專利名稱：制備(r)-4-羧酸噻唑啉的方法
技術領域：
本發明屬于精細化工中間體合成的技術領域，(R)-4-羧酸噻唑啉涉及到縮合、 中和、重結晶三個步驟。
背景技術：
(R)-4-羧酸噻唑啉是合成噻唑類化合物的一種重要的手性試劑，噻唑類化合 物是一種重要的醫藥化工中間體，具有很強的生物活性和重要的藥用價值，在抗 高血壓方面有著廣泛的應用，從微生物體內和海洋生物中提取的包含縮氨酸的噻 唑類化合物具有很高的生物學活性，比如具有抗癌抗菌素，抗真菌和抗濾過性病 原體的活性。關燁第等報道了用L-半胱氨酸通過酯化反應，與相應醛酮在對甲苯磺酸存 在下，苯回流分水經柱層析分離得到(R)-4-羧酸噻唑啉。此路線過程復雜、用到 的試劑較多、成本較高、反應收率較低。發明內容本發明在現有合成路線的基礎上，用水作溶劑，室溫反應，簡化了實驗步驟， 降低了成本，原料價廉易得，在保證產品質量和收率的前提下，減少了污染物的 生成量。本發明的制備方法如下其中包括縮合、中和、重結晶三個步驟，以L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為原料，采用一鍋煮的工藝，向其中加入水，攪拌均勻后，加入濃度為37 40% 的甲醛溶液，攪拌室溫反應8 h,再向其中加入吡啶調節pH至中性，過濾，干燥，得到粗品。再用水乙醇=1 : 1 1 : 1.5(體積比)重結晶得到(R)-4-羧酸噻唑啉。縮合反應中n(L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物)11(甲醛)=1 :1.05 1 : 1.2(摩爾比)，反應過程中用水作溶劑，n(L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物)n(水)-l : 5 l : 7(摩爾比)。縮合反應過程中甲醛溶液濃度可以變化且可以用多聚甲醛代替甲醛溶液。縮 合反應過程中溫度保持室溫20'C左右，反應時間為8 12h。中和過程中吡啶可用三乙胺、碳酸氫鈉溶液、低濃度氫氧化鈉溶液等弱堿性試劑代替，重結晶過程中水乙醇=1 : 1 1 : 1.5(體積比)。 本發明的優點主要體現在以下幾方面1、 該工藝采用價廉易得的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為原料，經縮合、中和、 重結晶制得產品，簡化了操作程序，降低了生產成本。2、 該反應采用甲醛作為縮合試劑，水作溶劑，反應條件溫和。本發明與現有合成路線相比具有反應條件溫和、操作簡單、轉化率高、選擇 性好、工藝簡單清潔的優點。
具體實施方式
下面的實例將對本發明予以進一不說明，但并不因此而限制本發明。(R)-4-羧酸噻唑啉得合成實例1在100 mL單口燒瓶中加入17.6 g( 0.10 mol )L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物， 9mL(0.50mol)水，室溫下磁力攪拌直到溶液呈無色透明，再向其中滴加9.7mL (0.105 mol)濃度為37 40%的甲醛溶液，繼續攪拌反應8 h后停止反應，測溶 液pH為2 3。向溶液中加入8.0mL(0.10mo1)990/。的吡啶溶液，調節pH至7 左右，溶液變混濁，有白色固體析出。冷卻后抽濾，干燥得到白色固體。再用 15mL水一乙醇(v (水)v (乙醇)=1:1)溶液重結晶，干燥得到白色針狀 晶體10.6g，收率為79.8%， m.p.: 189 191 。C。(R)-4-羧酸噻唑啉的結構表征IR(KBr)， Umax/cm—1: 3457.3 ( N—H ), 2294.7 cm-1 (—COOH)， 2736.4 2927.8 cm" (—CH2， —CH= )， 1629.1 cm" (C = 0 )， 1176.7 1054.9(—C一N， —C—S—C—)。 MS (附/z， ％): 133 (M+， 27); 88 (100); 61(67); 45 (38)。 !H雨R(DMSO)， 5: 2.75 (t， 1H， CH); 3.05 (t， 1H， -NH); 3.85 3.98(d， 2H， -CH2S); 4.04 4.20(d， 2H， -CH2NH); 13.0 (s， 1H， COOH)。 實例2在100 mL單口燒瓶中加入17.6 g (0.10 mol ))L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物，加入10.8 mL( 0.60 mol)水，室溫攪拌至固體完全溶解，再向其中加入3.3 g (0.11 mol)多聚甲醛固體，攪拌，固體迅速溶解，繼續攪拌反應10h后停止反應，測 溶液pH為2 3。向溶液中加入14.0 mL (0.10 mol ) 99%的三乙胺溶液中和使 pH至7左右，有白色固體析出。冷卻后抽濾，干燥得到白色固體。再用20mL 水一乙醇(v (水)v (乙醇)=1 : 1.2 )溶液重結晶，干燥得到白色針狀晶體 7.9g ，收率為59.1%， m.p.: 189 192 。C。 實例3在lOOmL單口燒瓶中加入17.6 g (0.10 mol )L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物、 12.6mL(0.70mol)水，室溫攪拌至溶液呈無色透明，再向其中加入11.9mL(0.12 mol)濃度為37 40%的甲醛溶液，繼續攪拌反應12h后停止反應，測溶液pH 為2 3。向溶液中加入8.0 mL ( 0.10 mol) 5%的氫氧化鈉溶液，調節pH至中 性，有白色固體析出。冷卻后抽濾，干燥得到白色固體。再用25mL水一乙醇(v (水)v (乙醇)=1 : 1.5)溶液重結晶，干燥得到白色針狀晶體8.4g，收率 為62.8%， m.p.: 189 191 。C。
權利要求
1、一種制備(R)-4-羧酸噻唑啉的方法，其特征在于制備步驟如下以L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為原料，用37～40％甲醛溶液進行縮合反應，再用吡啶中和，抽濾，最后用水-乙醇溶液重結晶得到(R)-4-羧酸噻唑啉；其中縮合反應中L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物∶甲醛的摩爾比＝1∶1.05～1∶1.2()，反應過程中用水作溶劑，L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物∶水的摩爾比＝1∶5～1∶7，縮合反應過程中溫度保持室溫20℃右，反應時間為8～12h。
2、 根據權利要求1所述的制備(R)-4-羧酸噻唑啉的方法，其特征在于縮合反 應過程中甲醛溶液濃度為37 40 %且用多聚甲醛代替甲醛溶液。
3、 根據權利要求1所述的制備(R)-4-羧酸噻唑啉的方法，其特征在于中和過程 中吡啶用弱堿性試劑三乙胺、碳酸氫鈉溶液、低濃度氫氧化鈉代替，重結晶過程中水乙醇的體積比=l : 1 1 : 1.5。
全文摘要
本發明屬于精細化工中間體合成的技術領域，其特征在于制備步驟如下以L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為原料，用37～40％甲醛溶液進行縮合反應，再用吡啶中和，抽濾，最后用水-乙醇溶液重結晶得到(R)-4-羧酸噻唑啉；其中縮合反應中L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物∶甲醛的摩爾比＝1∶1.05～1∶1.20，反應過程中用水作溶劑，L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物∶水的摩爾比＝1∶5～1∶7，縮合反應過程中溫度保持室溫20℃右，反應時間為8～12h。本發明的優點是采用價廉易得的L-半胱氨酸鹽酸鹽一水合物為原料，經縮合、中和、重結晶制得產品，簡化了操作程序，降低了生產成本。本發明具有反應條件溫和、操作簡單、轉化率高、選擇性好、工藝簡單清潔的優點。
文檔編號C07D277/00GK101239956SQ20081002040
公開日2008年8月13日 申請日期2008年3月4日 優先權日2008年3月4日
發明者滔 邱, 郝春霞 申請人:江蘇工業學院