專利名稱：α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及對糖尿病有治療作用的含α -氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑結構的二肽基肽酶-IV抑制劑及其制備方法，以及含有它們的藥物組合物。
背景技術：
根據統計，2007年全球糖尿病患者大約有2. 5億左右，其中絕大數為II型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有磺酰脲類、二甲雙胍類和胰島素類藥物，近年來上市的還有胰島素增敏劑類藥物和α-葡糖苷酶抑制劑等。這些藥物具有良好的治療效果，但普遍存在低血糖等嚴重副作用，而且長期治療存在安全性問題，如肝毒性和體重增加等諸多問題。二肽基肽酶1￥(肚？印衍(^1 peptidase IV，DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素樣肽1 (GLP-I)，GLP-I是胰島素生產和分泌最有效的刺激劑之一，因此抑制DPP-IV 能加強內源性GLP-I的作用，從而提高血液中胰島素的水平(CN200480017355. 6)。目前醫學已經證實DPP-IV抑制劑是一種新型的抗糖尿病治療藥物(Deacon C. F. , Hoist J. J.， Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors :A Promising NewTherapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes.The InternationalJournal of Biochemistry & Cell Biology, 2006, 38 (5-6) :831-844)。臨床結果顯示該類藥物具有良好的降糖效果，同時未發現其他糖尿病藥物所產生的常見體重增加和低血糖等不良反應物。現有DPP-IV抑制劑的主要結構類型有從化學結構類型劃分主要分為哌嗪并三唑類、2-氰基-吡咯烷類、噻唑烷類、嘧啶酮類，以及其他類型結構藥物。本發明公開了非常有效地降低血漿葡萄糖水平的α -氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑類DPP-IV抑制劑，這些化合物為進一步可以用于治療糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下了基礎。
發明內容
本發明的一個目的是克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學上可接受的鹽。本發明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物及其鹽的方法。本發明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應用。現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。本發明具有通式I的化合物具有下述結構式
權利要求
1.具有通式I的化合物或其鹽
2.權利要求1所定義的具有通式I的化合物或其鹽， 其中，Ar選自下列片斷 (1)
3.權利要求2所定義的通式I化合物或其鹽，選自(S)-2-[(2-氨基-3-苯基丙酰基)氨基]-4-甲基噻唑(S) -2- {[2-氨基-3- (4-氟苯基)丙酰基]氨基} -4-甲基噻唑(S) -2- {[2-氨基-3- (2-氯苯基)丙酰基]氨基} -4-甲基噻唑(S) -2- {[2-氨基-3- (2-氯-3-硝基苯基)丙酰基]氨基} -4-甲基噻唑(S) -2- {[2-氨基-3- (3-甲基-4-硝基苯基)丙酰基]氨基} -4-甲基噻唑⑶-2--{[2-氨基-3--(2-氯-6-氟苯基)丙酰基]氨基} -4-甲基噻唑⑶-2--{[2-氨基-3--(2-噻吩基)丙酰基]氨基}-4_甲基噻唑⑶-2--{[2-氨基-3--(5-氯-2-噻吩基)丙酰基]氨基} -4-甲基噻唑⑶-2--{[2-氨基-3--(5-氯-3-甲基-2-噻吩基)丙酰基]氨基} -4-甲基噻唑⑶-2--{[2-氨基-3--(2-呋喃基)丙酰基]氨基}-4_甲基噻唑⑶-2--{[2-氨基-3--(5-氟-3-甲基-2-呋喃基)丙酰基]氨基} -4-甲基噻唑
4.合成權利要求1-3所定義的通式I化合物或其鹽的方法，包括以下步驟
5.權利要求1-3所定義的通式I化合物或其鹽在制備治療糖尿病藥物方面的應用。
6.一種藥物組合物，含有權利要求1-3之一的通式I化合物或其鹽，以及適當的載體或賦形劑。
7.權利要求6所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
8.根據權利要求7所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、 小輸液。
全文摘要
本發明涉及與糖尿病相關的藥物領域。具體而言，本發明涉及具有通式I的含α-氨基-3-芳基丙酰胺基噻唑結構的二肽基肽酶-IV抑制劑及其制備方法、含有它們的藥物組合物、以及它們在制備糖尿病藥物中的應用。其中，基團定義如說明書所述。
文檔編號C07D277/46GK102241644SQ20101016590
公開日2011年11月16日 申請日期2010年5月10日 優先權日2010年5月10日
發明者劉巍, 劉鵬, 徐為人, 李祎亮, 湯立達, 王玉麗, 譚初兵, 趙桂龍, 鄒美香 申請人:天津藥物研究院