8元的環系統，任選地包含1，2或3個選自N,0和S的雜原子，N原子的個數為0，1，2或3,和0和S原子的個數分別為0，1或2，并且該環系統任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，(d-C6)烷基，芳基和芳基-(d-CJ-烷基；其中R"，R15，R16，R"和R"獨立地選自以下的組-H,-(C廣CJ烷基，卣代的-(d-Cj烷基，芳基和芳基-(d-C4)烷基，或者其中R15和R16與它們所連接的氮原子合起來，形成5，6或7元的雜環，任選地包含1或2個選自N，0和S的另外的雜原子，N原子的個數為0，1或2，和O和S原子的個數分別為0或1，和其中n表示(a)1，2，3，4，5或6，條件是-X-A-Y-合起來表示-NH-CO-NR4-，-NH-C0-0-,-NH-C0-，-NH-C0-NH-S02-，-NH-S02-NR4-，-NH-S02-0-，_NH-S02-，-0-CO-NR4-,-0-C0-,-0-CO-NH-S02-NR4-，或-0-，或(b)0，1，2，3，4，或5，條件是-X-A-Y-合起來表示-CO-NR4-，-CO-0-，-CO-，或-CO-NH-NR4-。7.前述權利要求1-6中任一項的化合物，其中R6，R7，R8,f和R"獨立地選自以下的組(a)-H(b)-(d-Cu)烷基,其任選地被以下基團取代卣素，-CN,-OR14,-SR14,-NR15R16，-CONR15R16，—S02NR15R16，一C0-R17，-COOR14，-NH-CO-R17，或-0-S0廠R18;所述取代基的個數對于卣素的情況而言最多為5個，和對于多個取代基的任何組合來說取代基的個數是1或2個；(c)芳基和芳基-(d-Cu)烷基，其中所述芳基或芳基-(C「CJ烷基基團的所述芳基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組鹵素，-OR19，-(C,-CJ烷基，鹵代的-(C「C6)烷基，-coor19，-((:廣(:6)烷基-(:001119，-conr2°r21，-cn，-co-r22，-sr19，-SO廣R23，-S02NR2°R21，-N02，-NR2°R21,-NH-CO-R22和雜芳基；所述取代基的個數對于閨素的情況是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是1，2或3個，并且其中每個雜芳基任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自氧代，囟素，-(C「C》烷基和卣代的-(C「C,)烷基；或其中所述芳基或芳基-(d-C12)烷基基團的所述芳基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5，6,7，或8元環系統，任選地包含1，2或3個選自N，0和S的雜原子，N原子的個數為0，1，2或3，和O和S原子的個數分別為0，1或2，并且該環系統任選地被1或2個氧代基團取代；并且其中所述(d-d》烷基部分任選地被1,2或3個卣素或1或2個羥基基團取代；(d)雜芳基和雜芳基-(C「Cj烷基，其中所述雜芳基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組囟素，氧代，-OR19，-(C廣CJ烷基，卣代的-(d-C6)烷基，-C00R19，-(d-")烷基-C00R19，-CONR2°R21，-CN，-CO-R22，-SR19,-S02-R23，-S02NR2°R21，-NR2°R21，-NH-CO-R22，芳基-(d-C4)-烷基和芳基，所述取代基的個數對于囟素的情況是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是1，2或3個，并且其中每個芳基任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，面素，-(C「。烷氧基，-(C廣。烷基，卣代的-(C廣Cs)烷基和鹵代的-(d-C6)烷氧基；并且其中所述(d-d2)烷基部分任選地被1，2或3個卣素取代；(e)雜環烷基和雜環烷基-(d-d2)烷基，其中所述雜環烷基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-(C廣C6)-烷基，芳基，芳基-(d-Cj-烷基，-OR19，-COOR19，-(C廣C6)烷基-COOR19，-SR19，-CN，-S02NR2°R21,-NR2。R21，-CONR2°R21，-CO-R"和-NH-CO-R22，所述取代基的個數對于卣素的情況是1，2，3，4或5個，和對于所述取代基的任何組合來說取代基的個數是1，2或3個，并且其中每個芳基基團任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，卣素，(C「CJ烷氧基，-(d-CJ烷基，囟代的-(d-C6)烷基和囟代的-(d-C6)烷氧基；或者R'和R8與它們所連接的氮原子合起來，形成4，5，6，7或8元的雜環，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的；其任選地包含1，2或3個選自N、0或S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1，2或3，和0和S原子的個數分別為0，l或2;并且該環任選地是多稠環系統的一部分，并且該環或環系統任選地被1，2或3取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-(d-C,)烷基，卣素，-OR19,-COOR"，-(C廣C6)烷基-COOR19，-SR19，-CN，-NR2。R21，-CONR2。R21，-S02NR2°R21，芳基和芳基-(d-C4)-烷基，其中每個(d-C6)烷基基團任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基，卣素，-(01-(:4)烷氧基或囟代的-((:1-(:4)烷氧基，其中每個芳基部分任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，卣素，-(d-C6)烷基，-(d-C6)烷氧基，鹵代的-(d-C6)烷基，卣代的-(d-C》烷氧基，-(d-Cj烷基-COOR19和-COOR19;或其中R19，R2。，R21，R"和R"獨立地選自以下的組:-H，-(C)-CJ烷基，卣代的-(d-Cj烷基，芳基和芳基-(d-C4)烷基，或者其中R2。和R21與它們所連接的氮原子合起來，形成5，6或7元的雜環，任選地包含1或2個選自n,0和s的另外的雜原子，n原子的個數為0，l或2，和O和S原子的個數分別為0或1，如果t為-NR5-C0-R6,則R5和W還可以與RS所連接的氮原子和R6所連接的羰基基團合起來，形成雜環的4，5，6，7或8元的內酰胺環，如果R'為-NRS-S0「R6，則W和W還可以與R5連接的氮原子以及W連接的磺酰基合起來，形成雜環的4，5，6，7或8元的磺內酰胺環，或R'和R1。與它們所連接的硼原子合起來，形成5或6元的雜環，其任選地被l，2，3或4個-(d-C》烷基基團取代。8.前述權利要求1-7中任一項的化合物，其中R選自以下的組(a)-B,2。(b)-C0-0H(c)-co-nr7r8，(d)-NR7RS，和(e)-NR5-CO-R6。9.權利要求8的化合物，其中W為-CO-NR7118，和R'和118獨立地選自以下的組-H和-(C-C6)烷基。10.權利要求8的化合物，其中W為-NR5-CO-R6，和W和R6與R5所連接的氮原子和R6所連接的羰基基團合起來，形成雜環的5或6-元內酰胺環。11.權利要求8的化合物，其中W為-NR'R8和W和R8獨立地選自以下的組(a)-H(b)-(C廣。烷基；(c)苯基和苯基-(d-Cj烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-OR19，烷基，卣代的-(d-C4)烷基，-CN和-S02NR"R";或其中所述苯基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環系統，任選地包含1或2個選自0和S的雜原子，0和S原子的個數分別為0，1或2，并且該環系統任選地被1或2個氧代基團取代；(d)雜芳基和雜芳基-(d-Cj烷基，所述雜芳基部分任選地被l或2個氧代基團取代；(e)雜環烷基和雜環烷基-(d-C,)烷基，其中所述雜環烷基部分任選地被氧代基團取代；或者IT和R8與它們所連接的氮原子合起來，形成5，6或7元的雜環，其任選地為飽和的、部分不飽和的或芳香族的，其任選地包含1或2個選自N、0或S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，l或2，和0和S原子的個數分別為0或1;并且該環任選地是多稠環系統的一部分，并且該環或環系統任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-((^-(:4)烷基，-0R19，芳基和芳基-(d-Cj-烷基，其中每個芳基部分任選地被1，2或3個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組羥基，卣素，-(C廣Q烷基，-(C廣C,)烷氧基，卣代的-(d-C4)烷基和卣代的-(d-C,)烷氧基；其中R19，R"和R"獨立地選自以下的組-H，-(d-Q烷基和卣代的-(d-CJ烷基，或者其中R"和R21與它們所連接的氮原子合起來，形成5或6元的雜環，任選地包含1個另外的選自N，0和S的雜原子。12.前述權利要求1-11中任一項的化合物，其中W和r獨立地選自(a)-H,其中，如果-X-A-Y-合起來表示-CO-0-或-C0-，則R2不是-H,(b)-(d-C6)烷基和-(d-Ce)環烷基，其任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素和-0R";(c)苯基和苯基-(d-C4)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-OR",-(d-Ce)烷基和鹵代的-(C「C》烷基，或其中所述苯基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環系統，任選地包含1或2個獨立地選自N，0和S的雜原子，N，0和S原子的個數各自為0，1或2;(d)雜芳基和雜芳基-(c,-a烷基，其中所述雜芳基部分任選地被l或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-OR14，-(C廣C6)烷基和囟代的-(d-C6)烷基；或者R2和R^與R2和R4所連接的氮原子合起來，形成5，6或7元的雜環，其任選地為飽和或部分不飽和的；其任選地包含1或2個選自N，0和S的另外的雜原子，另外的N原子的個數為0，1或2,和0和S原子的個數分別為0或1;和該環任選地為多稠環系統的一部分，所述環或環系統任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組氧代，-(C「C6)烷基，卣素和-0R"，其中R"選自以下的組:-H,-(d-。烷基和卣代的-(C「C4)烷基。13.前述權利要求1-12中任一項的化合物，其中R"表示H，-(d-CJ烷基，(d-Cj烷氧基，或(d-C4)烷氧基-(d-CJ烷基。14.權利要求13的化合物，其中RU表示H，乙基，丙基，曱氧基乙基，甲氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基。15.權利要求14的化合物，其中RH表示H。16.前述權利要求1-15中任一項的化合物，其中n表示2，3或4，優選n表示2或3。17.前述權利要求1-16中任一項的化合物，其中n表示2并且化合物是式(III-b)的旋光純的對映異構體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>18.前述權利要求1-16中任一項的化合物，其中n表示3并且化合物是式(II)的旋光純的對映異構體19.前述權利要求1-16中任一項的化合物，其中-X-A-Y-合起來表示基團/"/N二N或N=N。20.前述權利要求1-19中任一項的化合物，其中R"和R"合起來表示-0。21.前述權利要求1-19中任一項的化合物，其中R"和R"各自獨立地表示F。22.前述權利要求1-16中任一項的化合物，其中t表示-C0-0H或-C0-NRY,其中117和118獨立地選自-H和-(d-Cj烷基；-X-A-Y-合起來表示-C0-NR4-;ru表示-H;1112和1113合起來表示=0，或r和R"各自獨立地表示F;和n表示2或3。23.前述權利要求1-16中任一項的化合物，其中R'表示-B(0H)2，-X-A-Y-合起來表示-C0-NR、ru表示-H;R"和R"合起來表示-0，或R"和R"各自獨立地表示F;和n表示2或3。24.前述權利要求1-16中任一項的化合物，其中r表示-NR5-CO-R6,其中R5和R6與R5所連接的氮原子和R6所連接的羰基基團合起來，形成雜環的5元內酰胺環；-X-A-Y-合起來表示-CO-NR、R"表示-H;R"和R"合起來表示-0，或R"和R"各自獨立地表示F;和n表示2或3。25.前述權利要求1-16中任一項的化合物，其中W表示-nr7r8，-X-A-Y-合起來表示-C0-NR4-；R"表示-H;1112和1113合起來表示=0，或1^和R"各自獨立地表示F;和n表示2或3。26.權利要求25的化合物，其中R7和R8獨立地選自(a)-H(b)CJ烷基；(c)苯基和苯基-(d-C2)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素，-OR19,-(C「C4)烷基，囟代的-(d-C4)烷基，-CN和-S02NR2°R21;或其中所述苯基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和或部分不飽和的5或6元的環系統，任選地包含1或2個選自0和S的雜原子，0和S原子的個數分別為0，1或2,并且該環系統任選地被1或2個氧代基團取代；(d)雜芳基和雜芳基-(C「C》烷基，其中所述雜芳基部分選自以下的組吲味基，喹啉基，苯并噻吩基和吡啶基，所述雜芳基部分任選地被1或2個氧代基團取代；(e)雜環烷基和雜環烷基-(C「C4)烷基，其中所述雜環烷基部分選自以下的組吡咯垸基和"惡唑烷基，并且其中所述雜環烷基部分任選地被氧代基團取代；或R'和R8與它們所連接的氮原子合起來，形成雜環的5或6元飽和環，所述環是飽和或部分不飽和的，其任選地包含1個選自N和0的另外的雜原子；并且該環任選地是多稠環系統的一部分，并且該環或環系統任選地被選自以下組的取代基取代氧代，苯基和苯基-(d-C2)-烷基，其中每個苯基部分任選地被選自以下組的取代基取代囟素和-(C「CJ烷氧基；其中R19，R"和R"獨立地選自以下的組-H，-(d-C4)垸基和鹵代的-(d-C4)烷基，或者其中R"和R21與它們所連接的氮原子合起來，形成雜環的6元環，任選地包含l個選自N和O的另外的雜原子。27.前述權利要求22-26中任一項的化合物，其中112和114獨立地選自(a)-H，(b)-(C廣CJ烷基，其任選地被-0R"取代，(c)-(C廣CJ環烷基；(d)苯基和苯基-(d-C》烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組卣素和-OR14，或其中所述苯基部分任選地被兩個基團取代，該兩個基團連接于相鄰碳原子并且組合形成飽和的5或6元的環系統，任選地包含l或2個獨立地選自N，O和S的雜原子N，0和S原子的個數各自為0，1或2;(e)雜芳基和雜芳基-(d-。烷基，其中所述雜芳基部分選自以下的組咪唑基，吡啶基，吲咪基和噻唑基，并且其中所述雜芳基部分任選地被-(d-C4)坑基取代；或者W和114與W和R4所連接的氮原子合起來，形成雜環的5,6或7元飽和環，其任選地包含1選自N和0的另外的雜原子；所述環任選地被-(d-Cj烷基取代；其中R"選自以下的組-H，-(d-。烷基和閨代的-(d-C4)烷基。28.前述權利要求1-16中任一項的化合物，其中W表示-B(0H)2，-X-A-Y-合起來表示基團R"表示H，乙基，丙基，甲氧基乙基，曱氧基，乙氧基或甲氧基乙氧基，優選為H;R"和R"合起來表示-0,或R"和R"各自獨立地表示F;和n表示2或3。29.權利要求28的化合物，其中112選自以下的組(a)-(d-CJ烷基，(b)(C廣Cs)環烷基-(C廣C》烷基，和(c)苯基和苯基-(d-C2)烷基，其中所述苯基部分任選地被1或2個取代基取代，所述取代基獨立地選自以下的組鹵素，-(C廣。烷基，卣代的-(d-。)烷基，-OR14，和-C00R14,其中R"選自以下的組-H，CJ烷基和鹵代的-(d-Cj烷基。30.權利要求的化合物l，選自以下的示例性化合物編號315P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-曱酰胺編號817，17-二氟-15p-{3-[(5-甲基_1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-甲酰胺編號11[15a-D-[(5-甲基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號12[15oc-{4-[(3，4-二羥基節基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號13[15a-[4-(l，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號16[15cc-(4-[(5-曱基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號17[15ot-[4-(環己基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號19[15a-{4-[(1,3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17-氧代雌齒-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號20[17-氧代-15a-(4-氧代-4-哌啶-l-基丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號22[15ot-{4-[節基(甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17_氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號23[15a-[4-(節基氨基)-4-氧代丁基]-17-氧代雌甾-1(10)，2,4-三烯-3-基]硼酸編號26[15a-(4-{[2-(3，4-二曱氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-4-氧代丁基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號30[15p-(3-U2-(7-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基卜3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號31[15p-(3-[(5-曱基-l，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號32[15p-[3-(環己基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號33[15P-(3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號34[15p-U-[(l,3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基甲基)氨基]-3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號35[17-氧代-15p-(3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號37[15p-{3-[千基(甲基)氨基]_3-氧代丙基}-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號39[15p-[3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號45[15P-[3-(1，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基氨基)-3-氧代丙基]-17-氧代雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號48[15oc-[4-(環己基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號49[15ot-[4-(二乙基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號50[15cc-{4-[(l，3-苯并二氧雜環戊烯基-5-基甲基)氨基]-4-氧代丁基}-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號51[15cc-(4-U2-(3，4-二曱氧基苯基)乙基](甲基)氨基}-4-氧代丁基)-17，17-二氟雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號53[17，17-二氟-15oc-(4-氧代-4-[(吡啶-3-基曱基)氨基〗丁基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號54[15a-[4-(節基氨基)-4-氧代丁基]-17，17-二氟雌甾-l(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號57[17，17-二氟-15ct-(4-氧代-4-哌啶-l-基丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號58[17，17-二氟-15P-{3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-3-基]硼酸編號753-{[3-曱氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-15"-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號7615ot-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-{[3-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基]氨基}雌甾-1(10)，2，4-三烯-l7-酮編號8315a-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)-3-(喹啉-3-基氨基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號913-[(1，1-二氧代-l-苯并噻吩-6-基)氨基]-15(x-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-l(10)，2，4-三烯-17-酮編號983-(爺基氨基)-15oc-(4-嗎啉-4-基-4-氧代丁基)雌甾-1(10)，2，4-三烯-17-酮其任何藥學可接受的鹽。31.權利要求1-30中任一項的化合物，作為藥物的用途。32.—種藥物組合物，包括作為活性劑的權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物以及至少一種藥學可接受的栽體。33.有效量的前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物用于治療或預防人或哺乳動物的惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥的用途，所述惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌和子宮內膜增生。34.前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物用于生產藥物的用途，所述藥物用于治療或預防人或哺乳動物的惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥，所述惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌和子宮內膜增生。35.權利要求33或34的式(I)的化合物的用途，其中所述惡性的疾病或病癥的特征在于在癌癥組織樣品內具有可檢測水平的l7P-HSDl。36.權利要求33或34的式(I)的化合物的用途，其中所述雌二醇依賴性疾病是乳腺癌并且所述哺乳動物是絕經后的婦女。37.有效量的前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物用于治療或預防人或哺乳動物的良性的雌二醇依賴性疾病或病癥的用途，所述良性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位、痛經、月經過多、子宮不規則出血和泌尿功能障礙。38.前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物用于生產藥物的用途，所述藥物用于治療或預防人或哺乳動物的良性的雌二醇依賴性疾病或病癥，所述良性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位、痛經、月經過多、子宮不規則出血和泌尿功能障礙。39.權利要求33、34、37或38的式(I)的化合物的用途，其中所述哺乳動物是絕經前或圍絕經期的婦女。40.有效量的前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物用于治療或預防人或哺乳動物的雄激素依賴性疾病或病癥的用途，所述雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障礙、下泌尿道綜合征、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發、多毛癥、性早熟、腎上腺過度增生、和多囊卵巢綜合征。41.前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物用于生產藥物的用途，所述藥物用于治療或預防人或哺乳動物的雄激素依賴性疾病或病癥，所述雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障礙、下泌尿道綜合征、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發、多毛癥、性早熟、腎上腺過度增生、和多嚢卵巢綜合征。42.有效量的前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物用于治療或預防人或哺乳動物的需要以全身化方式或組織特異性的方式降低內源性雌激素或雄激素濃度的雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥的用途，所迷雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組鱗狀細胞癌、結腸癌、骨質疏松癥、類風濕性關節炎、多發性硬化、重癥肌無力、認知功能障礙、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、I型和II型糖尿病、銀屑病、接觸性皮炎、皮膚皺紋、濕療、組織創傷、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、移植后的器官排斥、白內障和哮喘。43.前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物用于生產藥物的用途，所述藥物用于治療或預防人或哺乳動物的需要以全身化方式素依賴性疾病或病癥，所述雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組鱗狀細胞癌、結腸癌、骨質疏松癥、類風濕性關節炎、多發性硬化、重癥肌無力、認知功能障礙、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、甲狀腺炎、血管炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、I型和II型糖尿病、銀屑病、接觸性皮炎、皮膚皺紋、濕疹、組織創傷、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、移植后的器官排斥、白內障和哮喘。44.前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物用于生產藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于阻斷精子生成和/或用作男用抗生育劑。45.前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物，用于治療或預防人或哺乳動物的惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥，所述惡性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌和子宮內膜增生。46.權利要求45的式(I)的化合物，其中所述惡性的疾病或病癥的特征在于在癌癥組織樣品內具有可檢測水平的17|3-HSD1。47.權利要求45的式(I)的化合物，其中所述雌二醇依賴性疾病是乳腺癌并且所述哺乳動物絕經后的婦女。48.前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物，用于治療或預防人或哺乳動物的良性的雌二醇依賴性疾病或病癥，所述良性的雌二醇依賴性疾病或病癥選自以下的組子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位、痛經、月經過多、子宮不規則出血和泌尿功能障礙。49.權利要求45、46或48的式(I)的化合物，其中所述哺乳動物是絕經前或圍絕經期的婦女。50.前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物，用于治療或預仿人或哺乳動物的雄激素依賴性疾病或病癥，所述雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組前列腺癌、前列腺痛、良性前列腺增生、泌尿功能障礙、下泌尿道綜合征、前列腺炎、痤瘡、皮脂溢、雄激素性脫發、多毛癥、性早熟、腎上腺過度增生、和多嚢卵巢綜合征。51.前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物，用于治療或織特異性的方式降低內源所述雌激素或雄激素依賴性疾病或病癥選自以下的組鱗狀細胞癌、結腸癌、骨質疏松癥、類風濕性關節炎、多發性硬化、重癥肌無力、認知功能障礙、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、曱狀腺炎、血管炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、I型和II型糖尿病、銀屑病、接觸性皮炎、皮膚鈹紋、濕滲、組織創傷、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、移植后的器官排斥、白內障和哮喘。52.前述權利要求1-30中任一項的式(I)的化合物，用于阻斷精子生成和/或用作男用抗生育劑。全文摘要本發明涉及可用于治療的新的通式(I)的被取代的雌三烯衍生物，尤其是用于治療和/或預防需要抑制17β羥基甾類脫氫酶(17β-HSD)1型、2型和/或3型酶的甾類激素依賴性病癥，本發明還涉及所述通式(I)的被取代的雌三烯衍生物的鹽、包含這些化合物的藥物制劑以及制備這些化合物的方法。文檔編號C07J43/00GK101568547SQ200780048224公開日2009年10月28日申請日期2007年11月27日優先權日2006年11月30日發明者B·胡森,H-H·托勒,J·梅辛格,M·昂基拉,P·科斯基米斯,U·肖恩申請人:索爾瓦藥物有限公司