專利名稱：一種正電子放射性顯像劑標記前體胸苷衍生物的合成方法
技術領域：
本發明屬于化學合成領域，特別涉及一種正電子放射性顯像劑標記前體胸苷衍生物 5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法。
背景技術：
3'-脫氧-3，-["F]氟代胸腺嘧啶核苷(3，-Deoxy-3，-[18F]fluorothymidine， [18F]FLT)是正電子 發射計算機斷層(position emission tomography, PET)的一種放射性顯像劑。[18F]FLT能在體 外無創傷性檢測細胞增殖狀態，對腫瘤的診斷、鑒別和療效監測具有重要價值。根據標記前 體種類的不同，["F]FLT的制備方法主要分為兩種，使用的標記前體分別是3-N-叔丁氧羰基 -[5，-0-(4，4，-二甲氧基三苯甲基)-2-脫氧-3，-0-(4-硝基苯磺酰基)-0 -D-呋喃蘇型五元糖基]胸腺 嘧錠(3-N-Boc陽l -[5-0-(4,4，-dimethoxytrityl)-3-0-nitrophenylsulfonyl-2-deoxy- P -D-lyxofuranosyl]thymidine)和5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺瞎啶核苷
(5，-0-(4,4，-dimethoxytrityl>2,3，-anhydrothymidine ) 。 S丄Matin等人(文獻[l]Martin SJ, et al. Nucl Med Biol 2002;29:263-73.)和M.Y. Yun等人(文獻[2] Yun MY, et al. Nucl Med Biol 2003;30:151-7.)分別使用了第一種制備方法，[18F]FLT的放射化學產率分別為19.8%和42%， 但該方法使用的標記前體價格昂貴，以胸腺嘧啶核苷為原料合成前體時產率僅為30%。 C. Wodarski等人(文獻[3]Wodarski C, et al. J Labelled Compd Radiopharm 2000; 43: 1211—8.)、 H丄 Machulla等人(文獻[4] Machulla HJ， et al. J Radioanal Nucl Chem 2000;243:843-6.)禾口 A. Blocher等人(文獻[5] Blocher A, et al. J Radioanal Nucl Chem 2002; 251(1): 55-58.)分別使用 了第二種制備方法，[18F]FLT的放射化學產率分別為5.6%、 14.3%和20%，與第一種方法比 較雖然該方法["F]FLT的放射化學產率較低，但使用的標記前體價格低，以胸腺嘧啶核苷為 原料合成前體時產率在60%以上。因此以第二種方法使用5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷為標記前體制備["F]FLT仍被許多研究團體采用。
現有的5'-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法見文獻[3]、 [4] 和[5]，其工藝路線分別如下 文獻[3]:文獻[4]和[5]:
0' CH3
文獻[4]和[5]是以5'-0-(4，4'-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷為原料經兩步反應合成產 物，但該方法使用的原料與胸腺嘧啶核苷相比成本較高，而且環合反應時間長達三天；文獻 [3]改善了合成方法但操作仍然復雜并需要加熱回流，而且同樣使用成本較高的5，-0-(4，4，-二 甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷為原料。
發明內容
本發明的目的在于提供一種原料成本低、操作簡單、工藝步驟少、反應時間短、產品收 率高的一種5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法。
本發明的目的是這樣實現的 一種5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷 的合成方法，是以胸腺嘧啶核苷為原料，與4,4'-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯進行反應， 中間產物在堿性水溶液下進行環合反應，最后經過分離純化得到最終產物。
本發明中5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成工藝路線如下
本發明中5，-0-(4，4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成按以下步驟進行
(1) 5，_0_(4,4，-二甲氧基三苯甲萄-胸腺嘧啶核苷的合成以胸腺嘧啶核苷為原料，在吡 啶中與4,4，-二甲氧基三苯甲基氯進行反應。
(2) 3，-甲磺酰基-5，-0-(4，4，-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷的合成不經過分離向步 驟(1)的產物中加入甲磺酰氯進行反應。
(3) 5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-2,3，-脫水胸腺嘧啶核苷的合成將步驟(2)的產物濃縮至干，將殘渣溶解于不溶于水的有機溶劑中，加入堿性水溶液，充分攪拌，進行環合反 應。
(4)最終產物的分離純化取步驟(3)的有機相，經水洗、干燥、濃縮后進行硅膠柱 層析分離。
本發明所述的合成方法，在步驟(1)中胸腺嘧啶核苷和4,4，-二甲氧基三苯甲基氯的摩 爾比為l: 1 4，吡啶用量為每摩爾胸腺嘧啶核苷用吡啶3 10升，反應溫度為10 35°C， 反應時間為1 4小時。
本發明所述的合成方法，在步驟(2)中甲磺酰氯用量為每摩爾胸腺嘧啶核苷原料用甲磺 酰氯1 4摩爾，反應溫度為0 35t，反應時間為1 4小時。
本發明所述的合成方法，在步驟(3)中所述的不溶于水的有機溶劑可以是乙醚、乙酸乙 酯、二氯甲烷、三氯甲烷和正己烷中的一種或幾種，有機溶劑用量為每摩爾胸腺嘧啶核苷原 料用有機溶劑5 15升，堿性水溶液可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉和碳酸氫鉀的水溶液中的一種或幾種，堿性水溶液濃度為1% 20% (w/v)，堿性水溶液的 用量為有機溶劑用量的0.2 1倍，攪拌時間為10 60分鐘。
本發明的優點是
1. 原料成本低與現有技術所用原料5，-0-(4,4，-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷相比， 本發明的原料為胸腺嘧啶核苷，來源廣而且成本低。
2. 工藝步驟少，操作簡單本發明經過三步合成反應和分離純化得到產品，合成反應過 程不需要分離，環合反應時間短，操作簡單。
3. 產品收率高本發明方法合成得到產品，收率在60%以上。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步地描述，但不構成對本發明的任何限制。 實施例l
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于25mL無水吡啶，磁力攪拌，在氮氣保護下 加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯2.54g (7.5mmo1)，室溫(20 25°C)反應2小時。
(2) 將混合物冷卻至0。C，加入甲磺酰氯1.16ml (15mmo1)，然后將混合物溫度升高至 室溫(20 25°C)，磁力攪拌2小時。
(3) 將混合物旋轉蒸發濃縮至干，殘渣溶于60mL二氯甲垸，加入1%氫氧化鈉水溶液 (w/v) 20mL，充分攪拌，反應30分鐘。
(4) 取二氯甲烷層，用水洗滌3次后收集有機相。有機相加無水硫酸鈉干燥，濃縮，經
5硅膠柱層析分離(洗脫液為乙酸乙酯正己烷=3: 1)，得白色固體2.36g，產率75%，純度大于98% (高效液相色譜法)。mp: H9 125。C; TLC: Rf=0.60 (silica gel; Hexane:ethylacetate=l:3, v/v); LCMS m/z(ESI+): 303.1 [C21H1902]+, 549.2 [M+Na]+, 565.2 [M+K]+; 'H-NMR(CDC13, 300 MHz): S =7.39-6.81 (m， 14H， Ar-H & H-6), 4.33-4.01 (m， 1H， H-4，)， 3.79 (s， 6H,OCH3)， 3,09 (m， 2H, H-5，)， 2.61-2.35 (m, 2H, H墨2')， 1.92 (s， 3H， 5-CH3)。實施例2
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于30mL無水吡啶，磁力攪拌，在氮氣保護下加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯2.54g (7.5mmo1)， 30。C反應3小時。
(2) 將混合物冷卻至O'C，加入甲磺酰氯1.16ml (15mmo1)，然后將混合物溫度升高至3(TC，磁力攪拌3小時。
(3) 將混合物旋轉蒸發濃縮至干，殘渣溶于60mL二氯甲烷，加入10%碳酸氫鈉水溶液30mL，充分攪拌，反應30分鐘。
(4) 取二氯甲垸層，用水洗滌3次后收集有機相。有機相加無水硫酸鈉干燥，濃縮，經硅膠柱層析分離(洗脫液為乙酸乙酯正己烷=3: 1)，得白色固體2.81g，產率89%，純度大于98% (高效液相色譜法)。
實施例3
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于30mL無水吡啶，磁力攪拌，在氮氣保護下加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯3.05g (9mmo1),室溫(20 25°C)反應3小時。
(2) 將混合物冷卻至(TC，加入甲磺酰氯1.55ml (20mmo1)，然后將混合物溫度升高至室溫(20 25°C)，磁力攪拌3小時。
(3) 將混合物旋轉蒸發濃縮至干，殘渣溶于50mL乙酸乙酯，加入20%碳酸鈉水溶液25mL，充分攪拌，反應45分鐘。
(4) 取乙酸乙酯層，用水洗滌3次后收集有機相。有機相加無水硫酸鈉干燥，濃縮，經硅膠柱層析分離(洗脫液為乙酸乙酯正己垸=3: 1)，得白色固體1.93g，產率61%，純度大于98% (高效液相色譜法)。
實施例4
(1) 取胸腺嘧啶核苷1.5g (6mmo1)溶于25mL無水吡啶，磁力攪拌，在氮氣保護下加入4,4，-二甲氧基三苯甲基氯2.54g (7.5mmo1)，室溫(20 25°C)反應2小時。
(2) 將混合物冷卻至0。C，加入甲磺酰氯1.16ml (15mmo1)，然后將混合物溫度升高至室溫(20 25°C),磁力攪拌2小時。
(3) 將混合物旋轉蒸發濃縮至干，殘渣溶于50mL乙酸乙酯'加入10%碳酸氫鈉水溶液25mL，充分攪拌，反應45分鐘。
(4)取乙酸乙酯層，用水洗滌3次后收集有機相。有機相加無水硫酸鈉干燥，濃縮，經硅膠柱層析分離(洗脫液為乙酸乙酯正己垸=3: 1)，得白色固體2.21§，產率70%，純度大于98% (高效液相色譜法)。
權利要求
1. 一種正電子放射性顯像劑標記前體胸苷衍生物5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法，是以胸腺嘧啶核苷為原料，與4，4’-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯進行反應，中間產物在堿性水溶液下進行環合反應，最后經過分離純化得到最終產物，其特征是按以下步驟進行(1)5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷的合成以胸腺嘧啶核苷為原料，在吡啶中與4，4’-二甲氧基三苯甲基氯進行反應；(2)3’-甲磺酰基-5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-胸腺嘧啶核苷的合成不經過分離向步驟(1)的產物中加入甲磺酰氯進行反應；(3)5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成將步驟(2)的產物濃縮至干，將殘渣溶解于不溶于水的有機溶劑中，加入堿性水溶液，充分攪拌，進行環合反應；(4)最終產物的分離純化取步驟(3)的有機相，經水洗、干燥、濃縮后進行硅膠柱層析分離。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(1)中胸腺嘧啶核苷和4,4'-二甲氧 基三苯甲基氯的摩爾比為1: 1 4，吡啶用量為每摩爾胸腺嘧啶核苷用吡啶3 10升，反應 溫度為10 35。C，反應時間為1 4小時。
3. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(2)中甲磺酰氯用量為每摩爾胸腺 嘧啶核苷原料用甲磺酰氯1 4摩爾，反應溫度為0 35°C，反應時間為1 4小時。
4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征是步驟(3)中所述的不溶于水的有機溶劑 可以是乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲垸和正己垸中的一種或幾種，有機溶劑用量為每 摩爾胸腺嘧啶核苷原料用有機溶劑5 15升，堿性水溶液可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的水溶液中的一種或幾種，堿性水溶液濃度為1% 20%(w/v)，堿性水溶液的用量為有機溶劑用量的0.2 1倍，攪拌時間為10 60分鐘。
全文摘要
本發明公開一種正電子放射性顯像劑標記前體胸苷衍生物的合成方法，具體涉及一種5’-O-(4，4’-二甲氧基三苯甲基)-2，3’-脫水胸腺嘧啶核苷的合成方法。所述的方法是以胸腺嘧啶核苷為原料，與4，4’-二甲氧基三苯甲基氯和甲磺酰氯進行反應，中間產物在堿性水溶液下進行環合反應，最后經過分離純化得到最終產物。本發明的合成方法原料成本低、操作簡單、工藝步驟少、反應時間短、產品收率高。
文檔編號C07H19/00GK101481399SQ20091003677
公開日2009年7月15日 申請日期2009年1月19日 優先權日2009年1月19日
發明者崝 周, 孫智平, 尹吉林, 張相年, 趙樹進, 鄧偉杰 申請人:廣州軍區廣州總醫院