專利名稱：一種奈必洛爾中間體的提純方法
技術領域：
本發明涉及一種奈必洛爾中間體(6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃_2_甲酸乙酯)的結晶提純方法。
背景技術：
抗高血壓藥物鹽酸奈必洛爾(又名=Nebivolol, CAS =99200-09-6)，是一種具有高度選擇性的強效第三代β 1受體阻滯劑，無內源性交感神經活性，具有降低血壓和周圍血管阻力的作用，并可改善左心室功能。作為第三代β受體拮抗劑，它將高度選擇性的β 受體拮抗劑與一氧化氮介導的血管擴張作用相結合，對高血壓和心力衰竭患者有良好耐受性。憑借其對心臟的保護作用、良好的降壓作用、良好耐受性及不良反應少、劑量低療效好等優點，奈必洛爾市場前景廣闊，潛力巨大。奈必洛爾環氧[6-氟-2-(環氧乙烷-2Η)-3Η，4Η-苯并吡喃，CAS =99199-90-3], 是制備鹽酸奈必洛爾的重要中間體，由其制備鹽酸奈必洛爾的過程是目前唯一工業化的工藝路線。高純度和高產率的奈必洛爾環氧中間體的制備是實現奈必洛爾生產的關鍵。 目前制備奈必洛爾環氧的路線主要有(1)鹵代醇取代成環法(W0080405^ Process for preparing nebivolol)、(2)對甲苯磺酸基代醇取代成環法(Chandrasekhar S. and Reddy Μ. V. , Tetrahedron, 2000, 56,6339-6334), (3)烯烴氧化成環法(EP1803715 Aprocess for preparation of racemic nebivolol)、(4) IS基氧化成環法(EP145067 Derivatives of 2,2，-iminobisethanol)四種方法。奈必洛爾中間體(6-氟-3，4_ 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)是采用鹵代醇取代成環法制備奈必洛爾環氧的起始物，由奈必洛爾中間體(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸)與乙醇通過酯化反應得到(US7115630 Metabotropicglutamate receptor antagonists)，也可由奈必洛爾中間體(6_氟_4_氧代-4H-1-苯并吡喃_2_甲酸乙酯) 在鈀碳(Pd/C)催化下加氫還原得到。上述方法制得的奈必洛爾中間體(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)均為淺黃色油狀物。然而，若滿足制備高純度奈必洛爾環氧的要求，其含量和純度還需要進一步提高。通過本發明的純化方法，可將其從淺黃色油狀物轉化為純度和含量更高的白色結晶物，從而為制備高純度奈必洛爾環氧奠定基礎。
發明內容
本發明所解決的技術問題是提供一條制備高純度奈必洛爾中間體(6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)的結晶提純方法。為解決以上技術問題，本發明的具體思路如下，可用以下反應式來表示
權利要求
1.一種6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的提純方法，其特征在于將 6-氟_3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯粗品與C5或C6烷烴溶劑體系進行混合，加熱使其溶解，攪拌下冷卻，將析出的固體結晶物6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯分離。
2.根據權利要求1所述的提純方法，6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為油狀物或者固體結晶物。
3.根據權利要求1所述的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的提純方法，其特征在于所述的C5或C6烷烴溶劑為正戊烷、異戊烷、新戊烷、正己烷、環己烷及石油醚。
4.根據權利要求1所述的提純方法，其特征在于烷烴溶劑的用量(ml)與奈必洛爾中間體(6-氟-3,4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)(g)比為1. 5-2. 3ml/g。
5.根據權利要求1所述的提純方法，其特征在于將6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯油狀物或者其固體結晶物溶于C5或C6烷烴溶劑中，緩慢加熱到30-40°C后攪拌，而后緩慢降溫至0-10°C后繼續攪拌，即得到6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃_2_甲酸乙酯固體結晶化物。
全文摘要
本發明涉及一種6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的提純方法，該方法為將6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯粗品與烷烴溶劑體系進行混合，加熱使其溶解，攪拌下冷卻，將析出的固體結晶物6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯分離。通過本發明的純化方法，可將其從淺黃色油狀物轉化為純度和含量更高的白色結晶物，從而為制備高純度奈必洛爾環氧奠定基礎。
文檔編號C07D311/66GK102180855SQ201110051458
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月1日 優先權日2011年3月1日
發明者姜橋, 汪偉, 謝永 申請人:浙江華海藥業股份有限公司