專利名稱：一種克林霉素磷酸酯的合成方法
技術領域：
本發明屬于醫藥化工技術領域，特別是涉及一種克林霉素磷酸酯的合成方法。
背景技術：
克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其廣泛應用于治療革蘭氏陽性菌、厭氧菌引起的各種感染性疾病。目前，生產克林霉素磷酸酯磷的合成過程中，其制備方法為鹽酸 克林霉素醇化物與三氯氧磷在丙酮溶劑的作用下，進行縮酮保護反應，再經酯化，水解，吸 附，水洗，解吸，濃縮，結晶和烘干后，得到了克林霉素磷酸酯成品。該方法存在以下缺點一 是成品相關物質不穩定且較高，產率較低，反應條件苛刻，反應周期長，難以滿足高端開戶 的需求；二是在磷酰化反應過程中使用了大量的丙酮、吡啶，造成了成本較高。三是在水解 反應的過程中，使用了大量的液堿，造成了不必要的浪費。四是由于使用的結晶屬一次結晶 法，造成了結晶色級差，粉子溶解度不好等問題。
發明內容
本發明所要解決的技術問題就是克服現有制備方法的上述缺點和不足，提供一種 合成克林霉素磷酸酯的新方法。本發明解決上述技術問題的技術方案為本發明所述從克林霉素磷酸酯方法，是 包括以下步驟①、縮酮保護反應將丙酮、鹽酸克林霉素醇化物、三氯氧磷按重量比2. 8 3.4 1.0 1.6 2.0分別加入到磷酰化反應器內，并降溫-2.0 2. 0°C下反應4. 5 5小時，得丙叉克林霉素；②、磷酰化反應再分別按照順序將三氯氧磷、超強親核酯化作用的催化劑、吡啶、 三乙胺按重量比0. 5 0. 7 0.04 0.08 0. 6 0. 8 0. 4 0. 6也加入到反應器內， 溫度在-2. 5 2. 5°C下反應5. 0 5. 5小時，得丙叉克林霉素磷酰化化合物；③、水解反應在水解反應器內，加15 20BV純化水，降溫0 5. 0°C，攪拌，再將 上述反應液，抽入反應器，抽畢，溫度35 45°C下反應1. 0 2. 0小時，得水解液；④、稀釋在水解反應器中，加入15 20BV純化水稀釋料液，混合均勻，待吸附；⑤、吸附、水洗樹脂吸附時，吸附流量3 5BV，吸附完畢后，用6 8BV純化水水 洗，水洗流量1 2BV，以流出廢液pH4. 5 6. 0止，待解吸；⑥、解吸水洗完畢后，用30 50BV甲醇對其解吸，流量為4 6BV，流出液含甲 醇含量達20 30%時，收集，得解吸液；⑦、濃縮將解吸液抽至濃縮反應器，在60 70°C減壓濃縮，至呈糊狀時，視濃縮 結束，得濃縮液；⑧、粗結晶在濃縮反應器中，將4. 0 5. OBV乙醇加入濃縮液中，攪拌，降溫至 38 42°C，晶體析出，再降溫至0 5°C，養晶10 12h，抽濾，至干，得粗結晶；⑨、精制脫色、烘干將粗粉重量的0. 8 1. IBV純化水和6 8BV乙醇抽入化料器內，加熱60 70°C，攪拌，溶解后，加濕粉重量的0. 03 0. 05BV活性炭脫色，保溫過濾， 壓入粗結器，攪拌，降溫-5. 0 5. 0°C，結晶，并養晶10 12h，抽濾，干燥，烘干4 5h，得成品。本發明在反應體系中采用了新的超強親核酯化作用的催化劑-4-二甲胺基吡啶 參與酯化反應，使磷酰化反應進行完全，提高原料的轉化率；同時用二次結晶法，解決了色 級差和粉子溶解度不好的問題，且操作條件溫和、簡單；并且采用了三乙胺替代部分吡啶， 也推動了酯化反應正向進行，反應周期縮短，重要的是降低了成品中的相關雜質和生產成 本，提高了含量。
具體實施例方式以下列舉本發明的一些實施例，以助于進一步理解本發明，但本發明的保護范圍并不僅限于此。實施例1①、縮酮保護反應取丙酮30kg、鹽酸克林霉素醇化物10kg、三氯氧磷17kg分別加 入到磷酰化反應器內，并降溫0°C，反應5小時。②、磷酰化反應再分別按照順序將三氯氧磷6. 5kg、4_ 二甲胺基吡啶0. 6kg、吡啶 7kg、三乙胺6kg，也加入到反應器內，溫度-2. 0°C，反應5. 5小時；③、水解反應在水解反應器內，加180kg純化水，降溫至3. 0°C，開攪拌，再將上述 反應液，抽入反應器，抽畢，溫度在40°C下反應1. 5小時，④、稀釋在稀釋器中，加入純化水180kg稀釋料液，混合，待吸附；⑤、吸附、水洗樹脂吸附時，吸附流量40kg/L，吸附完畢，用70kg純化水水洗，水 洗流量20kg/L,至ρΗ5· 5止；⑥、解吸水洗完畢后，用400kg甲醇對其解吸，流量為50kg/L。甲醇含量達到20% 時，收集；⑦、濃縮將解吸液抽至濃縮反應器，在70°C下減壓濃縮，至呈糊狀時，視濃縮結 束；⑧、粗結晶在濃縮反應器中，將400kg乙醇加入濃縮液中，混合，降溫，結晶，溫度 0 5°C，養晶11. 5h，抽濾至干；⑨、精制脫色、烘干將IOkg純化水和70kg乙醇抽入化料器內。加熱65°C，攪拌， 溶解后，加濕粉重量的0. 5kg活性炭脫色，保溫過濾，壓入粗結器，攪拌，降溫0°C，結晶；并 靜置養晶12h。抽濾，干燥，烘干5h，得成品。收率為95.4%。上述③ ⑧步驟中所有的BV均是相對以鹽酸克林霉素醇化物的重量計算。實施例2①、縮酮保護反應取丙酮34kg、鹽酸克林霉素醇化物10kg、三氯氧磷20kg分別加 入到磷酰化反應器內，并降溫-1. 0°c，反應5. 5小時；②、磷酰化反應再分別按照順序將三氯氧磷5. 5kg、4_ 二甲胺基吡啶0. 7kg、吡啶 8kg、三乙胺5. 5kg，也加入到反應器內，溫度-1. 0°C，反應5. 5小時；③、水解反應在水解反應器內，加180kg純化水，降溫至1. 0°C，開攪拌，再將上述 反應液，抽入反應器，抽畢，溫度在40°C下反應2. 0小時；
④、稀釋在稀釋器中，加入純化水200kg稀釋料液，混合，待吸附。⑤、吸附、水洗樹脂吸附時，吸附流量40kg/L，吸附完畢，用65kg純化水水洗，水 洗流量20kg/L,至ρΗ5· 5止；⑥、解吸水洗完畢后，用350kg甲醇對其解吸，流量為45kg/L，甲醇含量達到20% 時，收集；
⑦、濃縮將解吸液抽至濃縮反應器，在75°C下減壓濃縮，至呈糊狀，濃縮結束；⑧、粗結晶在濃縮反應器中，將450kg乙醇加入濃縮液中，混合，降溫，結晶，溫度 3.0°C，養晶Ilh0抽濾至干；⑨、精制脫色、烘干將IOkg純化水和80kg乙醇抽入化料器內。加熱60°C，攪拌， 溶解后，加濕粉重量的0. 35kg活性炭脫色，保溫過濾，壓入粗結器，攪拌，降溫-5. 0°C，結 晶；并靜置養晶1 Ih ；抽濾，干燥，烘干4. 5h，得成品。收率為93. 8%。上述③ ⑧步驟中所有的BV均是相對以鹽酸克林霉素醇化物的重量計算。實施例3①、縮酮保護反應取丙酮28kg、鹽酸克林霉素醇化物10kg、三氯氧磷16kg分別加 入到磷酰化反應器內，并降溫0°C，反應5小時；②、磷酰化反應再分別按照順序將三氯氧磷5. 5kg、4_ 二甲胺基吡啶0. 35kg、批 啶6. 5kg、三乙胺4. 5kg，也加入到反應器內，溫度0°C，反應5小時；③、水解反應在水解反應器內，加200kg純化水，降溫至1. 0°C，開攪拌，再將上述 反應液，抽入反應器，抽畢，溫度在38°C下反應2小時；④、稀釋在稀釋器中，加入純化水220kg稀釋料液，混合均勻，待吸附；⑤、吸附、水洗樹脂吸附時，吸附流量35kg/L，吸附完畢，用80kg純化水水洗，流 出廢液PH5. 0止，水洗流量30kg/L，待解吸；⑥、解吸水洗完畢后，用450kg甲醇對其進行解吸，流量為60kg/L。甲醇含量達 到20%時，收集；⑦、濃縮將解吸液抽至濃縮反應器，在65°C下減壓濃縮，至呈糊狀結束；⑧、粗結晶在濃縮反應器中，將500kg乙醇加入濃縮液中，混合，降溫，結晶，溫度 2.0°C，養晶IOh0抽濾，至干；⑨、精制脫色、烘干將8kg純化水和80kg乙醇抽入化料器內。加熱70°C，攪拌， 溶解后，加濕粉重量的0. 4kg活性炭脫色，保溫過濾，壓入粗結器，攪拌，降溫-4. 0°C，結晶； 并靜置養晶12h;抽濾，干燥，烘干5h，得成品。收率為92.2%。上述③ ⑧步驟中所有的BV均是相對以鹽酸克林霉素醇化物的重量計算。所述步驟①中的1.0 1.4份的三氯氧磷加入時，應緩慢滴加，滴加過程溫度控 制-2. 0 2. 0°C為準。所述步驟②中的所選的新的超強親核酯化作用的催化劑應優選4-二甲胺基吡 啶。所述步驟②中的磷酰化催化劑引入了 4-二甲胺基吡唳，且三乙胺替代部分吡啶， 大大降低了成本及雜質含量；所加的三氯氧磷、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、吡啶，應確保溫 度在-2. 5 2.5 °C下進行反應。所述步驟③或⑤中的料液內丙酮回收，在水解后料液中回收或在吸附后的廢液中回收。所述步驟⑥或⑦中的其水解液或稀釋液可以不調pH，直接上柱吸附。所述步驟⑧或⑨中的結晶屬兩次變溫結晶法，提高產品的色級、含量、溶解度，并 降低了相關物質的含量。所述步驟⑨中的結晶廢液經回收溶媒后的母液，可以套用上柱吸附，也可以集中
單獨處理。
權利要求
一種克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于是由以下步驟實現的①、縮酮保護反應將丙酮、鹽酸克林霉素醇化物、三氯氧磷按重量比2.8～3.4∶1.0∶1.6～2.0分別加入到磷酰化反應器內，并降溫-2.0～2.0℃下反應4.5～5小時，得丙叉克林霉素；②、磷酰化反應再分別按照順序將三氯氧磷、超強親核酯化作用的催化劑、吡啶、三乙胺按重量比0.5～0.7∶0.04～0.08∶0.6～0.8∶0.4～0.6也加入到反應器內，溫度在-2.5～2.5℃下反應5.0～5.5小時，得丙叉克林霉素磷酰化化合物；③、水解反應在水解反應器內，加15～20BV純化水，降溫0～5.0℃，攪拌，再將上述反應液，抽入反應器，抽畢，溫度35～45℃下反應1.0～2.0小時，得水解液；④、稀釋在水解反應器中，加入15～20BV純化水稀釋料液，混合均勻，待吸附；⑤、吸附、水洗樹脂柱吸附，吸附流量3～5BV，吸附完畢后，用6～8BV純化水水洗，水洗流量1～2BV，以流出廢液pH4.5～6.0止，待解吸；⑥、解吸水洗完畢后，用30～50BV甲醇對其解吸，流量為4～6BV。流出液含甲醇含量達20～30％時，收集，得解吸液；⑦、濃縮將解吸液抽至濃縮反應器，在60～70℃減壓濃縮，至呈糊狀時，視濃縮結束，得濃縮液；⑧、粗結晶在濃縮反應器中，將4.0～5.0BV乙醇加入濃縮液中，攪拌，降溫至38～42℃，晶體析出，再降溫至0～5℃，養晶10～12h，抽濾，至干，得粗結晶；⑨、精制脫色、烘干將粗粉重量的0.8～1.1BV純化水和6～8BV乙醇抽入化料器內，加熱60～70℃，攪拌，溶解后，加濕粉重量的0.03～0.05BV活性炭脫色，保溫過濾，壓入粗結器，攪拌，降溫-5.0～5.0℃，結晶，并養晶10～12h，抽濾，干燥，烘干4～5h，得成品。
2.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟①中的 1. 0 1. 4份的三氯氧磷加入時，應緩慢滴加，滴加過程溫度控制-2. 0 2. 0°C為準。
3.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟②中的所選 的新的超強親核酯化作用的催化劑應優選4- 二甲胺基吡啶。
4.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟②中的磷酰 化催化劑引入了 4-二甲胺基吡啶，且三乙胺替代部分吡啶，大大降低了成本及雜質含量； 所加的三氯氧磷、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、吡啶，應確保溫度在-2. 5 2. 5°C下進行反應。
5.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟③或⑤中的 料液內丙酮回收，在水解后料液中回收或在吸附后的廢液中回收。
6.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟⑥或⑦中的 其水解液或稀釋液不調PH，直接上柱吸附。
7.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟⑧或⑨中的 結晶屬兩次變溫結晶法，提高產品的色級、含量、溶解度，并降低了相關物質的含量。
8.根據權利要求1所述克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于所述步驟⑨中的結晶 廢液經回收溶媒后的母液，套用上柱吸附或集中單獨處理。
全文摘要
本發明公開了一種克林霉素磷酸酯的合成方法，本發明所述的方法包括以下過程鹽酸克林霉素醇化物在丙酮和三氯氧磷的作用下在溫度-2.0～2.0℃進行縮酮保護反應，形成丙叉克林霉素，再經酯化，水解，吸附，水洗，解吸，濃縮，粗結晶，脫色，精制和烘干后，得到了克林霉素磷酸酯成品。本發明的反應體系中采用了新的催化劑-4-二甲胺基吡啶參與酯化反應，使磷酰化反應進行完全，提高原料的轉化率；同時用二次結晶法，解決了色級差和粉子溶解度不好的問題，且操作條件溫和、簡單；并且采用了三乙胺替代部分吡啶，也推動了酯化反應正向進行，反應周期縮短，重要的是降低了成品中的相關雜質和生產成本，提高了含量。
文檔編號C07H15/16GK101830946SQ201010165888
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月5日 優先權日2010年5月5日
發明者李靜仁 申請人:南陽普康藥業有限公司;李靜仁