專利名稱：用于制備伊馬替尼的方法及其中間體的制作方法
技術領域：
本發明的目的是一種用于制備4-曱基-N-3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l,3-苯 二胺及其類似物的方法，用于伊馬替尼(Imatinib)或4-[(4-曱基-l-哌溱基)甲 基]-N-[4-曱基-3-[[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]氨基]苯基]苯曱酰胺合成的中間體。
背景技術：
式9的分子甲磺酸伊馬替尼是一種在慢性髓細胞白血病治療中使用的重 要藥物。
<formula>formula see original document page 18</formula>9
其制備最先描述于Novartis的EP 564409中，并概括于下列方案1中。該 文獻沒有報道各種制備性操作的收率。
方案1<formula>formula see original document page 19</formula>然而，WO 2006/071130報道了采用這種合成方法，伊馬替尼的總收率不 超過15%。此外，許多步驟還存在耗時長且困難的檢查處理(work-ups)，因此 它們不適合于工業應用。此外，N,N-二曱基曱酰胺二曱基縮醛是一種昂貴的 反應物，使得這種合成方法非常不具經濟優勢。上述問題與式8的中間體4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l,3 -苯二胺的合成尤其相關。
因此，鑒于現有技術要解決的技術問題是，提供一種具有高收率、能容 易地在工業規模上進行生產且具經濟優勢的用于制備4-曱基-N3-[4-(3-吡啶 基)-2-嘧咬基]-1 ，3-苯二胺及其類似物的方法
發明內容
本發明涉及起始于(3-氧代-3-吡啶丙醛、其鹽或其烯醇醚，或起始于p-氧 代-3-吡啶丙酸或其酯的4-甲基-N3-[4-(3-吡"定基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺及其類
似物的制備。
具體實施例方式
已令人驚奇地發現一種用于制備式1化合物的方法<formula>formula see original document page 20</formula>
其中Ri為氨基、硝基、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4,
R3為4-(卣曱基)苯基，4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌。秦基)羰基)苯基、4 -(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基為CrC4烷氧基，
R4為胺基的保護基，
該方法包括步驟
a)讓式17的(3-氧代-3-吡啶丙醛、其鹽或其烯醇醚
<formula>formula see original document page 20</formula>17
其中R2為氫、CrCt烷基、芐基或苯基，
與式3的芳基胍其中R!具有上述含義
反應以產生式19的化合物
19
其中&具有上述含義，和
b)在^^存在下環化式19的中間體。
Ri優選為氨基、硝基、NH(CO)R3、 NHR4,更優選為氨基或硝基； R2優選為氫、異丙基或正丁基；
R3優選為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基；
R4優選為氨曱酰、氨^t酰或氨基曱酸酯，更優選為COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基；
當R!為NH(CO)R3基，其中R3為4-(卣曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌。秦基)羰基)苯基、4-(烷氧羰基)苯基，其中烷氧基為d-C4烷氧基時，與 式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-l,3-苯二胺化合物相比，在伊馬替 尼合成中上述合成會產生更多高級中間體；按照文獻(參見WO 2004108699、EP 52853、 WO 2005005414或爿n^.尸/zwmaca/27(11), 1093-1098 (2004)) 中已知的方法，這樣的中間體將能被轉化為伊馬替尼。
當Ri為NH(CO)R3基，其中Rs為4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基時，上 述合成會直接產生伊馬替尼。
環化反應b)需要使用堿，優選地選自氬氧化鈉、碳酸鈉、d-Q醇鈉、氳 氧化鉀、碳酸鉀、Crd醇鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、d-C4醇鋰、氫氧化銫、 碳酸銫、氨水和4-二曱氨基吡啶，更優選氫氧化鉀。在步驟a)中可不存在堿， 或堿也可存在于步驟a)中。
上述方法包含分離式19的中間體的任選步驟，前提是在步驟b)中使用的 堿不存在下進行步驟a);在該情況下，中間體19獲得高收率和純度。該合成 優選在溶劑中進行，所述溶劑選自曱醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、二曱亞砜、 二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷酮、曱苯和它們的混合物，更 優選異丙醇。步驟a)優選在0。C-50。C的溫度下反應2-6小時，以及步驟b) 優選在80。 C -140 。 C的溫度下反應6-24小時。
本發明的一個特別優選的實施方案是一種用于制備式8的4-曱基 ^3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-1 ，3-苯二胺的方法，
8
其包括步驟
a)讓式20的P-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽(或其互變異構體)<formula>formula see original document page 23</formula>
與式21的(2-曱基-5-氨基苯基)胍
<formula>formula see original document page 23</formula>反應以產生式22的化合物;
<formula>formula see original document page 23</formula>
和b)在堿存在下環化式22的中間體。
實際上，與(2-曱基-5-硝基苯基)胍相比，(2-曱基-5-氨基苯基)胍與(3-氧代 -3-吡啶丙醛反應更快。
在室溫下添加酸到式20的(3-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽和式21的(2-曱基-5-氨基苯基)胍的混合物中之后，就獲得了可被濾出的式22的產物的沉淀。
粗制的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-l，3-苯二胺適于以80%的收率 和高于99。/。的純度(HPLC)結晶自曱苯。這樣質量的產物被用于EP 564409中 描述的伊馬替尼的合成中。式17的(3-氧代-3-吡吱丙醛或其烯醇醚適于通過添加酸到P-氧代-3-吡咬 丙醛的鹽18中而產生，
<formula>formula see original document page 24</formula>
其中Z為堿金屬或堿土金屬，優選鈉或鉀。當式17的化合物中的R2不 為氫時，用于其制備的溶劑為式R20H的醇。酸優選為鹽酸或乙酸。
式20的|3-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽及式18的其類似物可才艮據DE 2125310 的教導制備，并可^皮分離或'原位，使用。
式21的(2-甲基-5-氨基苯基)胍及式3的其類似物可根據WO 2004110452
的教導制備。
本發明的另一個目的是式19的化合物
19
其中R！具有上述含義。 特別優選的是式22的化合物。
本發明的另 一個方面是起始于P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯的用于制備4-曱 基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺及其類似物的第二種方法。
已意外地發現一種用于制備式l'的化合物的方法其中R,為硝基、 、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4, X為氫、氯、溴、碘、羥基或0115,
R3為4-(囟曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基，其中烷氧基為C廣C4烷氧基，
R4為胺基的保護基，
Rs為羥基的活化基團，
包括式2的p-氧代-3-吡啶丙酸或其酯
O O
OR2
2
其中R2為氫、d-C4烷基、卡基或苯基，
與式3的芳基胍的反應
3
其中R4具有上述含義。其中R^具有上述含義，和X為氯、溴、碘、羥基或ORs。 X優選為氯、溴或羥基。
當x為羥基時，式r的化合物(如上所指以烯醇形式的)可處于互變異構的 酮式。
本發明的一個特別優選的實施方案是一種用于制備式4的6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法
Ri優選為硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4，更優選為硝基或氨基； X優選為氫、氯、溴或羥基； R2優選為曱基、乙基或異丙基；
R3優選為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基；
R4優選為氨曱酰、氨磺酰或氨基曱酸酯，更優選為COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O國t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基；
Rs優選為羧酸酯或磺酸酯，更優選-CO-烷基(CrC4)或-S02R6基，其中 選自曱基、三氟曱基、苯基、4-曱基苯基、4-硝基苯基、4-溴苯基。
本發明的另一個方面涉及式l'的化合物其包括式5的乙基P-氧代-3-吡^丙酸酯<formula>formula see original document page 27</formula>
該反應優選在選自二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮、異丙醇、二乙二醇 二曱醚、二曱亞砜的溶劑中，更優選在N-曱基吡咯烷酮中，在優選100。 C -160' C的溫度下以及優選6-18小時的時限內進行。
通過使用高溫加速該反應，其使縮合的進行得以發生并蒸餾出反應過程 中產生的醇、水和副產物。
相對于式3的芳基胍，式2的(3-氧代-3-吡啶丙酸或其酯優選以1，2:1-2:1 的摩爾比率使用。式5的乙基P-氧代-3-吡啶丙酸酯以及照此類推式2的化合物可根據^rc/2. ， 291, 12-22 (1958)和 /爿m. Cfem. 5bc, 63, 490-492 (1941)的教導制備。
通過根據本發明的操作，有可能以超過70%的收率和高于95%的純度獲 得式4的6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺。這樣的產物 被用于下文所述的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的合成中。
上述方法包括任選的卣化步驟，以便制備式l'的化合物，其中X為氯、 溴或碘，和R,具有上述含義，包括式l'的化合物與卣化劑的反應，其中X 為羥基或ORs，和115具有上述含義。
本發明的一個特別優選的實施方案是一種用于制備式7的6-氯-N-(2-曱基 -5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的方法，
其包括6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺與卣化劑的 反應。
卣化劑優選地選自磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、亞石克酰二氯、磷酰溴、 三溴化磷、五渙化磷和三碘化磷，其更優選為磷酰氯。
通過使用》咸加速反應，所述堿優選地選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、 氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫，更優選碳酸 鉀，優選地以1-3當量的量添加。
該反應優選在選自曱苯和二曱苯的溶劑中或者是溶劑不存在的情況下進 行，更優選在溶劑不存在下進行。該反應優選在20。 C -100。 C的溫度下和3-18 小時的時限內進行。量使用卣化劑加速反應，優選以8:1-20:1 的摩爾比率使用；這樣的卣化劑過量加速了反應的進行，并且卣化劑可隨后 通過減壓蒸餾回收。
其中X為氯、溴或碘的式l'的化合物可通過結晶或粉碎自一種或多種溶 劑而得到純化，所述溶劑優選地選自水、曱苯、二曱苯、乙酸乙酯、乙酸異 丙酯和異丙醇，更優選地選自水和曱苯。
通過根據本發明的操作，有可能以定量的收率和高于75%的純度獲得粗 制的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺鹽酸鹽。這樣質量的 產物被用于下文所述的N-(2-曱基-5-氨基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧^胺的合成 中。
上述方法包括任選的還原步驟，以便制備式l'的化合物，其中X為氪且
R!具有上述含義，其包括式r的化合物與還原劑的反應，其中x為氯、溴或
碘，或-OS02R6，在此R6具有上述含義。
當&為硝基時，還原使得從嘧啶環中除去卣素和將苯環的硝基還原為氨 基相伴進行。本發明的一個特別優選的實施方案是一種用于制備式8的4-曱 基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l ,3-苯二胺的方法，
其包括式7的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺與還原
劑的反應。
還原劑優選地選自氫、環己二烯、曱酸銨、二氯化錫、錫、氯化鎳、鎳、 氫化鋁鋰、氫化鋁鈉、亞硫酸氫鈉，更優選氫。在使用氫、環己二烯和曱酸 銨的情況下，在催化劑存在下進行反應，優選基于鈀或鎳，更優選地選自碳載鈀、硫酸鋇載鈀和碳酸鉤載鈀。催化劑優選以相對于待還原化合物摩爾數
的0.02-0.1的量使用。反應優選在堿存在下進行，所述堿優選地選自三乙胺、 吡啶、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧 化銫、碳酸銫、碳酸氫銫，更優選三乙胺。
還原優選在選自乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氯呔 喃和二曱基曱酰胺的溶劑中進行，更優選在乙醇中進行，該還原優選在20-80。 C的溫度下和2-18小時的時限內進^f亍。
被用作為反應物的其中X為氯、溴或珙的式l'的化合物可用作游離堿或 鹽。添加上述堿能中和在反應過程中形成的酸，并且如果式l'的反應物以鹽 形式存在的話，能使之溶解。
通過還原獲得的其中X為氫的式l'的化合物適于通過結晶純化，優選結 晶自曱苯或曱醇。
通過根據本發明的操作，有可能以高收率和純度獲得粗制的式8的4-曱 基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺。該粗制的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺適于通過重結晶自曱苯或曱醇以80%的和高于99%的純 度(HPLC)純化。這樣質量的產物被用于EP 564409中描述的伊馬替尼的合成 中。
或者，還原步驟可在卣化步驟前進行。在該情況下，上述方法包括任選 的還原步驟，以便制備式l'的化合物，其中Ri為氨基和X為羥基或ORs,以 及R5具有上述含義，其包括Ri為硝基的式l'的化合物與還原劑的反應。然而， 為了制備式8的化合物4-甲基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺，需要 在囟化步驟后，再進行還原步驟，以便除去X基團。
當Ri為NHR4基，其中R4為胺基的保護基，或X為ORs基，其中Rj為 羥基的活化基團時，需要提供保護基或活化基團的另外的引入和除去步驟， 以便獲得式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺化合物。具體 而言，用于其中X為-OS02R6基和R6具有上述含義的式l'的化合物的合成方法包括其中X為羥基的式r的化合物與磺化劑(sulfonilating agent)的反應，所 述磺化劑優選R^S02Y，其中Y為氯、溴、碘、-OS02R6。
當R!為NH(CO)R3基，其中R3為4-(卣曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌喚基)羰基)苯基、4-(烷氧羰基)苯基，其中烷氧基為Cl-C4烷氧基時， 與式8的4-甲基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺化合物相比，在伊馬 替尼合成中上述合成會產生更多的高級中間體。
當Ri為NH(CO)R3基，其中R3為4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基時，上 述合成會直接產生伊馬替尼。
本發明的另一個方面是起始于(3-氧代-3-吡啶丙酸或其酯的用于制備4-曱 基-N3-[4-(3-吡。定基)-2-嘧咬基]-l,3 -苯二胺及其類似物的第三種方法。
已意外地發現一種用于制備式1的化合物的方法
其中Ri為硝基、氨基、卣素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4，
R3為4-(卣曱基)苯基、4-((4-甲基哌溱基)羰基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-(烷 氧基羰基)苯基或4-[(4-甲基-l-哌。秦基)曱基]苯基，其中烷氧基為d-C4烷氧基。
R4為胺基的保護基，
包括步驟
a)讓式2的P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯其中R2為氫、C廣C4烷基、卡基或苯基，
與式HC(OR7)3的原曱酸酯，其中R7為d-Q烷基、千基或苯基，反應以 產生式10的烯醇醚
<formula>formula see original document page 32</formula>
其中R2和R7具有上述含義，
b)讓式10的烯醇醚與式3的芳基胍 ,2 A
其中&具有上述含義，
反應以產生式11的化合物其中R4和R2具有上述含義，
c)除去COOR2基。
Rj優選為硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4,更優選硝基或氨基； R2優選為曱基、乙基或異丙基；
R3優選為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌喚基)甲基]苯基；
R4優選為氨甲酰、氨磺酰或氨基曱酸酯，其更優選為COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基；
R7優選為曱基、乙基或苯基。
本發明的另一個方面涉及式10的化合物
<formula>formula see original document page 33</formula>
其中R2和R7具有上述含義。
本發明的又一個方面涉及式11的化合物其中&具有上述含義，和R2為氫、CpC4烷基、節基或苯基，或堿金屬 或堿土金屬。
R2優選為氫、曱基、乙基、異丙基、鈉或鉀。
本發明的一個特別優選的實施方案是一種用于制備式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡p定基)-2-嗜啶胺的方法，
13
其包括步驟
a)讓式5的乙基P-氧代-3-吡啶丙酸酯
5
與式HC(OEt)3的原曱酸三乙酯反應以產生式12的乙基a-(乙氧基亞曱 基)-P-氧代-3 -吡啶丙酸酯b)讓式12的化合物與式6的芳基胍
6
反應以產生式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-
羧酸酯
c)除去COOEt基。
在式2的化合物為|3-氧代-3-吡啶丙酸(112 =印的情況下，通過與式HC (OR7)3的原甲酸酯的反應，會獲得其中&與R7相同的式10的化合物。
步驟a)優選但不是必須在酸酐或酸存在下進行。酸酐優選為乙酸酐，和 酸優選地選自對甲苯磺酸吡啶鑰、干鹽酸、干氫溴酸、硫酸、曱磺酸、三氟 曱磺酸、苯磺酸，對曱苯磺酸，其更優選為對曱苯磺酸吡啶鎿。相對于式2的化合物，酸酐優選以1-3當量的量使用，同時酸優選以0.001-0.1當量的量使 用。
原曱酸酯優選作為溶劑使用，相對于式2的化合物具有1 -6倍體積的過量， 并可通過蒸餾在反應結束時回收剩余物。
通過蒸餾在縮合過程中產生的R7OH醇，反應優選在100。 C-140° C的溫 度下和1-5小時的時限內進行。
式12的乙基a-(乙氧基亞曱基)-P-氧代-3-吡啶丙酸酯化合物一般以定量的 收率和高于80%的純度獲得。這樣質量的產物被用于步驟b)中。
步驟b)優選在高沸點有機溶劑中進行，所述高沸點有機溶劑優選地選自 曱苯、二曱苯、氯苯、二曱亞砜、N-曱基吡咯烷酮、乙酸異丙酯，更優選甲 苯。通過蒸餾出在反應過程中產生的醇和水，反應優選在100。C-150。C的溫 度下和30分鐘5個小時的時限內進行。
相對于式3的芳基胍，優選以摩爾過量使用式10的化合物。
可通過冷卻反應混合物并過濾結晶產物，在反應結束時分離式11的化合 物。以大于85%的收率和高于97%的純度(HPLC)獲得式14的乙基2-[(2-曱基 -5-硝基苯基)氨基]-4-吡啶-3-基-嘧啶-5-羧酸酯。
步驟c)優選包括步驟
cl)水解式11的化合物以產生式15的化合物；
<formula>formula see original document page 36</formula>
c2)通過脫羧除去COOH基。本發明的一個特別優選的實施方案是一種用于制備式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的方法，包括步驟
cl)水解式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧 酸酯以產生式16的2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡^絲)嘧啶-5-羧酸；<formula>formula see original document page 37</formula>
c2)通過脫羧除去COOH基。
水解步驟cl)既可在酸存在下進行，又可在堿存在下進4亍。
酸優選為無機酸，優選地選自碌u酸、鹽酸、氫溴酸和高氯酸，其優選為 鹽酸。
石咸優選為無一幾;咸，優選地選自碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、 碳酸鋰、氫氧化鋰，更優選碳酸鈉，以及相對于式ll的酯，其優選以1:1-3:1 的摩爾比率使用。
步驟cl)優選在水或醇或它們的混合物中進行。醇優選地選自曱醇、乙醇、 異丙醇，其更優選為乙醇。
反應優選在80-100° C的溫度下、1-18小時的時限內和適于完成轉化的蒸 餾條件下進行。
可通過冷卻反應混合物，以及在為了進行水解使用堿的情況下，通過用 酸來S吏化反應混合物，獲得能通過過濾回收的作為結晶固體的產物沉淀，從 而分離式15的化合物。或者，尤其在堿水解的情況下，有可能分離式15的 化合物為相關的以大于95%的收率和高于95°/。的純度獲得式16的2-[(2-曱基-5-硝基苯基) 氛基]_4-(3-吡咬基)嗜啶-5-羧酸。
就步驟cl)而言，脫羧步驟c2)優選在高溫下和酸存在下進行，或在銅基 催化劑存在下進行，所述銅基催化劑優選地選自金屬銅和氧化銅(cupper(II) oxide)，更優選氧化銅。相對于式15的反應物，催化劑優選以0.01-0.1摩爾的 量使用。使用銅能更好的進行反應，使降解副反應減至最少。
脫羧優選在溶劑中進行，所述溶劑選自喹啉、N-甲基吡咯烷酮和環丁砜， 更優選N-曱基吡咯烷酮。反應優選在160-200。C的溫度下和0.5-4小時的時限 內進行。
通過用酸優選用鹽酸處理式11的化合物，步驟cl)和c2)可在相同的反應 條件下進行。
在堿化和過濾后，以定量的收率和高于95%的純度獲得式13的N-(2-曱 基_5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺。這樣質量的產物被用于EP 564409中 描述的伊馬替尼及其類似物的合成中。
起始于其中&為硝基的式1的化合物，有可能獲得其中Rt為氨基的式1 的化合物，根據上述還原過程，具體而言可獲得式8的4-甲基-N3-[4-(3-吡咬 基)-2-嘧咬基]-1 ，3-苯二胺。
最后，本發明提供了一種用于生產4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧啶 基]-l，3-苯二胺及其類似物的簡單方法，具有如下優點
1) 不象EP564409，該方法不使用N,N-二曱基曱酰胺二曱基縮醛(一 種昂貴的原料)；
2) 所描述的步驟容易且可易于轉移到生產工廠；
3) 可能回收與循環許多過量使用的反應物，因此能增加收率而不影響 生產成本；4) 起始于|3-氧代-3-吡啶丙醛的鹽21的式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡啶 基)-2-嗜咬基]-l,3-苯二胺的合成具有等于或大于80%的總收率，起 始于式12的乙基a-(乙氧基亞曱基乙氧基亞曱基)-!3-氧代-3-吡啶丙 酸酯的式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧咬胺的合 成具有等于或大于70%的總收率，以及起始于乙基P-氧代-3-吡啶 丙酸酯5的式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡突二基)-2-嘧突」基]-l,3-苯二胺的 合成具有等于或大于60%的總收率，從而使得這些方法與文獻中描 述的那些方法相比最具經濟優勢。
根據作為非限制性實施例給出的下列優選的示范性實施方案的描述，本 發明方法的更進一步的特征和優點將清楚可見。
實施例
實施例1: 4-曱基-N3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-l，3-苯二胺8
在惰性氣氛下，在115 mL正丁醇中混懸16 g具有99%的HPLC純度(A0/。) 和25%的含鹽量(灼燒殘渣)的p-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽和11.7g(2-曱基-5-氨 基苯基)胍。添加9mL乙酸，并在室溫下攪拌混合物1小時。分批添加6g氫 氧化鉀，并回流混合物18小時，用Dean Stark裝置除去水。 一旦完成轉化， 就冷卻懸浮液并用水洗滌有機層。將有機層濃縮至小體積，并添加曱苯。過 濾沉淀物，在干燥下產生15.5g具有99.2。/。的HPLC純度(A。/。)的產物，通過 LC-MS和iH-NMR進4亍鑒定。
LC-MS: [M+l]+ = 278。
iH-畫R (300 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm)2.02 (s, 3H); 4.85 (s， 2H); 6.31 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.50 (m， 1H); 8.38 (d, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.66 (bs, 1H); 9.22 (s， 1H)。
實施例2: l-(5-氨基-2-曱基苯基)-3-[(3-氧代-3-(3-吡基)-l-丙-l-烯基)胍22在惰性氣氛下，在80 mL異丙醇中混懸10g具有99%的HPLC純度(A0/。) 和25%的含鹽量(灼燒殘渣)的(3-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽。添加24 mL的15% 的鹽酸異丙醇溶液，并在室溫下攪拌混合物1小時。分批添加7g(2-曱基-5-氨基苯基)胍，并在室溫下攪拌混合物12小時。 一旦完成轉化，就過濾沉淀物， 在干燥下產生13.5 g具有98%的HPLC純度(A。/。)和30%的含鹽量(灼燒殘渣) 的產物，通過LC-MS進行鑒定。
LC畫MS: [M+l]+ = 296。
實施例3: N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺1 (1^= N02)
在惰性氣氛下，在50 mL曱苯中混懸5 g具有99%的HPLC純度(A。/。)和 25%的含鹽量(灼燒殘渣)的P-氧代-3 -吡啶丙醛的鈉鹽和8 mL鹽酸異丙醇。添 加3.7g(2-曱基-5-硝基苯基)胍，并在室溫下攪拌混合物1小時。回流混合物 18小時，用Dean Stark裝置除去水。 一旦完成轉化，就將懸浮液冷卻至10° C, 并過濾沉淀物；在溫水中粉碎沉淀物，在過濾并干燥下產生2.5 g具有96%的 HPLC純度(A。/。)的產物，通過GC-MS進行鑒定。
MS m/e (int. rel.): 307 (M+)(100); 292 (76); 260 (63); 246 (38)。
實施例4:乙基a-(乙氧基亞曱基)-P-氧代-3-吡啶丙酸酯12
在惰性氣氛下，將20 g乙基|3-氧代-3-吡啶丙酸酯溶解于100 mL原曱酸 三乙酯中。添加0.2 g對曱苯磺酸吡啶鎗，并回流混合物3小時，蒸餾出約13 mL的副產物。 一旦完成轉化，就在室溫下冷卻混合物并減壓蒸餾出原曱酸三 乙酯。再用80mL曱苯溶解殘留物，并用脫色炭處理混合物。溶液減壓濃縮 得殘留物，產生26 g具有80% HPLC滴定度(A。/。)的深色油狀產物。通過GC-MS 鑒定產物。
MS m/e (int. rel.): 249 (M+)(8); 204 (28); 192 (22); 174 (30); 159 (100); 115 (38); 106(100)。
實施例5:乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧酸酯14在惰性氣氛下，將19 g乙基a-(乙氧基亞曱基)-(3-氧代-3-吡啶丙酸酯和14.8 g (2-曱基-5-硝基苯基)胍(通過用碳酸鈉THF水溶液處理獲得自各自的硝酸鹽) 溶解于200mL曱苯中，并回流溶液蒸餾出約25mL頂餾分。 一旦完成轉化， 就用脫色炭處理熱溶液，冷卻至0。C,并過濾沉淀物。在干燥下，獲得25.5g 具有97°/。的HPLC純度(A。/。)的產物，通過GC-MS和^-NMR進行鑒定。
MS m/e (int. rel.): 379 (M+)(100); 364 (37); 350 (60); 332 (23); 304 (18)。
& NMR (300 MHz， CDC13): 5 (ppm)= 1.20 (t, J = 7， 1 ， 3H); 2.47 (s， 3H); 4.25 (q: J = 7,1, 2H); 7.37 (sa, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.46 (m， 1H); 7.90 (dd， J = 8,4, J = 2,4， 2H); 8.05 (m， 1H); 8.71 (dd, J = 4，8， J = 1,6， 1H); 9.01 (s， 1H); 9.27 (d， J = 2,2, 1H)。
M.p. = 125-130。 C。
實施例6: 2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸16
在由150 mL水和150 mL乙醇組成的混合物中混懸23 g乙基2-[(2-曱基 -5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯和19 g碳酸鈉。回流3小時蒸 餾出乙醇，并用水補充體積損失。 一旦完成轉化，就冷卻至50。C并用乙酸調 節至pH 6。過濾懸浮液，在干燥下產生20 g具有95%的HPLC純度(A。/。)的產 物，其通過iH-NMR進行鑒定。
& NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm)= 2.42 (s, 3H); 3.3 (sa， 2H); 7.49 (m, 1H); 7.55 (m， 1H); 7.98 (m, 2H); 8.57 (m, 1H); 8.65 (dd, J = 4,6, J = 1，5, 1H); 8.73 (d, J =1,7, 1H); 8.96 (s, 1H)。
M.p. = 299.5-302.0°C,伴隨氣體發生。
實施例7: N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺13
向25 mL N-曱基吡咯烷酮添加5.0 g 2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-p比 咬基)嘧啶-5-羧酸和0.2g氧化銅。將混合物加熱至180。C,持續2小時，然后 冷卻至60。C，并添加30%氨水1 mL和50 mL水。冷卻至25° C,并過濾沉淀物，在干燥下產生4.3 g具有97% HPLC純度(A。/。)的產物，其通過GC-MS 進行鑒定。
MS m/e (int. rel.): 307 (M+) (100); 292 (76); 260 (63); 246 (38)。
實施例8: N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2嘧咬胺13
在由1050 mL水和560 mL乙醇組成的混合物中混懸140 g乙基2-[(2-曱 基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯和109g碳酸鉀。混合物回流 l小時，然后緩慢地蒸餾出700mL溶劑。 一旦完成轉化，就將混合物冷卻至 80。 C并用95 mL乙酸調節至pH 7。添加560 mL N-曱基吡咯烷酮和0.9 g CuO。 減壓蒸餾出所存在的水，并將混合物加熱至175-180。 C,持續2小時。 一旦完 成轉化，就將混合物冷卻至80- 90。 C,緩慢地添加1000 mL水和5 g EDTA， 在室溫下攪拌混合物，過濾產物并用水洗滌。在干燥下，獲得108g具有950/0 的HPLC純度(A。/。)的產物。其可重結晶自10倍體積的95:5 二曱苯/N-甲基吡 咯烷酮以80%產率產生具有98。/。純度(A。/。)的產物。
實施例9: 2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶-5-羧酸鈉
在20 mL乙醇和4 mL水中混懸1.0 g乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨 基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯和0.8g碳酸鈉。回流混合物4小時，蒸餾出乙 醇并用水補充體積損失。在室溫下冷卻混合物，并過濾沉淀物，產生0.84g 產物。
M.p. = 363。C,伴隨分解。
實施例10:乙基a-(乙氧基亞曱基)-P-氧代-3-吡啶丙酸酯12
在惰性氣氛下，將100 g乙基(3-氧代-3 -吡啶丙酸酯溶解于130 g原曱酸 三乙酯和400mL二曱苯中。回流混合物并攪拌約6小時，蒸餾出頂餾分。一 旦完成轉化，就將混合物冷卻至室溫并減壓蒸餾出過量的原曱酸三乙酯。再 用50mL二曱苯溶解殘留物，并減壓濃縮混合物得殘留物，產生129g具有 85%HPLC滴定度(A。/。)的油狀產物。實施例11: 6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺4
將40g(2-曱基-5-硝基苯基)胍溶解于160mLN-曱基吡咯烷酮中。將混合 物加熱至150。 C并在5小時的時限內分批添加總計50 g的乙基|3-氧代-3-吡啶 丙酸酯，在氮流下蒸餾出約15g副產物。反應結束時，冷卻混合物并用乙醇 稀釋。過濾沉淀物，在干燥下產生46.4 g具有99% HPLC純度(A。/。),的產物， 通過LC-MS和iH-NMR進行鑒定。
LC-MS: [M+l]+ = 324。
iH國NMR (300顧z， DMSO-d6): 5 (ppm)= 2.37 (s， 3H); 6.59 (s， 1H); 7.47 (m, 2H); 7.85 (dd, 1H); 8.36 (dt, 1H); 8.40 (s， 1H); 8.63 (dd, 1H); 9.20 (d， 1H); 9.30 (s, 1H)。
實施例12: 6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺7
在惰性氣氛下，在125mL磷酰氯中混懸27g6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯 基)—4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺，并分批添加11.5g碳酸鉀。在攪拌下將混合物加 熱至50。C，持續6小時。反應結束時，濃縮懸浮液得殘留物，用水稀釋，冷 卻并過濾沉淀物。在干燥下，獲得26.6 g具有80%HPLC純度(A。/。)的產物， 通過LC-MS和^-NMR進行鑒定。盡管這樣的粗制產物還包含約15%(A%) 的量的副產物，但在以下的還原反應中，仍會產生期望產物(4-曱基^3-[4-(3-吡咬基)-2-嘧咬基]-1，3-苯二胺)。因此，該原料被用于實施例13中。
LC-MS: [M+l]+ = 342; [M+2+l]+ = 344。
!H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): S (ppm) 2.37 (s, 3H); 7.49 (d, 1H); 7.83 (m, 2H); 7.92 (dd， 1H); 8.6 (s, 1H); 8.75 (d, 1H); 8.84 (s, 1H); 9.36 (s, 1H); 9.80 (s, 1H)。
實施例13: 4-曱基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基]-l,3 -苯二胺8
在高壓釜中，裝入5 g 6-氯-N-(2-曱基-S-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)J-嘧咬胺， 0.5 g具有50%水分的5%碳載釔，50 mL乙醇和5 mL三乙胺。在5巴和室溫 下氫化混合物40小時。 一旦完成轉化，就濾出催化劑并在真空中濃縮濾液。再用乙酸異丙酯和碳酸鹽水溶液溶解殘留物。分層，并濃縮有機層，在干燥
下產生3 g具有85% HPLC純度(A。/。)的產物，通過LC-MS和！H- NMR進行鑒定。
LC-MS: [M+l]+ = 278。
^國NMR (300 MHz， DMSO-d6): S (ppm) 2.02 (s， 3H); 4.85 (s， 2H); 6.31 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 6.84 (d， 1H); 7.33 (d， 1H); 7.50 (m, 1H); 8.38 (d， 1H); 8.43 (d， 1H); 8.66 (bs， 1H);9,22(s， 1H)。
權利要求
1.一種用于制備式1化合物的方法，其中，R1為氨基、硝基、鹵素、羥基、NH(CO)R3、NHR4，R3為4-(鹵甲基)苯基、4-(羥甲基)苯基、4-((4-甲基哌嗪基)羰基)苯基、4-(烷氧羰基)苯基或4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基，其中烷氧基為C1-C4烷氧基，R4為胺基的保護基，該方法包括步驟a)讓式17的β-氧代-3-吡啶丙醛、其鹽或其烯醇醚其中R2為氫、C1-C4烷基、芐基或苯基，與式3的芳基胍其中R1具有上述含義，反應以產生式19的化合物其中R1具有上述含義，和b)在堿存在下環化式19的中間體。
2. 根據權利要求l的方法，其中Ri為氨基、硝基、NH(CO)R3、 NHR4，優選氨基或硝基。
3. 根據權利要求l-2的方法，其中R2為氫、異丙基或正丁基。
4. 根據權利要求1-3的方法，其中R3為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-甲基-l-哌嗪基) 曱基]苯基。
5. 根據權利要求l-4的方法，其中R4為氨曱酰、氨磺酰或氨基曱酸酯，優選 COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)基。
6. 根據權利要求1-5的方法，其中步驟b)中使用的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、 C廣C4醇鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、d-C4醇鉀、氫氧化鋰、碳酸鋰、d-C4醇鋰、 氫氧化銫、碳酸銫、氨水和4-二曱氨基吡啶，優選氫氧化鉀。
7. 根據權利要求l-6的方法，其中所述堿也存在于步驟a)中。其包括步驟a)讓式20的|3-氧代-3-吡啶丙醛的鈉鹽(或其互變異構體)<formula>formula see original document page 4</formula>與式21的(2-曱基-5-氨基苯基)胍<formula>formula see original document page 4</formula>反應以產生式22的化合物，
8. 根據權利要求l-6的方法，其中所述堿不存在于步驟a)中，還包括式19的 中間體的分離步驟。
9. 根據權利要求l-8的方法，其中合成在溶劑中進行，所述溶劑選自曱醇、 乙醇、異丙醇、正丁醇、二曱亞砜、二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、N-曱基 敗咯烷酮、曱苯和它們的混合物，優選異丙醇。
10. 用于制備式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡p定基)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺的方法，和b)在堿存在下環化式22的中間體。 11.式19的化合物， 其中Ri為氨基、硝基、卣素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4，R3為4-(鹵曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基為d-C4烷氧基，和R4為胺基的保護基。
11.
12. 根據權利要求11的化合物，其中R!為氨基、硝基、NH(CO)R3、 NHR4， 優選氨基或硝基，更優選氨基。
13. 根據權利要求11-12的化合物，其中尺3為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-甲基-1-哌嗪基)曱基]苯基。
14. 根據權利要求11-13的化合物，其中R4為氨曱酰、氨磺酰或氨基曱酸酯， 優選為COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me畫Ph)基。
15. —種用于制備式r的化合物的方法，<formula>formula see original document page 6</formula> 其中Ri為硝基、 、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4， X為氫、氯、溴、；f典、羥基或ORs,R3為4-(囟曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌溱基)曱基]苯基，其中烷氧基為C廣Q烷氧基，R4為胺基的保護基，Rs為羥基的活化基團，其包括式2的P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯<formula>formula see original document page 6</formula>其中R2為氫、d-C4烷基、千基或苯基，與式3的芳基胍的反應<formula>formula see original document page 6</formula>其中Ri具有上述含義。
16. 根據權利要求15的方法，其中Rs為羧酸酯或磺酸酯，優選-CO-烷基C廣C4 或-S02R6基，其中R6選自曱基、三氟甲基、苯基、4-曱基苯基、4-硝基苯基、 4-溴苯基。
17. 根據權利要求15或16的方法，其中&為硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4, 優選硝基或氨基。
18. 根據權利要求15-17任一項的方法，其中X為氫、氯、溴、或羥基。
19. 根據權利要求15-18任一項的方法，其中R2為曱基、乙基或異丙基。
20. 根據權利要求15-19任一項的方法，其中R3為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱 基-l-派溱基)甲基]苯基。
21. 根據權利要求15-20任一項的方法，其中R4為氨曱酰、氨磺酰或氨基曱 酸酯，優選COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me畫Ph)基。
22. 根據權利要求15-21任一項的方法，進一步包括卣化步驟，以便制備式l' 的化合物，其中X為氯、溴或碘，和R^具有權利要求15的含義，該步驟包 括式l'的化合物，其中X為羥基或OR5， Rs具有權利要求15的含義，與卣化 劑的反應。
23. 根據權利要求22的方法，其中所述由化劑選自磷酰氯、三氯化磷、五氯 化磷、亞硫酰二氯、磷酰溴、三溴化磷、五溴化磷和三碘化磷，優選磷酰氯。
24. 根據權利要求22或23的方法，其中所述卣化步驟在堿存在下進行，所述 堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫 氧化銫、碳酸銫、碳酸氬銫，優選碳酸鉀。
25. 根據權利要求15-24任一項的方法，進一步包括還原步驟，以便制備式l' 的化合物，其中X為氫，R!具有權利要求15的含義，該步驟包括式l'的化合 物，其中X為氯、溴或碘，或-OS02R6， R6具有權利要求2的含義，與還原 劑的反應。
26. 根據權利要求25的方法，其中當R,為硝基時，所述還原步驟使得卣素從 嘧啶環中的去除和將苯環的硝基還原為氨基相伴進行。
27. 根據權利要求25或26的方法，其中所述還原劑選自氫、環己二烯、曱酸 銨、二氯化錫、錫、氯化鎳、鎳、氳化鋁鋰、氬化鋁鈉、亞硫酸氬鈉，優選 氫。
28. 根據權利要求27的方法，其中在使用氫、環己二烯和曱酸銨的情況下， 在催化劑存在下進行反應，優選基于鈀或鎳，更優選地選自碳載鈀、硫酸鋇 載4巴和-友酸鉀載4巴。
29. 根據權利要求25-28任一項的方法，其中所述還原步驟在堿存在下進行， 所述堿選自三乙胺、吡啶、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸 鉀、碳酸氫鉀、氫氧化銫、碳酸銫、碳酸氫銫，優選三乙胺。
30. 根據權利要求25-29任一項的方法，其中被用作反應物的X為氯、溴或碘 的所述式l'的化合物被用作游離堿或處于鹽式。
31. 根據權利要求15-30任一項的方法，進一步包括還原步驟，以便制備式l' 的化合物，其中K4為氨基，和X為羥基或ORs,以及115具有權利要求15的 含義，該步驟包括其中R4為硝基的式l'的化合物與還原劑的反應。
32. 根據權利要求31的方法，其中式l'的化合物，在R為氨基，和X為羥基 或ORs,以及Rs具有權利要求15的含義下，經歷根據權利要求22-24任一項 的卣化步驟和隨后進一步的還原步驟，以產生其中Ri為氨基和X為氬的式r 的化合物。
33. 根據權利要求15-32任一項的方法，其中當R,為基團NHR4，其中R4為 胺基的保護基，或X為ORs基，其中Rs為羥基的活化基團時，其進一步包括 保護基或活化基團的引入和去除步驟，以便獲得其中R^為氨基和X為羥基的 式l'的化合物。
34. 用于制備式4的6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的方 法，其包括式5的乙基P-氧代-3-吡啶丙酸酯<formula>formula see original document page 9</formula>與式6的(2-曱基-5-硝基苯基)胍的反應
35. —種用于制備式7的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的 方法，其包括式4的6-羥基-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺與卣化劑的反應。
36. —種用于制備式8的4-曱基-N3-[4-(3-吡。《羞)-2-嘧咬基]-l,3-苯二胺的方 法，<formula>formula see original document page 10</formula>其包括式7的6-氯-N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺與還原 劑的反應。
37.式l'的化合物，<formula>formula see original document page 10</formula>其中Ri為硝基、氨基、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4， X為氯、溴、碘、羥基或ORs,R3為4-(鹵曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基哌嗪基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基為d-C4烷氧基，R4為胺基的保護基，Rs為羥基的活化基團。
38.根據權利要求37的化合物，其中R5為羧酸酯或磺酸酯，優選-CO-烷基 d-C4或-S02R6基，其中R6選自曱基、三氟曱基、苯基、4-甲基苯基、4-硝基 苯基、4-溴苯基。
39. 根據權利要求37或38的化合物，其中R！為硝基、氨基、NH(CO)R3、NHR4， 優選硝基或氨基。
40. 根據權利要求37-39任一項的化合物，其中X為氫、氯、溴或羥基。
41. 根據權利要求37-40任一項的化合物，其中R2為曱基、乙基或異丙基。
42. 根據權利要求37-41任一項的化合物，其中113為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-甲基-l-哌嗪基)曱基]苯基。
43. 根據權利要求37-42任一項的化合物，其中R4為氨曱酰、氨磺酰或#^ 曱酸酯，優選COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O國t國Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4腳Me-Ph)基。
44. 用于制備式1的化合物的方法，<formula>formula see original document page 11</formula>其中&為硝基、氨基、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4，R3為4-(卣曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基派基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基，其中烷氧基為d-C4烷氧基，R4為胺基的保護基，包括步驟a)讓式2的P-氧代-3-吡啶丙酸或其酯<formula>formula see original document page 11</formula>其中R2為氫、d-C4烷基、千基或苯基，與式HC(OR7)3的原曱酸酯，其中R7為C廣C4烷基、節基或苯基，反應以 產生式10的烯醇醚<formula>formula see original document page 0</formula>其中112和117具有上述含義；b)讓式10的烯醇醚與式3的芳基胍其中R4具有上述含義，反應以產生式11的化合物<formula>formula see original document page 0</formula>其中R,和R2具有上述含義;12c)除去COOR2基。
45. 根據權利要求44的方法，其中Ri為硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4，優 選硝基或氨基。
46. 根據權利要求44或45的方法，其中112為曱基、乙基或異丙基。
47. 根據權利要求44-46任一項的方法，其中R3為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱 基-l-哌溱基)曱基]苯基。
48. 根據權利要求44-47任一項的方法，其中R4為氨甲酰、氨磺酰或氨基甲 酸酯，優選COCH3、 (CO)OBn、 (CO)O畫t國Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4國Me國Ph)基。
49. 根據權利要求44-48任一項的方法，其中R7為甲基、乙基或苯基。
50. 根據權利要求44-49任一項的方法，其中所述步驟a)在酸酐或酸存在下進 行。
51. 根據權利要求44-50任一項的方法，其中所述步驟c)包括步驟 cl)水解式11的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>以產生式15的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>
52. 根據權利要求51的方法，其中所述水解步驟cl)既可在酸存在下進行，又 可在堿存在下進行。
53. 根據權利要求52的方法，其中所述酸為無機酸，選自硫酸、鹽酸、氬溴 酸和高氯酸，優選鹽酸；和所述堿為無機堿，選自碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸 鉀、氫氧化鉀、碳酸鋰、氫氧化鋰，優選碳酸鈉。
54. 根據權利要求51-53任一項的方法，其中所述脫羧步驟c2)在酸或在銅基 催化劑存在下進行。
55. 根據權利要求54的方法，其中所述銅基催化劑選自金屬銅和氧化銅 (cupper(II) oxide)，優選氧化銅。
56. 根據權利要求51-55任一項的方法，其中通過用酸優選用鹽酸處理式11 的化合物，cl)和c2)步驟在相同的反應條件下進行。
57. —種用于制備式13的N-(2-曱基-5-硝基苯基)-4-(3-吡咬基)-2-嘧啶胺的方 法，包括步驟a)讓乙基(3-氧代-3-吡啶丙酸酯5<formula>formula see original document page 15</formula>與式HC(OEt)3的原曱酸三乙酯反應以產生式12的乙基a-(乙氧基亞曱 基)-(3-氧代-3 -吡啶丙酸酯；O O12b)讓式12的化合物與式6的芳基胍<formula>formula see original document page 15</formula>反應以產生式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸酯；<formula>formula see original document page 15</formula>c)除去COOEt基。
58.根據權利要求57的方法，其中步驟c)包括步驟cl)水解式14的乙基2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧 酸酯以產生式16的2-[(2-曱基-5-硝基苯基)氨基]-4-(3-吡咬基)嘧啶-5-羧酸；<formula>formula see original document page 16</formula>c2)通過脫羧除去COOH基。
59.式10的化合物，<formula>formula see original document page 16</formula>其中R2為氫、d-C4烷基、千基或苯基，和R7為CVC4烷基、千基或苯基。
60. 根據權利要求59的化合物，其中R2為曱基、乙基或異丙基。
61. 根據權利要求59或60的化合物，其中R7為曱基、乙基或苯基。
62. 式11的化合物，<formula>formula see original document page 17</formula>其中R4為硝基、氨基、鹵素、羥基、NH(CO)R3、 NHR4，R3為4-(卣曱基)苯基、4-(羥曱基)苯基、4-((4-曱基派溱基)羰基)苯基、4-(烷 氧羰基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌。秦基)曱基]苯基，其中烷氧基為C廣C4烷氧基，R4為胺基的保護基，R2為氫、Q-Q烷基、節基或苯基，或堿金屬或堿土金屬。
63. 根據權利要求62的化合物，其中Rj為硝基、氨基、NH(CO)R3、 NHR4， 優選硝基或氨基。
64. 根據權利要求62或63的化合物，其中R2為氫、曱基、乙基、異丙基、 鈉或鉀。
65. 根據權利要求62-64任一項的化合物，其中R3為4-(氯曱基)苯基或4-[(4-曱基-l-哌嗪基)曱基]苯基。
66. 根據權利要求62-65任一項的化合物，其中R4為氨曱酰、氨磺酰或氨基 曱酸酯，優選為基團(CO)OBn、 (CO)O-t-Bu、 (S02)Ph、 (S02)(4-Me-Ph)COCH3。
67. 用于合成伊馬替尼或曱磺酸伊馬替尼的方法，包括根據權利要求1-10、 15-36或44-58任一項的步驟。
全文摘要
本發明的目的是一種用于制備4-甲基-N3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]-1，3-苯二胺及其類似物的方法，用于伊馬替尼或4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺合成的中間體。
文檔編號C07D213/55GK101528700SQ200780039244
公開日2009年9月9日 申請日期2007年11月15日 優先權日2006年11月16日
發明者亞歷桑德拉·法爾基, 恩尼奧·格倫迪歷, 羅卡多·莫特利, 馬里諾·斯帝瓦雷羅 申請人:意大利合成制造有限公司