專利名稱：一種高純度的鹽酸頭孢甲肟化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸頭孢甲肟化合物的純化方法，通過本發明的方法可以得到高 純度的鹽酸頭孢甲肟，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
鹽酸頭孢甲肟，其化學名稱為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧 亞氨基乙酰氨基]-3-[[l-甲基-IH-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮 雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸鹽酸鹽(2:1)，分子式=C16H17N9O5S3 · 1/2HC1，分子量 529. 79，結構式為<formula>formula see original document page 3</formula>
鹽酸頭孢甲肟為日本武田公司研制開發的第三代頭孢菌素，1983年在日本首次上 市，是一種廣譜抗生素，通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。關于鹽酸頭孢甲肟的合成方法，根據文獻報道，主要以7-ACA為原料，⑴先3位 縮合，再7位縮合；(2)先7位縮合，再3位縮合。目前，鹽酸頭孢甲肟國內各制劑生產廠家主要是依靠進口原料藥，但其純度較差， 色澤不好，含量低，影響了其制劑質量，因此，一種高純度、高含量的鹽酸頭孢甲肟具有一定 的社會效益和經濟效益。
發明內容
本發明的目的在于提供一種鹽酸頭孢甲肟化合物的精制方法，通過酸堿反應、活 性炭吸附和制備色譜分離純化，達到精制純化的目的，最終得到高純度的鹽酸頭孢甲肟化 合物，優化了產品質量，保障了臨床用藥的安全。本發明提供的鹽酸頭孢甲肟化合物的精制方法，包括如下步驟(1)將鹽酸頭孢甲肟粗品溶于水中，然后緩慢加入堿，攪拌反應至溶液PH為6-10， 其中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，并且優選氫氧 化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉，最優選氫氧化鈉，然后加入溶液總體積0. 01-0. 05 (g/ml)的活性 炭，20-50°C攪拌0. 5-1. 5小時，過濾脫碳，收集濾液。(2)向上步得到的濾液中加入鹽酸反應至溶液pH值為4-6，優選PH值為4. 5-5. 5， 再加入有機溶劑，室溫攪拌反應30-60分鐘，過濾，45-50°C減壓干燥，得到精制的鹽酸頭孢甲肟；其中有機溶劑選自乙醇、丙酮、異丙醇或者正丁醇。或者，(2')將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到精制的鹽酸頭孢甲肟，其中色譜柱使用的流動相為體積占流動相30-50%的二氯甲烷或丙酮和體積占流 動相50-70%的pH為1-2的鹽酸溶液，固定相填料為硅膠；流速為4. 5-6. 8ml/min ；柱溫 20-25°C。收集濾液，減壓干燥，得到精制的鹽酸頭孢甲肟。作為本發明一優選實施方案，步驟(1)中攪拌反應至溶液PH值為7-9。作為本發明一優選實施方案，步驟(2)中有機溶劑為異丙醇。本發明提供的鹽酸頭孢甲肟化合物的精制方法，通過酸堿反應，活性炭吸附和制 備色譜分離純化，大大提高了鹽酸頭孢甲肟的純度，優化了制劑的產品質量，保障了臨床用 藥的安全；本方法工藝簡單，成本低，收率高，適合于工業化生產。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發明內容，但實施例不應被理解為對 本發明保護范圍的限制。純度測定參照中國藥典2005年版二部附錄VD通過高效液相色譜法進行。精制過 程中使用的制備色譜柱的裝填通過常規方法進行。通過核磁共振和紅外光譜確定精制后所 得到的產物為鹽酸頭孢甲肟。實施例1鹽酸頭孢甲肟的精制(1)將IOOg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于120ml水中，然后緩慢加入5%的碳酸鈉溶液， 攪拌反應至溶液PH為7，然后加入1. 22g的活性炭，室溫攪拌30分鐘，過濾脫碳，收集濾液。(2)向上步得到的濾液中加入0. lmol/L的鹽酸反應至溶液pH值為5. 5，再加入異 丙醇1000ml，室溫攪拌反應30分鐘，過濾，45°C減壓干燥，得到精制的鹽酸頭孢甲肟91. 4g， 收率為91. 4%，HPLC純度為99. 6%01H-NMR MHz (Bruker AV400mHz) (DMS0_d6) δ :9· 63 (d, 1Η, C0NH)，6. 73 (s, 1Η,噻唑 環 C5-H)，5. 77 (dd, 1H, C7-H)，5. 11 (d, 1H, C6-H)，4. 22 (q, 2H, C3-CH2)，3. 93 (s, 3H, -OCH3)， 3. 84 (s，3H, -NCH3)，3. 72 (q, 2H, C2-CH2)。實施例2鹽酸頭孢甲肟的精制(1)將IOOg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于150ml水中，然后緩慢加入10%的碳酸氫鈉溶 液，攪拌反應至溶液PH為8，然后加入2. 98g的活性炭，室溫攪拌20分鐘，過濾脫碳，收集濾液。(2)向上步得到的濾液中加入lmol/L的鹽酸反應至溶液pH值為4. 5，再加入異丙 醇150ml，室溫攪拌反應60分鐘，過濾，50°C減壓干燥，得到精制的鹽酸頭孢甲肟92. 5g，收 率為 92. 5%, HPLC 純度為 99. 5 %。1H-NMR MHz (Bruker AV400mHz) (DMS0_d6) δ :9· 63 (d, 1Η, C0NH)，6. 73 (s, 1Η,噻唑 環 C5-H)，5. 77 (dd, 1H, C7-H)，5. 11 (d, 1H, C6-H)，4. 22 (q, 2H, C3-CH2)，3. 93 (s, 3H, -OCH3)， 3. 84 (s，3H, -NCH3)，3. 72 (q, 2H, C2-CH2)。實施例3鹽酸頭孢甲肟的精制(1)將IOOg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于150ml水中，然后緩慢加入8%的氫氧化鈉溶 液，攪拌反應至溶液PH為7. 5，然后加入2. 56g的活性炭，室溫攪拌30分鐘，過濾脫碳，收集濾液。(2)向上步得到的濾液中加入0. 5mol/L的鹽酸反應至溶液pH值為5. 0，再加入異 丙醇150ml，室溫攪拌反應60分鐘，過濾，45°C減壓干燥，得到精制的鹽酸頭孢甲肟91. 8g， 收率為91. 8%，HPLC純度為99. 6%。1H-NMR MHz (Bruker AV400mHz) (DMS0_d6) δ :9· 63 (d, 1Η, C0NH)，6. 73 (s, 1Η,噻唑 環 C5-H)，5. 77 (dd, 1H, C7-H)，5. 11 (d, 1H, C6-H)，4. 22 (q, 2H, C3-CH2)，3. 93 (s, 3H, -OCH3)， 3. 84 (s，3H, -NCH3)，3. 72 (q, 2H, C2-CH2)。
實施例4鹽酸頭孢甲肟的精制(1)將IOOg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于150ml水中，然后緩慢加入9%的氫氧化鈉溶 液，攪拌反應至溶液PH為9，然后加入2. 49克的活性炭，30°C攪拌40分鐘，過濾脫碳，收集濾液。(2')將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到精制的鹽酸頭孢甲 肟，其中色譜柱使用的流動相為體積占流動相40%的丙酮和體積占流動相60%的pH為1 的鹽酸溶液，固定相填料為硅膠；流速為4. 8ml/min ；柱溫20°C。收集濾液，減壓干燥，得到 精制的鹽酸頭孢甲肟92. Og,收率為92. 0%,HPLC純度為99. 8%。1H-NMR MHz (Bruker AV400mHz) (DMS0_d6) δ :9· 63 (d, 1Η, C0NH)，6. 73 (s, 1Η,噻唑 環 C5-H)，5. 77 (dd, 1H, C7-H)，5. 11 (d, 1H, C6-H)，4. 22 (q, 2H, C3-CH2)，3. 93 (s, 3H, -OCH3)， 3. 84 (s，3H, -NCH3)，3. 72 (q, 2H, C2-CH2)。實施例5鹽酸頭孢甲肟的精制(1)將IOOg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于180ml水中，然后緩慢加入11%的碳酸鈉溶 液，攪拌反應至溶液PH為8，然后加入2. 48克的活性炭，25°C攪拌45分鐘，過濾脫碳，收集 濾液。(2')將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到精制的鹽酸頭孢甲 肟，其中色譜柱使用的流動相為體積占流動相30%的丙酮和體積占流動相70%的pH為1 的鹽酸溶液，固定相填料為硅膠；流速為5. 6ml/min ；柱溫25°C。收集濾液，減壓干燥，得到 精制的鹽酸頭孢甲肟92. 4g，收率為92. 4%, HPLC純度為99. 8%。1H-NMR MHz (Bruker AV400mHz) (DMS0_d6) δ :9· 63 (d, 1Η, C0NH)，6. 73 (s, 1Η,噻唑 環 C5-H)，5. 77 (dd, 1H, C7-H)，5. 11 (d, 1H, C6-H)，4. 22 (q, 2H, C3-CH2)，3. 93 (s, 3H, -OCH3)， 3. 84 (s，3H, -NCH3)，3. 72 (q, 2H, C2-CH2)。實施例6鹽酸頭孢甲肟的精制(1)將IOOg鹽酸頭孢甲肟粗品溶于120ml水中，然后緩慢加入12%的碳酸氫鈉溶 液，攪拌反應至溶液PH為8，然后加入2. 46克的活性炭，35°C攪拌35分鐘，過濾脫碳，收集 濾液。(2')將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到精制的鹽酸頭孢甲 肟，其中色譜柱使用的流動相為體積占流動相42%的丙酮和體積占流動相58%的pH為1 的鹽酸溶液，固定相填料為硅膠；流速為6. 2ml/min ；柱溫25°C。收集濾液，減壓干燥，得到 精制的鹽酸頭孢甲肟92. 2g，收率為92. 2%, HPLC純度為99. 8%。1H-NMR MHz (Bruker AV400mHz) (DMS0_d6) δ :9· 63 (d, 1Η, C0NH)，6. 73 (s, 1Η,噻唑 環 C5-H)，5. 77 (dd, 1H, C7-H)，5. 11 (d, 1H, C6-H)，4. 22 (q, 2H, C3-CH2)，3. 93 (s, 3H, -OCH3)，3. 84 (s，3H, -NCH3)，3. 72 (q, 2H, C2-CH2).
權利要求
一種式(I)所示的鹽酸頭孢甲肟化合物，包括如下步驟(1)將鹽酸頭孢甲肟粗品溶于水中，然后緩慢加入堿，攪拌反應至溶液pH為6-10，其中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀，并且優選氫氧化鈉、碳酸鈉或碳酸氫鈉，最優選氫氧化鈉，然后加入溶液總體積0.01-0.05(g/ml)的活性炭，20-50℃攪拌0.5-1.5小時，過濾脫碳，收集濾液。(2)向上步得到的濾液中加入鹽酸反應至溶液pH值為4-6，優選pH值為4.5-5.5，再加入有機溶劑，室溫攪拌反應30-60分鐘，過濾，45-50℃減壓干燥，得到精制的鹽酸頭孢甲肟；其中有機溶劑選自乙醇、丙酮、異丙醇或者正丁醇。或者，(2′)將上步得到的濾液利用制備色譜柱進行分離純化得到精制的鹽酸頭孢甲肟，其中色譜柱使用的流動相為體積占流動相30-50％的二氯甲烷或丙酮和體積占流動相50-70％的pH為1-2的鹽酸溶液，固定相填料為硅膠；流速為4.5-6.8ml/min；柱溫20-25℃。收集濾液，減壓干燥，得到精制的鹽酸頭孢甲肟。FSA00000068360800011.tif
2.根據權利要求1所述的精制方法，其特征在于步驟(1)中攪拌反應至溶液PH值為7-9。
3.根據權利要求1所述的精制方法，其特征在于步驟(2)中有機溶劑為異丙醇。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸頭孢甲肟化合物，通過酸堿反應、活性炭吸附和制備色譜分離純化，達到精制純化的目的，最終得到高純度的鹽酸頭孢甲肟化合物，優化了產品質量，保障了臨床用藥的安全。
文檔編號C07D501/12GK101798314SQ20101013055
公開日2010年8月11日 申請日期2010年3月24日 優先權日2010年3月24日
發明者陶靈剛 申請人:海南數爾藥物研究有限公司