專利名稱：雙酰化glp-1衍生物的制作方法
雙酰化GLP-1衍生物 發明領域本發明涉及胰高血糖素樣肽I (Glucagon-Like Peptide, GLP-1)衍生物及其藥學用途，即涉及在位置26和37酰化的雙酰化GLP-I衍生物及其藥學用途。序列表的結合引用序列表，名稱為"SEQUENCE LISTING"，有584字節，于2010年11月17日創建并通過引用結合到本文中。
背景技術：
Journal of Medicinal Chemistry (2000),第 43 卷，第 9 期，第 1664-669 頁公開了在K26’34上雙酰化的GLP-I (7-37)衍生物——參見表I。WO 98/08871公開了多種GLP-1衍生物，包含在K26，34上雙酰化的某些衍生物，參見實施例3、7、17、24、32、33和36。利拉魯肽(Iiraglutide)，ー種于2009年上市的由NovoNordisk Α/S生產的每日給藥一次的單酰化GLP-I衍生物，也公開于WO 98/08871 (實施例37)。WO 99/43706公開了多種單酰化和雙酰化的GLP-1衍生物，包括某些K26，37衍生物(參見第148-178頁)。WO 2005/027978公開了多種GLP-1衍生物，包括在ー個且同一個殘基K37上雙酰化的幾種衍生物，參見實施例8和9。WO 2009/030738公開了多種GLP-1衍生物，包括在K31，Dap34上雙酰化的一種衍生物，參見實施例37。
Journal of Controlled Release (2010),第 144 卷，第 10-16 頁涉及酸化exendin-4 類似物并具體公開了一種雙酸化 exendin-4 (K12，27- ニ LUA-Exendin_4) (LUA 是月桂酸，C12)。WO 06/097537公開了多種GLP-1衍生物，包括塞馬魯肽(semaglutide)(實施例4),是ー種由Novo Nordisk Α/S開發的姆周給藥一次的單酰化GLP-I衍生物。Angewandte Chemie International Edition 2008,第 47 卷，第 3196-3201 頁報道了ー類4-(對碘苯基)丁酸衍生物的發現和表征，據稱其表現出同時與小鼠血清白蛋白(MSA)和人血清白蛋白(HSA)的穩定的非共價結合相互作用。發明概述本發明涉及GLP-I肽衍生物。所述衍生物在位置26的天然賴氨酸、以及在位置37取代了天然甘氨酸的賴氨酸上被酰化。側鏈是白蛋白結合部分。它們包含延長部分，優選選自脂肪ニ酸，以及具有遠端苯基、苯氧基或噻吩基的脂肪酸，所有都任選被取代。脂肪酸或脂肪ニ酸的羧基被酰化到(任選通過接頭)GLP-I肽的賴氨酸殘基，優選在其ε -氨基處被酰化。與GLP-I (7-37)相比，GLP-I肽可以是具有總數為至多10個氨基酸差異的GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)類似物，例如ー個或多個添加、一個或多個缺失和/或ー個或多個取代。更具體地講，本發明涉及GLP-I類似物的衍生物，與GLP-I (7-37)相比，所述類似物包含在對應于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)的位置37的位置上的第一 K殘基，在對應于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基，和最大10個氨基酸修飾，其中第一 K殘基稱為K37，第二K殘基稱為K26 ;所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個白蛋白結合部分，其中姆個白蛋白結合部分包含選自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延長部分Chem. I :HOOC-(CH2)x-CO-*Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y-C0_*Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2) Z_C0_*Chem. 4 :HOOC-C4SH2- (CH2) w_⑶-,其中X是范圍在6-18的整數，y是范圍在3_17的整數，z是范圍在1_5的整數，R1是摩爾質量不高于150Da的基團，w是范圍在6-18的整數；前提條件是當延長部分是Chem. I時,所述白蛋白結合部分還包含下式Chem. 5的接頭Chem. 5
權利要求
1.一種GLP-I類似物的衍生物或其藥學上可接受的鹽、酰胺或酯， 與GLP-I (7-37)相比，所述類似物包含在對應于GLP-I (7-37) (SEQ ID NO 1)的位置37的位置上的第一 K殘基，在對應于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基，和最大10個氨基酸修飾，其中第一 K殘基稱為K37，第二 K殘基稱為K26， 所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個白蛋白結合部分，其中 所述白蛋白結合部分包含選自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延長部分 Chem. I HOOC- (CH2) X-C0_* Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 :H00C-C4SH2-(CH2)w-C0_* 其中X是范圍在6-18的整數，y是范圍在3-17的整數，z是范圍在1-5的整數，R1是摩爾質量不高于150Da的基團，w是范圍在6-18的整數； 前提條件是當延長部分是Chem. I時,所述白蛋白結合部分還包含下式Chem. 5的接頭 Chem. 5 〇H rr n ii *-N\z^O 八^ 其中k是范圍在1-5的整數，n是范圍在1-5的整數。
2.權利要求I的衍生物或其藥學上可接受的鹽、酰胺或酯， 其中與GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I類似物包含在對應于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K殘基，在對應于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基，和最大10個氨基酸修飾，其中第一 K殘基稱為K37，第二 K殘基稱為K26， 所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個白蛋白結合部分，其中 所述白蛋白結合部分包含選自Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4的延長部分 Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 =HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-* 其中I是范圍在3-17的整數，z是范圍在1-5的整數，R1是摩爾質量不高于150Da的基團，w是范圍在6-18的整數。
3.權利要求I的衍生物或其藥學上可接受的鹽、酰胺或酯， 其中與GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I類似物包含在對應于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K殘基，在對應于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基，和最大10個氨基酸修飾，其中第一 K殘基稱為K37，第二 K殘基稱為K26， 所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個白蛋白結合部分，其中 所述白蛋白結合部分包含 i)下式Chem. I的延長部分 Chem. I H00C- (CH2) X-C0_* 其中X是范圍在6-18的整數；和ii)下式Chem. 5的接頭
4.權利要求I的衍生物或其藥學上可接受的鹽、酰胺或酯， 其中與GLP-I (7-37)相比，所述GLP-I類似物包含在對應于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO I)的位置37的位置上的第一 K殘基，在對應于GLP-I (7-37)的位置26的位置上的第二 K殘基，和最大10個氨基酸修飾，其中第一 K殘基稱為K37，第二 K殘基稱為K26 ； 所述衍生物包含通過接頭分別連接到K26和K37的兩個延長部分，其中 所述延長部分選自Chem. I、Chem. 2、Chem. 3和Chem. 4 Chem. I HOOC- (CH2) X-C0_* Chem. 2 =HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_* Chem. 3 =R1-C6H4- (CH2)z-CO-*Chem. 4 :H00C-C4SH2-(CH2)w-C0_* 其中X是范圍在6-18的整數，y是范圍在3-17的整數，z是范圍在1-5的整數，R1是摩爾質量不高于150Da的基團，w是范圍在6-18的整數；和所述接頭包含Chem. 5
5.選自以下的GLP-I 衍生物Chem. 20，Chem. 21，Chem. 22，Chem. 23，Chem. 24，Chem. 25，Chem. 26，Chem. 27，Chem. 28，Chem. 29，Chem. 30，Chem. 31，Chem. 32，Chem. 33，Chem. 34，Chem. 35，Chem. 36，Chem. 37，Chem. 38，Chem. 39，Chem. 40，Chem. 41，Chem. 42，Chem. 43，Chem. 44，Chem. 45，Chem. 46，Chem. 47，Chem. 48，Chem. 49，Chem. 50，Chem. 51，Chem. 52，Chem. 53，Chem. 54，Chem. 55，Chem. 56，Chem. 57，Chem. 58，Chem. 59，Chem. 60，Chem. 61，Chem. 62，Chem. 63，Chem. 64，Chem. 65，Chem. 66，Chem. 67，和 Chem. 68 ;或其藥學上可接受的鹽、酰胺或酯。
6.—種GLP-I衍生物，其因其名稱而辨別并選自本文實施例1-49化合物的名稱列表的每一個或其藥學上可接受的鹽、酰胺或酯。
7.權利要求6的衍生物，其是權利要求5的衍生物。
8.一種呈GLP-I類似物形式的中間產物，其與GLP-I (7-37) (SEQ ID NO :1)相比包含以下修飾(i) (8Aib，31H，34Q，37K) ； (ii) (des7_8，34R，37K，38E) ； (iii) (des7_8，34R，37K)；(iv)(8Aib，9G，34R，37K) ； (v) (8Aib,23R,34R,37K) ； (vi) (31H,34Q,37K) ； (vii)(9Q，34R，.37K) ;(iix)(30E，34R，37K) ；(ix)(34R,37K,38G) ；(x) (34R,36G,37K)；或(xi)(34R，37K，.38E);或其藥學上可接受的鹽、酰胺或酯。
9.權利要求8的中間產物，其中所述類似物選自以下GLP-I(7-37) (SEQ ID NO 1)類似物(i-a) (8Aib,31H,34Q,37K) ； (ii_a)(des7_8，34R,37K, 38E) ； (iii-a)(des7_8，34R,37K) ； (iv-a)(8Aib,9G,34R,37K) ； (v-a) (8Aib,23R,34R,37K) ； (vi-a) (31H,34Q,37K)；(vii-a)(9Q，34R，37K) ； (iix-a)(30E,34R,37K) ； (ix-a)(34R,37K,38G) ； (x-a)(34R，36G，37K) ； (xi-a)(34R,37K,38E) ； (xii-a)(7Imp,34R,37K) ； (xiii-a)(8Aib,34R,37K)；和(xiv-a) (34R，37K);或其任何藥學上可接受的鹽、酰胺或酯。
10.一種中間產物或其藥學上可接受的鹽、酰胺或酯，其包含選自Chem. 2c,Chem. 3b和Chem. 4b的延長部分Chem. 2c =HOOC-C6H4-O- (CH2) y-C0-PG Chem. 3b =R1-C6H4- (CH2)z-CO-PGChem. 4b =HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-PG 其中I是范圍在3-17的整數，z是范圍在1-5的整數，R1是摩爾質量不高于150Da的基團，w是范圍在6-18的整數， 和*-C0-PG是活性酯； 其中，任選，所述延長部分的遠端*_C00H基團，如果有的話，經官能化為非反應性酯。
11.權利要求10的中間產物，其選自以下Chem. 69，Chem. 70，Chem. 71，Chem. 72，Chem. 73，Chem. 74，Chem. 75，Chem. 76，Chem. 77，Chem. 78，Chem. 79，Chem. 80，Chem. 81，Chem. 82 和 Chem. 83 ;其中，任選 Chem. 69-Chem. 83 中任一種的延長部分的遠端*-C00H基團，如果有的話，也被保護。
12.用作藥物的權利要求1-7中任一項的衍生物。
13.權利要求1-7中任一項的衍生物，其用于治療和/或預防所有形式的糖尿病和相關疾病，例如進食障礙、心血管疾病、胃腸道疾病、糖尿病并發癥、危急病癥和/或多囊卵巢綜合征；和/或用于改善脂質參數，改善P細胞功能，和/或用于延遲或預防糖尿病進程。
14.權利要求1-7中任一項的衍生物在制備用于以下目的的藥物中的用途治療和/或預防所有形式的糖尿病和相關疾病，例如進食障礙、心血管疾病、胃腸道疾病、糖尿病并發癥、危急病癥和/或多囊卵巢綜合征；和/或用于改善脂質參數，改善P細胞功能，和/或用于延遲或預防糖尿病進程。
15.一種方法，所述方法用于治療或預防所有形式的糖尿病和相關疾病，例如進食障礙、心血管疾病、胃腸道疾病、糖尿病并發癥、危急病癥和/或多囊卵巢綜合征；和/或用于改善脂質參數，改善3細胞功能，和/或用于延遲或預防糖尿病進程；即通過給予藥物活性量的權利要求1-7中任一項的衍生物。
全文摘要
本發明涉及GLP-1類似物的衍生物或其藥學上可接受的鹽、酰胺或酯，與GLP-1(7-37)相比，所述類似物包含在對應于GLP-1(7-37)(SEQ ID NO1)的位置37的位置上的第一K殘基，在對應于GLP-1(7-37)的位置26的位置上的第二K殘基，和最大10個氨基酸修飾，其中第一K殘基稱為K37，第二K殘基稱為K26，所述衍生物包含分別連接到K26和K37的兩個白蛋白結合部分，其中所述白蛋白結合部分包含選自以下的延長部分Chem.1HOOC-(CH2)x-CO-*、Chem.2HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*、Chem.3R1-C6H4-(CH2)z-CO-*、Chem.4HOOC-C4SH2-(CH2)w-CO-*，其中x是范圍在6-18的整數，y是范圍在3-17的整數，z是范圍在1-5的整數，R1是摩爾質量不高于150Da的基團，w是范圍在6-18的整數；前提條件是當延長部分是Chem.1時，所述白蛋白結合部分還包含下式Chem.5的接頭*-NH-(CH2)2-(O-(CH2)2)k-O-(CH2)n-CO-*，其中k是范圍在1-5的整數，n是范圍在1-5的整數。本發明也涉及其藥學用途，例如用于治療和/或預防所有形式的糖尿病和相關疾病，以及涉及相應的新肽和側鏈中間體。所述衍生物適用于口服給藥。
文檔編號C07K14/605GK102686607SQ201080057056
公開日2012年9月19日 申請日期2010年12月16日 優先權日2009年12月16日
發明者J.T.科德拉, J.劉, J.施佩茨勒, L.林德羅特, P.W.加里貝, P.紹爾貝格 申請人:諾沃—諾迪斯克有限公司