專利名稱：C7乳酰氧基取代的紫杉烷類的制作方法
背景技術：
本發明涉及具有作為抗腫瘤藥物用途的新的紫杉烷類。萜類的紫杉烷家族是生物和化學領域十分關注的對象，其成員有漿果赤霉素III和紫杉酚(通常還稱為紫杉醇)。紫杉酚本身作為癌癥化療藥物應用并且具有很寬范圍的腫瘤抑制活性。紫杉酚具有2’R，3’S構型以及以下結構式 其中Ac是乙酰基。Colin等人在U.S.專利4,814,470中報道了某些紫杉酚類似物比紫杉酚具有顯然更強的活性。這些類似物之一，通常稱為多西他賽(Taxotere)，具有以下結構式 盡管紫杉酚和多西他賽是有用的化療藥物，但是其療效有局限性，包括對某些類型的癌癥的有限療效和當以多種劑量給藥時對受試者的毒性。因此，還需要另外的具有改進的療效和較低毒性的化療藥物。
發明概述因此，在本發明的多個方面中，紫杉烷作為抗腫瘤藥物在毒性和療效方面比得上紫杉酚和多西他賽。本發明還涉及包含紫杉烷的制劑以及用紫杉烷治療的方法。通常，本發明的紫杉烷的特征是C(7)乳酰氧基取代基，相當于式(1)化合物 其中R7是乳酰氧基；X3是呋喃基；X5是叔丁氧基羰基；且Ac是乙酰基。式I的紫杉烷可以是例如分離物(isolate)、晶體或其它固體形式。本發明還涉及包含式I的紫杉烷和至少一種可藥用載體的藥物組合物。藥物組合物可以是例如劑量單元形式，其中劑量單元包含晶體或液體形式的紫杉烷。本發明還涉及制備藥物組合物的方法。在該方法中，例如紫杉烷從溶液中結晶析出。或者或另外地，紫杉烷是與可藥用載體的混合物。本發明還涉及在哺乳動物中抑制腫瘤生長的方法。該方法包括施用治療有效量的包含紫杉烷和可藥用載體的藥物組合物。本發明的其它方面和特征部分將是顯而易見的，部分將在下文中指出。
優選實施方案詳述本發明的紫杉烷的C(7)乳酰氧基取代基包含一個手性中心，因此紫杉烷可以以R非對映異構體、S非對映異構體或R和S非對映異構體的混合物存在。這些形式中的每一種，以及式I化合物的鹽、對映異構體和互變異構體都在本發明的范圍內。例如，在一個實施方案中，紫杉烷是7-((S)-(-)-2-羥基氧基丙酰基-2-呋喃基-多西他賽。在另一個實施方案中，紫杉烷是7-((R)-(+)-2-羥基氧基丙酰基-2-呋喃基-多西他賽。這些非對映異構體可存在于外消旋的或旋光活性的混合物中。或者，這些非對映異構體之一可存在于基本沒有另一種非對映異構體的組合物中(如兩種非對映異構體之一相對于另一種非對映異構體的摩爾比分別至少為5∶1、10∶1或甚至20∶1)。本發明的紫杉烷可用于在哺乳動物、包括人中抑制腫瘤生長，優選以藥物組合物的形式給藥，該藥物組合物包含有效抗腫瘤量的本發明化合物與至少一種可藥用的或藥理學可接受的載體的聯合。載體，在本領域中也稱為賦形劑、媒介物、助劑、輔料或稀釋劑，是藥物惰性、賦予藥物組合物合適的稠度或形式并且不減小紫杉烷的療效的任何物質。如果載體在酌情施用于哺乳動物或人時不產生副反應、過敏反應或其它不利反應，那么它是“可藥用的或藥理學可接受的”。含有本發明的紫杉烷的藥物組合物可以以任何常規方式進行配制。適當的劑型取決于所選擇的施用途徑。本發明的組合物可以被配制用于任何施用途徑，只要通過該途徑可以達到靶組織。合適的施用途徑包括但不限于口服、胃腸道外(例如靜脈內、動脈內、皮下、直腸、皮下、肌內、眶內、囊內、脊柱內、腹膜內或胸骨內)、局部(鼻、透皮、眼內)、膀胱內、鞘內、腸道、肺、淋巴內、腔內、陰道、經尿道、真皮內、耳、乳房內、口腔、常位(orthotopic)、氣管內、病灶內、經皮、內窺鏡、透粘膜、舌下和腸內施用。用于本發明的組合物的可藥用載體對本領域普通技術人員而言是眾所周知的，基于多種因素對其進行選擇所使用的具體紫杉烷和其濃度、穩定性以及預期的生物利用度；用組合物治療的疾病、障礙或病癥；施用對象、其年齡、大小和總體狀況；以及施用途徑。本領域普通技術人員可容易地確定合適的載體(參見例如J.G.Nairn，Remington′sPharmaceutical Science(A.Gennaro編輯)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，(1985)，第1492-1517頁，將其內容引入本文作為參考)。所述組合物可配制成片劑、可分散的粉末、丸劑、膠囊劑、軟膠囊、膠囊形片劑(caplet)、凝膠劑、脂質體、顆粒劑、溶液、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑、含片(troche)、糖衣丸、錠劑或任何其它可口服施用的劑型。用于制備可用于本發明的口服劑型的技術和組合物在下列參考文獻中有描述7 Modern Pharmaceutics，第9章和第10章(Banker & Rhodes編輯，1979)；Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage FormsTablet(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms第2版(1976)。通常，用于口服施用的組合物包含在可藥用載體中的抗腫瘤有效量的紫杉烷。用于固體劑型的合適的載體包括糖、淀粉和其它常規物質，包括乳糖、滑石粉、蔗糖、明膠、羧甲基纖維素、瓊脂、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸鈉、高嶺土、海藻酸、阿拉伯膠、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、糖精鈉、碳酸鎂、西黃蓍膠、微晶纖維素、膠體二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂和硬脂酸。另外，這類固體劑型可以是無包衣的或者可以通過已知的技術被包衣；例如為了延遲崩解和吸收。紫杉烷也可以被配制用于胃腸道外施用，例如配制成用于經由靜脈內、動脈內、皮下、直腸、皮下、肌內、眶內、囊內、脊柱內、腹膜內或胸骨內途徑注射施用。用于胃腸道外施用的組合物包含在可藥用載體中的抗腫瘤有效量的紫杉烷。適用于胃腸道外施用的劑型包括溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑或任何其它可胃腸道外施用的劑型。用于制備胃腸道外劑型的技術和組合物是本領域已知的。在制備用于口服或胃腸道外施用的液體劑型中使用的合適的載體包括非水性的可藥用極性溶劑例如油、醇、酰胺、酯、醚、酮、烴及其混合物，以及水、鹽水溶液、葡萄糖溶液(例如DW5)、電解質溶液或任何其它水性的可藥用液體。合適的非水性的可藥用極性溶劑包括但不限于醇(例如α-甘油縮甲醛(glycerol formal)、β-甘油縮甲醛、1，3-丁二醇、具有2-30個碳原子的脂肪族或芳族醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、辛醇、戊烯水合物、芐醇、甘油(丙三醇)、乙二醇、己二醇、四氫糠醇、十二醇、十六醇或十八醇，脂肪醇的脂肪酸酯例如聚亞烷基二醇(例如聚丙二醇、聚乙二醇)、脫水山梨醇、蔗糖和膽固醇)；酰胺(例如二甲基乙酰胺(DMA)、苯甲酸芐酯DMA、二甲基甲酰胺、N-(β-羥基乙基)-乳酰胺、N，N-二甲基乙酰胺_酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮)；酯(例如，1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙酸酯如單乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯和三乙酸甘油酯、脂肪族或芳族酯如辛酸乙酯、油酸烷基酯、苯甲酸芐酯、乙酸芐酯、二甲基亞砜(DMSO)、甘油酯如單、二或三甘油基檸檬酸酯或酒石酸酯、苯甲酸乙酯、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、脫水山梨醇的脂肪酸酯、脂肪酸衍生的PEG酯、單硬脂酸甘油酯、甘油酯如單、二或三甘油酯、脂肪酸酯如肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸衍生的PEG酯如PEG-羥基油酸酯和PEG-羥基硬脂酸酯、N-甲基吡咯烷酮、普流羅尼60、聚氧乙烯山梨醇油酸聚酯如聚(乙氧基化的)30-60山梨醇聚(油酸酯)2-4、聚(氧乙烯)15-20單油酸酯、聚(氧乙烯)15-20單12-羥基硬脂酸酯和聚(氧乙烯)15-20單蓖麻醇酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇酯如聚氧乙烯-脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯-脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯-脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯-脫水山梨醇單硬脂酸酯和來自ICI Americas，Wilmington，DE的Polysorbate20、40、60或80、聚乙烯吡咯烷酮、亞烷基氧基修飾的脂肪酸酯如聚乙二醇40氫化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH40溶液)、糖類脂肪酸酯(即單糖(例如，戊糖如核糖、核酮糖、阿拉伯醣、木糖、來蘇糖和木酮糖，己醣如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖，丙糖，四糖，庚糖和辛糖)、二糖(例如，蔗糖、麥芽糖、乳糖和海藻糖)或寡聚糖或其混合物與一種或多種C4-C22脂肪酸(例如，飽和脂肪酸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸和硬脂酸，和不飽和脂肪酸如棕櫚油酸、油酸、反油酸、芥酸和亞油酸)的縮合產物)，或類固醇酯)；具有2-30個碳原子的烷基醚、芳基醚或環狀醚(例如，乙醚、四氫呋喃、異山梨醇二甲醚(dimethylisosorbide)、二甘醇一乙醚)；糖原質(glycofurol)(四氫糠醇聚乙二醇醚)；具有3-30個碳原子的酮(例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)；具有4-30個碳原子的脂肪族、脂環族或芳族烴(例如，苯、環己烷、二氯甲烷、二氧戊環、己烷、正癸烷、正十二烷、正己烷、環丁砜、四氫噻吩砜、四亞甲基亞砜、甲苯、二甲基亞砜(DMSO)或四亞甲基亞砜)；礦物油、植物油、動物油、精油或合成來源的油(例如，礦物油如脂肪族或蠟質的烴、芳族烴、脂肪族和芳族混合烴(mixed aliphatic and aromatic based hydrocarbons)和精制石蠟油，植物油如亞麻子油、桐油、紅花油、豆油、蓖麻油、棉子油、花生油、菜子油、椰子油、棕櫚油、橄欖油、玉米油、玉米胚油、芝麻油、桃仁油和花生油以及甘油酯如甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，動物油如魚油、海產品油、鯨蠟油、鱈魚肝油、鲆魚肝油、角鯊烯、角鯊烷和鯊魚肝油、油酸油(oleic oil)和聚氧乙基化蓖麻油)；具有1-30個碳原子和任選地一個以上鹵素取代基的烷基或芳基鹵化物；二氯甲烷；單乙醇胺；石油醚；三乙醇胺；ω-3-聚不飽和脂肪酸(例如，α-亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)；12-羥基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(SolutolHS-15，來自BASF，Ludwigshafen，德國)；聚氧乙烯甘油(polyoxyethyleneglycerol)；月桂酸鈉；油酸鈉；或脫水山梨醇單油酸酯。其它的可藥用溶劑是本領域普通技術人員眾所周知的，可以從以下參考文獻中確定The Chemotherapy Source Book(Williams &Wilkens Publishing)，The Handbook of Pharmaceutical Excipients，(American Pharmaceutical Association，Washington，D.C.，和ThePharmaceutical Society of Great Britain，London，England，1968)，ModernPharmaceutics，(G.Banker等人編輯，第三版)(Marcel Dekker，Inc.，NewYork，New York，1995)，The Pharmacological Basis of Therapeutics，(Goodman & Gilman，McGraw Hill Publishing)，Pharmaceutical DosageForms，(H.Lieberman等人編輯)(Marcel Dekker，Inc.，New York，NewYork，1980)，Remington′s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro編輯，第19版)(Mack Publishing，Easton，PA，1995)，The United StatesPharmacopeia 24，The National Formulary 19，(National Publishing，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，以及非水溶劑在胃腸道外產品中的用途(Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products)，JOURNALOF PHARMACEUTICAL SCIENCES，第52卷，第10期，第917-927頁(1963)。優選的溶劑包括那些已知穩定紫杉烷的溶劑，例如富含甘油三酯的油，例如紅花油、豆油或其混合物，以及亞烷基氧基修飾的脂肪酸酯如聚乙二醇40氫化蓖麻油和聚氧乙基化蓖麻油(例如，CremophorEL溶液或CremophorRH 40溶液)。可商購獲得的富含甘油三酯的油包括Intralipid乳化豆油(Kabi-Pharmacia Inc.，Stockholm，Sweden)、Nutralipid乳劑(McGaw，Irvine，California)、LiposynII20％乳劑(每毫升溶液中含有100mg紅花油、100mg豆油、12mg卵磷脂和25mg甘油的20％的脂肪乳溶液；Abbott Laboratories，Chicago，Illinois)、LiposynIII 20％乳劑(每毫升溶液中含有100mg紅花油、100mg豆油、12mg卵磷脂和25mg甘油的20％的脂肪乳溶液；Abbott Laboratories，Chicago，Illinois)、基于總脂肪酸含量以重量計含有25％至100％二十二碳六烯酰基的天然或合成的甘油衍生物(Dhasco(來自Martek Biosciences Corp.，Columbia，MD)、DHA Maguro(來自Daito Enterprises，Los Angeles，CA)、Soyacal和Travemulsion。乙醇是用于溶解所述抗腫瘤化合物以形成溶液、乳劑等的優選溶劑。為了制藥工業中眾所周知的多種目的，可以在本發明的組合物中包含另外的次要組分。這些組分大多將賦予這樣的性質增加紫杉烷在施用部位的滯留、保護組合物的穩定性、控制pH、有助于將紫杉烷制成藥物劑型的加工等。這些組分中的每一種各自存在的量優選為總組合物的小于約15重量％，更優選為小于約5重量％，最優選為總組合物的小于約0.5重量％。如制劑領域中眾所周知的那樣，一些組分例如填充劑或稀釋劑可以占總組合物的至多90重量％。這類添加劑包括預防紫杉烷再沉淀的防凍劑、表面活性劑、潤濕劑或乳化劑(例如卵磷脂、聚山梨酯-80、吐溫80、普流羅尼60、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙氧基化蓖麻油)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯)、微生物防腐劑(例如芐醇、苯酚、間甲酚、氯丁醇、山梨酸、硫柳汞和對羥基苯甲酸酯)、調節pH的物質或緩沖劑(例如酸、堿、乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯)、調節摩爾滲透壓濃度的物質(例如甘油)、增稠劑(例如單硬脂酸鋁、硬脂酸、十六醇、十八醇、瓜爾膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、三硬脂精、十六烷基蠟酯(cetyl wax esters)、聚乙二醇)、著色劑、染料、助流劑、非揮發性聚硅氧烷(例如環甲基硅酮)、粘土(例如膨潤土)、膠粘劑、膨脹劑(bulking agent)、矯味劑、甜味劑、吸附劑、填充劑(例如，糖如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素或磷酸鈣)、稀釋劑(例如水、鹽水、電解質溶液)、粘合劑(例如，淀粉如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉或馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、糖類、聚合物、阿拉伯膠)、崩解劑(例如，淀粉如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉或羧甲基淀粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽例如藻酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或交聚維酮)、潤滑劑(例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其鹽如硬脂酸鎂或聚乙二醇)、包衣劑(例如包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普膠、聚乙二醇或二氧化鈦的濃糖溶液)以及抗氧化劑(例如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、葡萄糖、酚類和苯硫酚)。通過這些途徑進行的劑型施用可以是連續的或間斷的，這取決于例如患者的生理條件、施用目的是治療還是預防以及從業人員已知的和可估計的其它因素。本發明的藥物組合物的施用劑量和施用方案可以由治療癌癥領域的普通技術人員容易地確定。應當理解的是，紫杉烷的劑量將取決于接受者的年齡、性別、健康狀況和體重、伴隨治療的類型(如果存在的話)、治療的頻率、所需療效的性質。對于任何施用方式而言，遞送的紫杉烷的實際量以及達到本文所述的有益效果所必需的給藥方案還將部分取決于諸如紫杉烷的生物利用度、所治療的障礙、所需的治療劑量和對本領域技術人員而言顯而易見的其它因素等因素。在本發明的情況下施用于動物、特別是人的劑量應當在合理的時間段中足以對動物產生所需的治療響應。優選地，無論是口服施用還是通過另一種途徑施用，紫杉烷的有效量是當通過該途徑施用時將產生所需的治療響應的任何量。優選地，用于口服施用的組合物用這樣的方式制備，在一個或多個口服制劑中的單劑量含有至少20mg紫杉烷/m2患者體表面積，或至少50、100、150、200、300、400或500mg紫杉烷/m2患者體表面積，其中人的平均體表面積為1.8m2。優選地，用于口服施用的組合物的單劑量含有約20至約600mg紫杉烷/m2患者體表面積，更優選約25至約400mg/m2，甚至更優選約40至約300mg/m2，甚至更優選約50至約200mg/m2。優選地，用于胃腸道外施用的組合物用這樣的方式制備，單劑量含有至少20mg紫杉烷/m2患者體表面積，或至少40、50、100、150、200、300、400或500mg紫杉烷/m2患者體表面積。優選地，在一個或多個胃腸道外制劑中的單劑量含有約20至約500mg紫杉烷/m2患者體表面積，更優選約40至約400mg/m2，甚至更優選約60至約350mg/m2。但是，劑量可以根據給藥方案而變化，可以根據所需的治療效果對給藥方案進行調整。應當注意的是，本文所提供的有效劑量的范圍并非旨在限制本發明，而是代表優選的劑量范圍。最優選的劑量將根據個體施用對象而調整，本領域普通技術人員無需過多實驗即可理解和確定之。紫杉烷在液體藥物組合物中的濃度優選為約0.01mg至約10mg/mL組合物，更優選為約0.1mg至約7mg/mL，甚至更優選為約0.5mg至約5mg/mL，最優選為約1.5mg至約4mg/ml。一般優選較低的濃度，因為紫杉烷在溶液中以低濃度溶解。基于組合物的總重量，紫杉烷在用于口服施用的固體藥物組合物中的濃度優選為約5重量％至約50重量％，更優選約8重量％至約40重量％，最優選約10重量％至約30重量％。在一個實施方案中，用于口服施用的溶液是通過以下方法制備的將紫杉烷溶解在任何可藥用的能溶解所述化合物的溶劑(例如乙醇或聚乙二醇)中，形成溶液。在攪拌的同時向溶液中加入適當體積的載體(其為表面活性劑，例如CremophorEL溶液)，形成用于口服施用于患者的可藥用溶液。如果需要，可以將這類溶液配制成含有最小量乙醇或不含乙醇，在本領域中已知的是當在口服劑型中以某些濃度施用時乙醇會導致不良的生理學作用。在另一個實施方案中，用于口服施用的粉末或片劑是通過以下方法制備的將紫杉烷溶解在任何可藥用的能溶解所述化合物的溶劑(例如乙醇或聚乙二醇)中，形成溶液。當將溶液在真空下干燥時任選地溶劑能被蒸發。在干燥之前可向溶液中加入另外的載體，例如CremophorEL溶液。將所得的溶液在真空下干燥，得到玻璃狀物。然后將該玻璃狀物與粘合劑混合形成玻璃狀物。然后將玻璃狀物與填充劑混合。可以將粉末與填充劑或其它常規的壓片物質混合，并加工成用于口服施用于患者的片劑。還可以將粉末加入到任何上文所述的液體載體中以形成用于口服施用的溶液劑、乳劑、混懸劑等。用于胃腸外施用的乳劑可通過以下方法制備將紫杉烷溶解在任何可藥用的能溶解所述化合物的溶劑(例如乙醇或聚乙二醇)中以形成溶液。在攪拌的同時向溶液中加入適當體積的載體(其為脂肪乳，如LiposynII或LiposynIII乳劑)，形成用于胃腸外施用于患者的可藥用乳劑。如果需要，這類乳劑可以被配制成含有最少量的乙醇或Cremophor溶液或者不含乙醇或Cremophor溶液，在本領域中已知的是當在胃腸道外劑型中以某些濃度被施用時乙醇或Cremophor溶液會導致不良的生理作用。用于胃腸道外施用的溶液可以通過以下方法制備將紫杉烷溶解在任何可藥用的能溶解所述化合物的溶劑(例如乙醇或聚乙二醇)中以形成溶液。在攪拌的同時向溶液中加入適當體積的載體(其為溶液，例如Cremophor溶液)，形成用于胃腸外施用于患者的可藥用溶液。如果需要，這類溶液可以被配制成含有最少量的乙醇或Cremophor溶液或者不含乙醇或Cremophor溶液，在本領域中已知的是當在胃腸道外劑型中以某些濃度被施用時乙醇或Cremophor溶液會導致不良的生理作用。如本領域公知的，如果需要，口服或非腸道給藥的上述乳劑或溶液劑可以用IV袋、小瓶或其它常規容器以濃縮的形式包裝并且在使用前用任何可藥用液體如生理鹽水稀釋以形成可接受的紫杉烷濃度。式1紫杉烷可以通過以下方法獲得用具有紫杉烷四環核和C(13)金屬氧化物取代基的醇鹽處理β-內酰胺，形成在C(13)上具有β-酰氨基酯取代基的化合物(在Holton的美國專利5,466,834中有更詳細的描述)，然后除去羥基保護基團。所述的β-內酰胺具有式(3)結構 其中P2是羥基保護基團，X3是呋喃基且X5是叔丁氧羰基，所述的醇鹽具有式(4)結構 其中M是金屬或銨，P10是羥基保護基團并且R7如前定義。式(4)醇鹽可以由10-脫乙酰基漿果赤霉素III(或其衍生物)通過選擇性保護C(10)羥基、酯化C(7)羥基、隨后用氨基金屬鹽(metallic amide)處理來制備。在本發明的一個實施方案中，10-脫乙酰基漿果赤霉素III的C(10)羥基采用例如甲硅烷基酰胺或二甲硅烷基酰胺作為甲硅烷基化試劑通過甲硅烷基來進行選擇性保護。優選的甲硅烷基化試劑包括三(烴基)甲硅烷基-三氟甲基乙酰胺和雙三(烴基)-甲硅烷基三氟甲基乙酰胺(烴基部分是取代的或未取代的烷基或芳基)，如N，O-雙-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺、N，O-雙-(三乙基甲硅烷基)-三氟乙酰胺、N-甲基-N-三乙基甲硅烷基三氟乙酰胺和N，O-二(叔丁基二甲基甲硅烷基三氟乙酰胺。甲硅烷基化試劑可以單獨或與催化量的堿如堿金屬堿聯合應用。優選氨基堿金屬鹽，通常例如是氨基鋰催化劑，特別是六甲基二硅基胺基鋰。選擇性硅烷基化反應的溶劑優選為醚溶劑如四氫呋喃。然而或者，其它溶劑如醚或二甲氧基乙烷可以應用。進行C(10)選擇性烷基化的溫度不精細地苛求。但通常在0℃或以上進行。C(10)背保護的紫杉烷中C(7)羥基的選擇性酯化可以應用多種常規酰化劑中的任何一種來完成，所述酰化劑包括但不局限于取代和未取代的羧酸和羧酸衍生物，如酰鹵、酐、焦碳酸酯、異氰酸酯和鹵代甲酸酯。在一個實施方案中，例如10-被保護的-10-脫乙酰基漿果赤霉素III的C(7)羥基可以用2-芐氧基丙酸選擇性酰化，得到7-(2-芐氧基丙酰基)-10-被保護的-10-脫乙酰基漿果赤霉素III，接著，將其用HF或其它適合的酸處理，得到7-(2-羥基丙酰基)-10-被保護的-10-脫乙酰基漿果赤霉素III。通常，C(10)被保護的紫杉烷的C(7)羥基的酰化比7，10-二羥基紫杉烷如10-DAB的C(7)酰化更有效并且選擇性更高；另外，一旦C(10)羥基被保護，剩余的C(7)、C(13)和C(1)的羥基的活性會有很大的不同。這些酰化反應可以任選在有或無胺堿的存在下進行。在完成合成的基礎上，對應于式I的紫杉烷可以通過本領域中公知的重結晶方法分離。制備和拆分β-內酰胺原料的方法通常是眾所周知的。例如，β-內酰胺可以如Holton的美國專利No.5,430,160中所述來制備，所得的β-內酰胺對映異構體混合物可以使用脂肪酶或使用例如Patel的美國專利No.5,879,929或Patel的美國專利No.5,567,614中所述的酶或例如PCT專利申請No.00/41204中所述的肝勻漿通過立體選擇性水解來拆分。在這個實施方案(其中β-內酰胺是在C(4)位被取代的呋喃基)中，β-內酰胺可以通過在以下反應流程中說明的方法制備 其中Ac是乙酰基，NEt3是三乙胺，CAN是硝酸高鈰銨，并且p-TsOH是對甲苯磺酸。牛肝拆分可以通過如將β-內酰胺對映異構體混合物與牛肝混懸液(通過例如將20g冷凍牛肝加入混合器中，然后加入pH8的緩沖液至總體積為1升來制備)合并來進行。
定義本說明書中單獨或作為其它基團一部分使用的術語“酰氧基”指如上所述的通過氧連接(-O-)鍵合的酰基，如RC(O)O-，其中R如術語“酰基”中定義。本文所用的術語“羥基保護基”和“羥基保護基團”表示能夠保護游離羥基的基團(“被保護的羥基”)，在需要保護的反應完成后，其可以被除去而不干擾分子的其它部分。各種羥基保護基及其合成可以在T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley andSons，1981或Fieser & Fieser中找到。舉例性的羥基保護基包括甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、芐氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、叔丁基(二苯基)甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三氯甲氧羰基和2，2，2-三氯乙氧基甲基。本說明書中使用的“Ac”指乙酰基；“Bz”指苯甲酰基；“t-Bu”指叔丁基；“R”指低級烷基，另有定義除外；“Py”指吡啶或吡啶基；“TMS”指三甲基甲硅烷基；“10-DAB”指10-脫乙酰基漿果赤霉素III；“THF”指四氫呋喃；“DMAP”指4-二甲氨基吡啶；“LHMDS”指六甲基二硅基胺基鋰；“CBZ”指芐氧羰基；“MOP”指甲氧基苯基；“TESCl”指三乙基甲硅烷基氯。以下實施例用來說明本發明。
實施例17-((S)-(-)-2-羥基氧基丙酰基)-2-呋喃基-多西他賽的合成
10-TMS-10-DAB。室溫下，向10-DAB(25g，0.0459mol)在650mLTHF中的溶液中加入N，O-雙三甲基甲硅烷基-三氟甲基乙酰胺(9.75mL，0.0367mol)。溶液冷卻至-10℃并加入1M的六甲基二硅基胺基鋰(2mL)在THF中的溶液。15分鐘后，溶液用2mL甲醇淬滅并攪拌10分鐘。溶液用乙酸(2mmol)處理，用乙酸乙酯(500mL)稀釋，溫熱至室溫，通過2英寸的硅膠填料(50g)過濾并在減壓下濃縮，得到31.5g白色固體。在熱的乙腈中重結晶，得到26.3g(93％)標題產物。m.p.189-191℃；[α]Hg-70°(CHCl3，c＝0.55)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(dd，J＝8.2，1.2Hz，2H)，7.60(tt，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.2，7.5Hz，2H)，5.64(d，J＝7.2Hz，1H)，5.27(s，1H)，4.97(dd，J＝9.6，2.1Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.30(d，J＝8.2Hz，1H)，4.25(ddd，J＝11.1，8.6，7.5Hz，1H)，4.16(d，J＝8.2Hz，1H)，4.01(d，J＝7.2Hz，1H)，2.58(ddd，J＝14.4，9.6，7.5Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.27(m，2H，)，2.03(d，J＝1.3Hz，3H)，1.97(d，J＝4.9Hz，1H)，1.79(ddd，J＝14.4，11.1，2.1Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.56(s，1H)，1.31(d，J＝8.6Hz，1H)，1.16(s，3H)，1.06(s，3H)，0.18(s，9H).7-CBZ-10-TMS-10-DAB。于22℃和充氮環境下，在裝有10-三甲基甲硅烷基10-脫乙酰基漿果赤霉素III(10g，16.2mmol)在81.1mL無水二氯甲烷中的溶液的250mL圓底燒瓶中加入4-二甲基氨基-吡啶(4.16g，34.0mmol)。接著在22小時內緩慢加入氯甲酸芐基酯(4.05mL，28.4mmol)在71.1mL無水甲苯中的溶液。反應混合物通過加入1mL甲醇淬滅。用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層通過Na2SO4干燥，過濾并蒸發，得到12.3g粗產物，該粗產物應用50/50乙酸乙酯/己烷通過快速硅膠(20g)填充式過濾進行純化。濾液蒸發，得到12.17g產物，之后將其用乙酸乙酯(1.2mL/g)和己烷(1∶2)重結晶，得到12.16g(99％)的7-芐基碳酸酯基10-三甲基甲硅烷基10-脫乙酰基漿果赤霉素III。m.p.198-200℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.47(m，1H)，7.35(m，5H)，5.64(d，J＝7.02Hz，1H)，5.35-5.40(m，2H)，5.18(d，J＝12.1Hz，1H)，5.03(d，J＝11.91Hz，1H)，4.95(d，J＝8.4Hz，1H)，4.85(ddd，J＝13.08，7.03Hz，1H)，4.31(d，J＝8.39Hz，1H)，4.15(d，J＝8.39Hz，1H)，4.07(d，J＝7.03Hz，1H)，2.62(m，1H)，2.26-2.30(m，5H)，2.10(s，3H)，2.00(d，J＝4.88Hz，1H)，1.93(m，1H)，1.79(s，3H)，1.56(d，1H)，1.17(s，3H)，1.05(s，3H)，0.12(s，9H)。7-CBZ-10-TMS-2’-MOP-3’-(2-呋喃基)-多西他賽。于-45℃下，歷經5分鐘在7-CBZ-10-TMS-10-DAB(11.2g，14.9mmol)在THF(75mL)中的溶液中滴加LHMDS(六甲基二硅基胺基鋰，16.5mL，16.5mmol，1.0M-根據IrelandisJOC，1991，Vol 56，Iss 14，pp 4566-4568的方法滴定)在THF中的溶液。于-45℃1小時后，將外消旋的順式-N-叔丁氧羰基-4-(2-呋喃基)-3-(2-甲氧基-2-丙氧基)-氮雜環丁烷-2-酮(12.1g，37.2mmol)溶液在THF(30mL)中的溶液歷經5分鐘加入到反應混合物中。于-27℃1.5小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)停止反應。混合物用300mL乙酸乙酯稀釋并轉移至分液漏斗中，液層分離。水層用乙酸乙酯(100mL×2)再次萃取。有機層合并，通過硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到25.6g泡沫狀物。加入己烷(120mL)并研磨，過濾收集白色固體(15.2g，95％)。將固體溶解于回流的乙酸乙酯(40mL)中。歷經10分鐘在攪拌下向溶液中緩慢加入己烷(120mL)。繼續攪拌14小時。過濾并用20％乙酸乙酯/己烷(20mL)洗滌，得到標題化合物，為白色固體(13.6g，84.8％產率)。m.p.135-138℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.1(d，J＝7.2Hz，2H)，7.6(m，1H)，7.44(m，2H)，7.42(d，J＝0.8Hz，1H)，7.33(m，5H)，6.39(m，1H)，6.33(d，J＝3.2Hz，1H)，6.18(dd，J＝9.0，9.0Hz，1H)，5.69(d，J＝6.8Hz，1H)，5,36(m，3H)，5.25(d，J＝9.8Hz，1H)，5.17(d，J＝6Hz)，5.02(d，J＝6Hz，1H)，4.93(d，J＝8.2Hz，1H)，4.72(dd，J＝7.8，2.2Hz，1H)，4.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.18(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05(d，J＝6.9Hz，1H)，3.49(s，3H)，2.6(m，1H)，2.4(s，3H)，2.35(m，2H)，2.17(s，6H)，1.96(m，1H)，1.95(s，3H)，1.8(s，3H，)，1.38(s，9H)，1.21(s，3H)，1.19(s，3H)，0.12(s，9H).10-TMS-2’-MOP-3’-(2-呋喃基)-多西他賽。在7-CBZ-10-TMS-2’-MOP-3’-(2-呋喃基)-多西他賽(13.6g)和吡啶(2mL)在乙酸乙酯(250mL)中的溶液中加入10％Pd/C(2g)。混合物在氫氣氛圍下于環境溫度攪拌1.5小時。混合物用乙酸乙酯通過3英寸的硅藻土/硅膠填料過濾并濃縮，得到標題產物，為白色固體(11.85g，99％)。m.p.115-117℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(d，J＝7.2Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.44(m，2H)，7.38(m，1H)，6.32(m 1H)，6.24(d，J＝3.1Hz，1H)，6.18(1H)，5.62(1H)，5,30(m，2H)，5.20(s，1H)，4.94(m，2H)，4.71(m，1H)，4.36(d，J＝9.2Hz，1H)，4.18-4.23(m，1H)，4.17(d，J＝9.3Hz，1H)，3.91(d，J＝6.1Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.43(s，3H)，2.16-2.32(m，2H)，1.82(s，3H)，1.78(m，1H)，1.61(s，3H)，1.34(bs，9H)，1.26(s，3H)，1.08(bs，6H)，0.20(s，9H).7-((S)-(-)-2-芐基氧基丙酰基)-10-TMS-2’-MOP-3’-(2-呋喃基)-多西他賽。在10-TMS-2’-MOP-3’-(2-呋喃基)-多西他賽(1.41g，1.49mmol)、(S)-(-)-2-芐基氧基丙酸(0.65g，3.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(189mg，1.55mmol)在吡啶(7.5mL)中的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(115mg，0.6mmol)。混合物在室溫下攪拌14小時，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×2)洗滌。有機層通過無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到1.85g膠狀物，該膠狀物直接應用于下一步。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d8.11(d，J＝7.2Hz，2H)，7.6(m，1H)，7.5(m，2H)，7.4(bs，1H)，7.3(m，5H)，6.31(m，1H)，6.21(d，J＝3.1Hz，1H)，6.1(dd，J＝9.0，8.7Hz，1H)，5.72(d，J＝6.8Hz，1H)，5.55(m，1H)，5.45(s，1H)，5.3(m，2H)，5.15(d，J＝9Hz，1H)，4.91(d，J＝9Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.71(bs，1H)，4.21(dd，J＝13.9，7.0Hz，2H)，4.06(d，J＝6.8Hz，1H)，2.8(s，3H)，2.50(s，3H)，2.51(m，1H)，2.35(m，2H)，1.96(m，1H)，1.95(s，3H)，1.78(s，3H)，1.55(s，3H)1.38(s，9H)，1.30(s，3H)，1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，1.18(s，3H)，0.12(s，9H).7-((S)-(-)-2-羥基氧基丙酰基)-2-呋喃基-多西他賽。于0℃在7-((S)-(-)-2-芐基氧基丙酰基)-10-TMS-2’-MOP-3’-(2-呋喃基)-多西他賽(1.85g)在乙腈(20mL)和吡啶(10mL)中的溶液中滴加48％HF水溶液(10mL)。溶液在室溫下攪拌6小時，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(70mL×2)洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，通過無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到1.45g膠狀物。在以上制備的膠狀物在2-丙醇(100mL)中的溶液中加入20％氫氧化鈀(1g)。混合物在氫氣氛圍下于室溫攪拌4.5小時，通過硅藻土填料過濾并在減壓下濃縮，得到1.1g膠狀物。進行柱色譜法(50％和63％乙酸乙酯/己烷)，得到650mg標題化合物，用熱的CH2Cl2/己烷(4/1)重結晶，得到450mg純品，該純品具有式(13)結構。m.p.174-176℃。分析C44H55NO17.1/2H2O計算值C，60.13；H，6.42。實測值C，60.14；H，6.44。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d8.11(d，J＝7.5Hz，2H)，7.62(m，1H)，7.5(m，2H)，7.42(bs，1H)，6.38(m，1H)，6.34(d，J＝3.2Hz，1H)，6.23(dd，J＝9.0，8.7Hz，1H)，5.69(d，J＝7.2Hz，1H)，5.56(m，1H)，5.35(d，J＝11.6Hz，1H)，5.29(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25(d，J＝11.6Hz，1H)，4.95(d，J＝2.2Hz，1H)，4.72(dd，J＝5.8，1.9Hz，1H)，4.35(d，J＝8.8Hz，1H)，4.21(m，2H)，4.13(d，J＝6.7Hz，1H)，3.97(d，J＝1.7Hz，1H)，3.3(d，J＝5.8Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.42(s，3H)，2.35(m，1H)，1.96(m，1H)，1.95(s，3H)，1.87(s，3H，)，1.38(s，9H)，1.21(s，3H)，1.19(s，3H).
實施例27-((R)-(+)-2-羥基氧基丙酰基)-2-呋喃基-多西他賽的合成
重復實施例1的方法，除了用(R)-(+)-2-芐基氧基丙酸替換(S)-(-)-2-芐基氧基丙酸。7-((R)-(+)-2-芐基氧基丙酰基)-10-TMS-2’-MOP-3(2-呋喃基)-多西他賽。在10-TMS-2’-MOP-3’-(2-呋喃基)-多西他賽(1.175g，1.25mmol)在無水二氯甲烷(7.5mL)中的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(226mg，1.85mmol)。在均勻溶液出現后，加入(R)-(+)-2-芐基氧基丙酸(0.42g，1.85mmol)和二環己基碳二亞胺(0.644g，3.125mmol)。混合物在室溫下攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×2)洗滌。有機層通過無水硫酸鈉干燥，通過2英寸的硅膠填料過濾并在減壓下濃縮，得到1.57g膠狀物，該膠狀物直接應用于下一步。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d8.11(d，J＝7.2Hz，2H)，7.6(m，1H)，7.5(m，2H)，7.4(bs，1H)，7.3(m，5H)，6.31(m，1H)，6.21(d，J＝3.1Hz，1H)，6.1(dd，J＝9.0，8.7Hz，1H)，5.72(d，J＝6.8Hz，1H)，5.45(m，1H)，5.41(s，1H)，5.3(m，2H)，5.15(d，J＝9Hz，1H)，4.91(d，J＝9Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.71(bs，1H)，4.21(dd，J＝13.9，7.0Hz，2H)，4.06(d，J＝6.8Hz，1H)，2.8(s，3H)，2.50(s，3H)，2.47(m，1H)，2.35(m，2H)，1.96(m，1H)，1.95(s，3H)，1.78(s，3H)，1.55(s，3H)1.38(s，9H)，1.30(s，3H)，1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，1.18(s，3H)，0.12(s，9H).7-((R)-(+)-2-羥基氧丙酰基)-2-呋喃基-多西他賽。于0℃在7-((R)-(+)-2-芐基氧基丙酰基)-10-TMS-2’-MOP-3’-(2-呋喃基)-多西他賽(1.57g)在乙腈(5mL)和吡啶(5mL)中的溶液中滴加48％HF水溶液(2.5mL)。溶液在室溫下攪拌16小時，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(50mL×2)洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，通過無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到1.35g膠狀物。在以上制備的膠狀物在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入10％Pd/C(81mg)。混合物在氫氣氛圍下于室溫攪拌30分鐘，通過硅藻土填料過濾并在減壓下濃縮，得到1.09g膠狀物。進行柱色譜法(40/60/1乙酸乙酯/己烷/甲醇)，得到905mg標題化合物，包含10％S異構體。于-10℃在以上制備的化合物(R/S＝10)在吡啶(8mL)中的溶液中滴加TESCl(0.086mL，0.51mmol)。溶液在-10℃下攪拌1小時，用乙酸乙酯(80mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，通過無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到870mg膠狀物。進行柱色譜法(65/35乙酸乙酯/己烷)，得到370mg標題化合物，該化合物具有結構式(14)并包含5％的S異構體。m.p.161-163℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)d8.11(d，J＝7.5Hz，2H)，7.62(m，1H)，7.5(m，2H)，7.42(bs，1H)，6.38(m，1H)，6.34(d，J＝3.2Hz，1H)，6.23(dd，J＝9.0，8.7Hz，1H)，5.69(d，J＝7.2Hz，1H)，5.55(m，1H)，5.35(d，J＝11.6Hz，1H)，5.29(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25(d，J＝11.6Hz，1H)，4.90(d，J＝2.2Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.35(d，J＝8.8Hz，1H)，4.21(m，2H)，4.13(d，J＝6.7Hz，1H)，3.97(d，J＝1.7Hz，1H)，3.3(d，J＝5.8Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.42(s，3H)，2.35(m，1H)，1.96(m，1H)，1.95(s，3H)，1.87(s，3H，)，1.39(s，3H)1.38(s，9H)，1.21(s，3H)，1.19(s，3H).
實施例3通過細胞集落形成試驗測定體外細胞毒性將400個細胞(HCT116)種入包含2.7mL培養基(包含10％胎牛血清和100個單位/mL青霉素和100g/mL鏈霉素的改良McCoy’s 5a培養基)的60mm培養皿中。細胞在CO2培養箱中37℃培養5小時以使其附著于培養皿的底部。實施例1中明確的化合物以十倍終濃度新鮮配制于培養基中，然后，將0.3mL儲備液加入培養皿中的2.7mL培養基中。然后，細胞與藥物在37℃下共同培養72小時。在培養結束時，移去包含藥物的培養基，培養皿用4mL Hank’s平衡鹽溶液(HBSS)洗滌，加入5mL新鮮培養基，將培養皿放回培養箱進行集落形成。在培養7天后，細胞集落用集落計數器計數。計算存活的細胞和確定每個試驗化合物的IC50值(50％抑制集落形成的藥物濃度)。應用VM46結腸細胞系進行相同的評價。以上描述的試驗用實施例2的化合物重復。這些試驗的結果與紫杉醇和多西他賽的數據對比列表如下。 當用于本發明的實體或其優選的實施方案時，“一個”、“一種”和“所述”意欲指一個(種)或多個(種)實體。術語“包含”、“包括”和“具有”意欲指包括性的，并且表示除了列出的實體外還有另外的實體。鑒于以上，可以看到達到了本發明的數個目的并且獲得了其它有利結果。因為以上產物和方法中可以做出多種改變而不背離本發明的范圍，所以以上描述中包含的和附圖
中說明的所有內容應當解釋為說明而沒有限制的含義。
權利要求
1.組合物，包含分離的紫杉烷，具有下式結構 其中X3是呋喃基，X5是叔丁氧羰基，Bz是苯甲酰基，和Ac是乙酰基。
2.權利要求1中所述的組合物，其中X3是2-呋喃基。
3.權利要求2中所述的組合物，其中組合物包含7-((S)-(-)-2-羥基氧基丙酰基)-2-呋喃基-多西他賽和7-((R)-(+)-2-羥基氧基丙酰基)-2-呋喃基-多西他賽的非對映異構體混合物。
4.權利要求3中所述的紫杉烷，其中混合物是7-((S)-(-)-2-羥基氧基丙酰基)-2-呋喃基-多西他賽和7-((R)-(+)-2-羥基氧基丙酰基)-2-呋喃基-多西他賽的外消旋混合物。
5.權利要求3中所述的紫杉烷，其中混合物中非對映異構體的摩爾比至少為5∶1。
6.權利要求3中所述的紫杉烷，其中混合物中非對映異構體的摩爾比至少為10∶1。
7.權利要求3中所述的紫杉烷，其中混合物中非對映異構體的摩爾比至少為20∶1。
8.權利要求1中所述的紫杉烷，其中紫杉烷是晶體形式。
9.制備權利要求1中所述的組合物的方法，該方法包括使紫杉烷從溶液中結晶析出。
10.藥物組合物，包含權利要求1中所述的組合物和至少一種可藥用載體。
11.權利要求10中所述的藥物組合物，其中組合物是液體形式。
12.權利要求10中所述的藥物組合物，其中組合物是固體。
13.權利要求10中所述的藥物組合物，其中組合物是劑量單位形式。
14.制備藥物的方法，該方法包括將權利要求1中所述的組合物與非水的可藥用溶劑混合。
15.在哺乳動物中抑制腫瘤生長的方法，該方法包括施用治療有效量的權利要求13中所述的藥物組合物。
16.權利要求15中所述的方法，其中藥物組合物經口服施用。
17.權利要求15中所述的方法，其中藥物組合物經胃腸道外施用。
全文摘要
具有式(I)結構的紫杉烷，其中X
文檔編號C07D305/14GK1960721SQ200580014223
公開日2007年5月9日 申請日期2005年3月4日 優先權日2004年3月5日
發明者R·A·赫爾頓, H·B·基姆 申請人:佛羅里達州立大學研究基金有限公司