專利名稱：肽組合物的制作方法
肽組合物本發明涉及一種組合物，其包含具有2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽和堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽。此外，本發明涉及一種包含所述組合物的容器。 本發明還涉及堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽在降低具有2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽對表面的粘附中的用途。被親脂性片段取代的肽，例如棕櫚酰五肽(諸如Matrixyl (INCI名稱棕櫚酰五肽-4))和棕櫚酰三肽(諸如SYN -Coll(INCI名稱棕櫚酰三肽- 或SYN「 -Tacks (INCI
名稱甘油，棕櫚酰二肽-5 二氨基丁酰羥基蘇氨酸，棕櫚酰二肽-6 二氨基羥基丁酸酯)被廣泛用于化妝品應用。但是，可商購的包含肽的儲備溶液表現出活性成分隨時間的顯著減少，這是非常不期望的。很久以來都無法解釋這種損失，因為沒有檢測到降解產物。現已發現這種損失是由被親脂性片段取代的肽不期望地粘附在容器的表面上造成的。此外，已發現通過添加堿金屬的水溶性鹽、堿土金屬的水溶性鹽或過渡金屬的水溶性鹽，分別能夠顯著降低或完全避免這種損失。因此，在一個實施方式中本發明涉及一種組合物，其包含具有2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽和堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽。在另一個實施方式中，根據本發明的組合物還包含至少一種含有2-10個碳原子和2-7個羥基的水溶性多元醇和水。在另一個實施方式中，本發明涉及一種組合物，其包含(i)0. 001-12. 5重量％、具體地0. 01-2重量％、最具體地0. 1-0. 5重量％的具有 2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽；(ii)0. 00001-2重量％、具體地0. 01-0. 5重量％、最具體地0. 05-0. 01重量％的堿
金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽；(iii) 10-95重量％、具體地40-80重量％、最具體地40-70重量％的至少一種含有 2-10個碳原子和2-7個羥基的水溶性多元醇；以及(iv) 10-90重量％、具體地20-50重量％、最具體地25_35重量％的水；其中各成分的總含量之和為100重量％。優選地，肽與堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽的摩爾比選自10 1到 1 50的范圍，優選地在2 1到1 10的范圍內，最優選地在1 1到1 4的范圍內。根據本發明的組合物還可包含表面活性劑和/或增稠劑。適用于化妝品應用的合適的表面活性劑是本領域技術人員熟知的，具體包括非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯-20。適用于化妝品應用的合適的增稠劑也是本領域技術人員熟知的，包括例如聚丙烯酸 (卡波姆 Carbomer)。在另一個實施方式中，本發明涉及堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽在降低具有2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽對表面的粘附中的用途。術語“具有2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽”指的是通過酯鍵、酰胺鍵、 N-烷基鍵、N-烯基鍵、磺酰鍵、氨基甲酸酯(氧代羰基取代的氨基酸)鍵、脲(氨基羰基取代的氨基酸)鍵連接有親脂性片段的肽。具體地，術語“具有2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽”指的是其N-酰基衍生物，最具體指的是N-棕櫚酰或N-十四烷基羰基衍生物。親脂性片段具體是烷基片段，其中術語“烷基”指的是包含5-35、優選8-20個碳原子的飽和或不飽和的線性或支化的鏈烴基，例如戊基、新戊基、己基、2-乙基-己基、辛基、 壬基、癸基、十四烷基、十六烷基或十八烷基的殘基。具體地，親脂性片段是線性的十四烷基或十六烷基殘基。具體地，被親脂性片段取代的肽是二肽至九肽，例如具體為I^alm-β -Ala-His-OH、 01eyl-Gly-Gly-0H、 Palm-His-D-Phe-Arg_NH2、 AcetyI-Tyr-Arg-OCety1、 PaIm-Lys-VaI-Lys-OH> ElaidyI-Lys-Phe-Lys-0H> Hexanoy1-Arg-Ala-Nle_NH2、 Palm-Lys-Val-Dab-OH、Palm-Lys-Val-Dab-Thr-OH, C14H29-NH-CO-Dab-Val-Dab-OH, Palm-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser> Palm-Gly-His-Lys-0H> Palm-Gly-Lys-His-OH> Palm-Gly-Gln-Pro-Arg-0H> Pa 1 m-Va 1-G1 y-Va 1 -A 1 a-Prο-G1 y-OH> Palm-Ala-Glu-Asp-G lu-Pro-Leu-Leu-Met-Glu-OH,更具體是 Palm-Lys-Val-Lys-OH、Palm-Lys-Val-Dab-OH、 Palm-Lys-Val-Dab-Thr-0H、C14H29-NH-C0_Dab-Val-Dab-0H，其中 Palm表示棕櫚酰，而Dab 表示2，4-二氨基丁酰。根據本發明一個具體的實施方式，被親脂性片段取代的肽是酸加成鹽，例如氯化物、乙酸鹽或三氟乙酸鹽，具體是三氟乙酸鹽或通過添加例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽(具體是鋰、鈉、鈹、鎂或鈣鹽)的堿而形成的鹽。適合的被親脂性片段取代的肽是已知的，它們在例如WO 2004/099237、 WO 2007/124770、WO 2000/15188、WO 2000/40611、WO 2000/43417、WO 01/43701、US 2002197219,FR 2786693,WO 2005/048968,FR 2810323,WO 2005/116067,WO 99/48470,WO 2009/010356 和 Int. J. Cosmetic Science 22 (3)，207-218 (2000)中有所描述。可商購的二肽包括例如購自Sederma的knsicalmineTM(INCI名稱乙酰基二肽-1鯨蠟酯)。可商購的三肽和四肽包括例如購自DSM Nutritional Products Branch Pentapharm 的 SYN -Coll (INCI 名稱棕櫚酰三肽-3)或 SYN -Tacks (INCI 名稱甘油，棕櫚酰二肽-5 二氨基丁酰羥基蘇氨酸，棕櫚酰二肽-6 二氨基羥基丁酸酯)；或購自 kderma的BI0PEPTIDE CL(INCI名稱棕櫚酰三肽_1)，RIGIN (INCI名稱棕櫚酰四肽_3) 或 EYELISS (INCI 名稱棕櫚酰四肽-7)；或購自 IEB(Institut Europeen de Biologie Cellulaire)的 Neutrazen (INCI 名稱棕櫚酰三肽 _8)。可商購的五肽包括例如購自kderma的Matrixyl (INCI名稱棕櫚酰五肽_4)。可商購的六肽包括例如購自kderma的BI0PEPTIDE EL(INCI名稱棕櫚酰寡肽)。具有化妝品可接受的陰離子的堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的任何水溶性鹽以及其混合物可以用在本發明的組合物中，例如氯化物、溴化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、 乳酸鹽、琥珀酸鹽或磷酸鹽。優選地，堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽選自Mg、Ca、 Zn、Li和/或Na鹽。具體地，使用MgCl2、CaCl2, ZnCl2, LiCl和/或NaCl，更具體地使用 MgCl2。含有2-10個碳原子和2-7個羥基的水溶性多元醇具體選自乙二醇、1，2_丙二醇、 1,4- 丁二醇、甘油、赤蘚糖醇(內消旋-1，2，3,4- 丁四醇)、山梨醇、甘露糖醇、甲基葡萄糖苷、雙甘油、三甘油和/或季戊四醇。具體地，多元醇是甘油、1，2_丙二醇和/或1，4_ 丁二醇。具體地，本發明的組合物可以是溶液形式、粘稠液體形式或啫喱(凝膠)形式。本發明還涉及一種包含本發明組合物的容器。適合的容器包括適用于包裝和運輸本發明組合物的任何容器。這些容器可以由玻璃、聚乙烯、聚苯乙烯、聚乳酸、聚對苯二甲酸乙二醇酯或聚丙烯制成，但不限于此。適合的容器是眾所周知的并且可以很容易地由本領域技術人員選擇，諸如容積為例如Ikg或IOkg的聚乙烯罐、容積為例如50ml、ll、2. 51的玻璃容器或容積為例如IOOml的聚乙烯罐。可以將本發明的組合物摻入用于改善皮膚外觀和生理機能(例如減少細紋、皺紋以及與老化和光損傷的皮膚有關的其他癥狀、治療妊娠紋或使皮膚緊致和/或保濕)的局部用制劑中。因此，本發明還涉及一種局部用制劑，其包含本發明的組合物和化妝品可接受的載體。術語“局部用制劑”在本文中具體指的是可以局部施用在哺乳動物角蛋白組織 (例如人類的皮膚或毛發(包括睫毛和眉毛)或指甲，具體是人類的皮膚)的化妝品組合物。本申請中所用的術語〃化妝品組合物〃指的是R5mpp Lexikon Chemie, IOth edition 1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York 巾豐示 11 " Kosmetika"白勺部分所定義的化妝品組合物以及A. Domsch，“ Cosmetic Compositions 〃，Verlag fur chemische Industrie (ed. H. Ziolkowsky), 4th edition, 1992 中所公開的化妝品組合物。術語“化妝品可接受的載體”指的是通常用在局部用組合物中的所有載體和/或賦形劑和/或稀釋劑。優選地，局部用組合物是在溶劑或脂質中的懸浮液或分散體的形式，或者是乳液或微乳液(具體為0/W型或W/0型)、PIT乳液、多重乳液(例如0/W/0型或W/0/W型)、固體穩定乳液(Pickering emulsion)、水凝膠、醇凝膠(alcoholic gel)、脂質體凝膠(Iipogel) 的形式、單相或多相溶液或多孔分散體或其他常用的形式，還可以通過筆來涂敷，作為面膜或噴霧。如果局部用組合物是乳液或包含乳液，那么它還可以包含一種或更多種陰離子、非離子、陽離子或兩性的表面活性劑。優選的局部用組合物是皮膚護理的組合物和功能性組合物。根據本發明的局部用制劑可以是下列形式液體、乳液、增稠乳液、啫哩、乳霜、 乳、軟膏、膏劑、粉末、彩妝或固體管棒的形式，并能夠任選地被包裝為氣霧劑并能夠以摩絲 (例如氣霧劑摩絲)、泡沫或噴霧泡沫、噴霧、棒、膏、清潔劑、肥皂或擦拭物(wipe)或冷凍干燥物(例如Pentapharm Dual Vial system)的形式提供。根據本發明的局部用制劑優選地配制成水包油或油包水型乳液、水包硅酮或硅酮包水型乳液或含水乳清或含水凝膠，具體是水包油型乳液(0/W乳液)。根據本發明的局部用制劑的pH在3-10的范圍內，優選地pH在4-8的范圍內，最優選的PH在4-6的范圍內。根據本發明，局部用制劑可選地還包含下列成分例如用于亮膚，防曬，治療色素沉著過度，預防或減少痤瘡、皺紋、細紋、萎縮和/或發炎的成分；以及局部麻醉藥；抗微生物劑和/或抗真菌劑；螯合劑和/或多價螯合劑；抗橘皮紋劑和減肥藥(例如植烷酸)；緊致成分、保濕成分和能量因子、美黑成分、舒緩因子以及用于改善彈性和皮膚屏障作用的成分和/或UV-過濾物質。局部用化妝品制劑還可以含有常用的化妝品佐劑和添加劑，如防腐劑/抗氧化劑，脂質/油，水，有機溶劑，硅酮，增稠劑，軟化劑，乳化劑，消泡劑，濕潤劑， 起美學作用的組分(例如香料)，表面活性劑，填充劑，掩蔽劑，陰離子、陽離子、非離子或兩性聚合物或其混合物，推進劑，酸化或堿化劑，染料，著色劑，研磨劑，吸收劑，基礎油，皮膚感知劑(skin sensate)，收斂劑，消泡劑，顏料或納米顏料，例如適用于通過物理遮擋紫外線輻射來提供光保護作用的那些或者通常配制在化妝品組合物中的任何其他成分。通常用在皮膚護理行業且適合用在本發明的局部用制劑中的化妝品成分在例如CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition(1992)中有所描述，但并不限于此。常用的化妝品佐劑和添加劑(例如乳化劑、增稠劑、表面活性成分和成膜劑)可以顯示出協同效應，這可以由本領域的專家通過標準實驗或通過對化妝品組合物配方的常規考慮因素來確定。必需量可以由本領域技術人員以想要的產品為基礎容易地選擇。本文中可用的化妝品活性成分可以例如提供不止一個優勢或者通過不止一個作用方式來產生效果。如果沒有特別指出，下文所提到的載體、賦形劑、添加劑、稀釋劑、佐劑和添加劑等是具體適用于本發明的局部用制劑的那些。提供以下的實施例進一步闡述本發明。這些實施例僅用于舉例說明而非旨在以任何方式限制本發明的范圍。實施例1 :H，(^-NH-C0-Dab-Val-Dab-0H 的穩定件在含鹽濃度為382mmol/kg的甘油/水混合物(約2. 3 1)中制備127mmol/kg 的H29C14-NH-CO-Dab-Val-Dab-OH溶液，每個IOml的玻璃瓶中裝有3g這種溶液，在40°C和 25°C下存放。經過不同的時間之后，通過分析HPLC來分析樣品的肽含量。以制備時的含量作為100%，將結果標準化。表1 在40°C下存放之后，存在；3叫(當量)鹽時的標準化的肽含量
權利要求
1.一種組合物，其包含具有2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽，和堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽。
2.如權利要求1所述的組合物，其還包含至少一種含有2-10個碳原子和2-7個羥基的水溶性多元醇和水。
3.如權利要求2所述的組合物，其包含(i)0.001-12. 5重量％、具體地0. 01-2重量％、最具體地0. 1-0. 5重量％的具有2_12 個被親脂性片段取代的氨基酸的肽；(ii)0.00001-2重量％、具體地0. 01-0. 5重量％、最具體地0. 02-0. 01重量％的堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽；(i i i) 10-95重量％、具體地40-80重量％、最具體地50-70重量％的至少一種含有 2-10個碳原子和2-7個羥基的水溶性多元醇；以及(iv) 10-90重量％、具體地20-50重量％、最具體地25-35重量％的水；其中各成分的總含量之和為100重量％。
4.如權利要求3所述的組合物，其還包含一種化妝品可接受的增稠劑和/或化妝品可接受的表面活性劑。
5.如權利要求1至4中任意一項所述的組合物，其中所述親脂性片段是包含5-35、優選8-20個碳原子的飽和或不飽和的線性或支化的鏈烴基。
6.如權利要求1至5中任意一項所述的組合物，其中所述肽是三肽、四肽或五肽。
7.如權利要求6所述的組合物，其中所述肽選自Palm-Lys-Val-Lys-OH、 Palm-Lys-Val-Dab-OH, Palm-Lys-Val-Dab-Thr-OH 和 / 或 C14H29-NH-CO-Dab-Val-Dab-OH15
8.如權利要求1至7中任意一項所述的組合物，其中所述堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽選自Mg、Ca、Zn、Li和/或Na鹽。
9.如權利要求1至7中任意一項所述的組合物，其中所述所述堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽是MgCl2。
10.如權利要求2至9中任意一項所述的組合物，其中所述至少一種含有2-10個碳原子和2-7個羥基的水溶性多元醇選自甘油、1，2-丙二醇和/或1，4_ 丁二醇。
11.一種容器，其包含權利要求1至10中任意一項所述的組合物。
12.—種局部用制劑，其包含權利要求1至10中任意一項所述的組合物和化妝品可接受的載體。
13.堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽在降低具有2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽對表面的粘附中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種組合物，其包含具有2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽和堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽。此外，本發明涉及一種包含所述組合物的容器。本發明還涉及堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的水溶性鹽在降低具有2-12個被親脂性片段取代的氨基酸的肽對表面的粘附中的用途。
文檔編號C07K5/08GK102482322SQ201080018214
公開日2012年5月30日 申請日期2010年4月23日 優先權日2009年4月22日
發明者羅曼·維勒, 胡戈·齊格勒, 馬克·海德爾 申請人:帝斯曼知識產權資產管理有限公司