專利名稱：具有溶血栓活性的寡肽及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明具有溶血栓活性的寡肽，屬于生物醫藥領域。
背景技術：
P6A(ARPAK)為纖維蛋白β鏈降解產物之一，具有溶血栓活性。在Ρ6Α的代謝研究中發現了代謝產物ΡΑΚ。在大鼠動靜脈旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母體 Ρ6Α強。按照一般的認識，多肽在體內都會迅速降解。通過PAK的結構修飾延緩體內降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓藥物研究的重要途徑。按照一般的認識，含多肽的兩親性分子，例如脂肪胺鏈修飾的多肽，在適當的條件下通過分子間非共價鍵相互作用可發生自組裝，形成納米結構。借助納米結構可改善多肽在體內的輸送、延緩多肽在體內的降解速率和提高多肽的體內活性。根據這些認識，發明人提出了本發明。
發明內容
本發明的目的在于提供具有溶血栓活性的寡肽，并通過動物實驗評價了這些寡肽的溶血栓活性，證明了本發明的寡肽具有優秀的溶血栓活性。本發明是通過以下技術方案來實現的本發明的目的之一是提供以下結構的化合物，
O
權利要求
1.以下結構的化合物，
2.一種制備權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟1)在二環己基碳二亞胺(DCC)和N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)存在下Boc-Pro在無水 THF 中與 Ala 縮合為 Boc-Pro-Ala ；2)在DCC 和 HOBt 存在下，Boc-Pro-Ala 在無水 THF 中與 Lys(Z)-OBzl 或 Lys-(Boc)-OBzl 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -OBzl ^ Boc-Pro-Ala-Lys- (Boc) -OBzl ；3)在甲醇中將步驟2)所得的產物皂化為Boc-Pro-Ala-Lys(Z)或 Boc-Pro-Ala-Lys- (Boc)；4)在DCC存在下，Boc-Asp在無水THF中與飽和脂肪胺縮合為Boc-Asp[NHCH2 (CH2) nCH3]-NHCH2 (CH2) nCH3，其中，η 為 6、8、10、12、14 或 16 ；5)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中，Boc-Asp[NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 脫去 Boc 生成 Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 ；6)在DCC和HOBt存在下，步驟幻所得產物在無水THF中與步驟幻所得產物縮合為B oc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 或 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -Asp [ NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 ；7)當步驟6)的產物為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 時， 在甲醇、Pd/C和H2存在下，將步驟6)的產物氫解，得到Boc-Pro-Ala-Lys-Asp [NHCH2 (CH2) IiCH3]-NHCH2 (CH2)nCH3,再在氯化氫_乙酸乙酯溶液中脫除Boc，得到權利要求1所述化合物；當步驟 6)的產物為 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -Asp [NHCH2 (CH2) nCH3] -NHCH2 (CH2) nCH3 時， 在氯化氫-乙酸乙酯溶液中將步驟6)的產物脫出Boc，得到權利要求1所述化合物。
3.—種藥物組合物，其特征在于，含有治療上有效劑量的權利要求1所述化合物，并含有一種或多種藥學上可接受的賦型劑或者輔加劑。
4.一種藥物制劑，其特征在于，是將權利要求1所述化合物與藥學上可接受的賦型劑或者輔加劑的混合物制成片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑或口服液。
5.權利要求1所述化合物在制備溶血栓藥物中的應用。
6.權利要求3所述化合物在制備溶血栓藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及具有溶血栓活性的寡肽及其制備方法和應用。本發明的寡肽如以下通式4a-f所示，式中，n為6、8、10、12、14或16。本發明通過動物實驗評價了本發明寡肽的溶血栓活性，證明了本發明的寡肽具有優秀的溶血栓活性。通式4a-f
文檔編號C07K5/117GK102477070SQ201010573790
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月30日 優先權日2010年11月30日
發明者彭師奇, 王軼, 趙明 申請人:首都醫科大學