專利名稱：一種n-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，屬于有機化學合成技術領域。
背景技術：
N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯是合成維生素B6的重要中間體。根據現有文獻的記載，N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備目前有以下方法(1)丙氨酸烷基酯直接或其鹽酸鹽與烷氧基草酰氯或草酸二烷基酯在二氯甲烷中，有機堿的存在下反應(FR1533817 ； JP43010614(1968) ；Bull.Chem. Soc. Japan 42 (5)，1435-1457(1969) ；CN91103013, J. Heterocyclic. Chem. ，32，1693-1702(1995) ；CN200680053471, Bioorg. &MecL Chem. Lett. 17(6),1671-1679(2007)) ； (2)丙氨酸與草酸在甲醇或乙醇中反應(US3646061 ； JP46002969(1971) ；Bull. Chem. Soc. Japan 45,1917-1918(1972)) ； (3)以乙醇為溶劑， 丙氨酸與草酸在鹽酸或磷酸的存在下反應(CN86101512 ；中國醫藥工業雜志，25(9)， 385-389(1994) ；CN87100359) ； (4)丙氨酸與乙醇、草酸和/或草二酯的一鍋法反應 (CN200480009214 ；CN03131970)，反應可在非酸性或堿性的條件下進行。上述方法，有的原料價格昂貴，如烷氧草酰氯作為原料，不適合進行工業化生產； 有的反應時間過長，如丙氨酸直接酯酰化，酯酰化反應分水時間長達上百小時，過程中消耗了大量的能源。
發明內容
本發明針對上述現有技術所存在的問題，提供一種操作簡單、制備周期短、總成本低的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，以滿足工業化生產需求。為了實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下一種N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，包括丙酮酸烷基酯2和草氨酸烷基酯3發生還原胺化反應，直接得到目標化合物1，反應路線如下
權利要求
分別表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
1. 一種N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于，包括丙酮酸烷基酯O) 和草氨酸烷基酯(3)發生還原胺化反應，直接得到目標化合物(1)，反應路線如下
2.根據權利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的R1和R2相同。
3.根據權利要求2所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的R1和R2均為乙基。
4.根據權利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于丙酮酸烷基酯( 和草氨酸烷基酯( 發生的還原胺化反應或脫水反應是在弱酸性環境下或弱堿性環境下，在有溶劑或者無溶劑的條件下進行。
5.根據權利要求4所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的弱酸性環境是通過向反應體系中加入酸實現的，所述的酸為有機酸。
6.根據權利要求5所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的有機酸為甲酸、乙酸、草酸或對甲苯磺酸。
7.根據權利要求4所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的弱堿性環境是通過向反應體系中加入堿實現的，所述的堿為吡啶、三乙胺、4-二烷基氨基吡啶或哌啶。
8.根據權利要求4所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、乙醚、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺及甲苯中的任意一種或幾種的混合溶劑。
9.根據權利要求4所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的丙酮酸烷基酯(2)和草氨酸烷基酯(3)發生的還原胺化反應或脫水反應，還包括加入脫水劑。
10.根據權利要求9所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的脫水劑是乙酸酐、三氟乙酸酐、分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、氯化鈣、四異丙基氧鈦中的任意一種或幾種的混合物。
11.根據權利要求9所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的脫水劑是苯、甲苯及乙醇中的任意一種或幾種的混合物，通過連續或不連續加熱反應體系以實現共沸脫水。
12.根據權利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于丙酮酸烷基酯(2)和草氨酸烷基酯(3)發生的還原胺化反應或希夫堿(4)發生的還原反應是在還原反應催化劑的存在下進行。
13.根據權利要求12所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的還原反應催化劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫 化鋅、氫化鋰鋁、硼烷/吡啶、鋅/乙酸中的任意一種。
14.根據權利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于希夫堿(4)發生的還原反應是通過在壓力釜中進行加氫反應。
15.根據權利要求14所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述加氫反應是在催化劑的作用下進行。
16.根據權利要求15所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的催化劑為鉬、鈀、鎳載體催化劑及骨架鎳中的任意一種。
17.根據權利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于希夫堿(4)不經過后處理，直接進行還原反應；或者，先經過后處理，再進行還原反應。
18.根據權利要求17所述的N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，其特征在于所述的后處理為萃取、分餾、濃縮、柱色譜、重結晶中的任意一種或幾種。
全文摘要
本發明公開了一種N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的制備方法，包括丙酮酸烷基酯(2)和草氨酸烷基酯(3)發生還原胺化反應，直接得到目標化合物(1)，反應路線如下；或者，丙酮酸烷基酯(2)和草氨酸烷基酯(3)先發生脫水反應得到中間體希夫堿(4)，希夫堿(4)再經還原反應，得到目標化合物(1)，反應路線如下；其中的R1和R2分別表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。本發明的制備方法具有操作簡單、制備周期短、能耗低、工業可行性強等優點，能滿足大規模工業化的生產要求。
文檔編號C07C235/74GK102249946SQ20111012348
公開日2011年11月23日 申請日期2011年5月13日 優先權日2011年5月13日
發明者劉德銘, 閆靜, 魯向陽 申請人:上海海嘉諾醫藥發展股份有限公司, 大豐海嘉諾藥業有限公司