專利名稱：替加環素鹽酸鹽的晶型及其制備方法
技術領域：
本發明涉及替加環素鹽酸鹽新晶型的制備方法，特別是替加環素鹽酸鹽的新晶型及其制備方法發明背景替加環素是一種四環素類抗生素，為米諾環素的類似物，可用于對抗耐藥菌，并發現在其它抗生素(如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐萬古霉素的腸球菌等)治療失敗時仍有效。替加環素特別表現出抗革蘭氏陰性菌引起的急性致命感
^fe ο替加環素比母體四環素及其迄今為止所發現的類似物具有更寬范圍的生物活性， 并且可以以更低的頻率和更小的劑量給藥。替加環素已經被Wyeth在商標名TYGACIL下引入和市場化，TYGACIL是以靜脈注射用的冷凍干燥的粉末或餅的形式來銷售的。替加環素被公開在美國專利5，494，903和5，284, 963中，其結構式如下替加環素為具有廣譜抗菌活性的抗生素。然而，替加環素不大穩定。替加環素堿的穩定性和水溶性都比替加環素鹽酸鹽差。W02009062963中提供了替加環素鹽酸鹽的兩種晶型的多種制備方法。本發明經過研究和改進制備出了一種新的替加環素鹽酸鹽晶型I和II，本發明提供的晶型具有質量穩定，溶劑殘留少，水溶性好，吸濕性較低，臨床使用方便，成本低廉等優點ο本發明公開了一種I型替加環素鹽酸鹽結晶，其具有位于約7. 6,9. 0,12. 3、13. 6、 15. 3、18· 0、20· 7、21· 3、23· 7、27. 1 士0. 2° 2 θ 的 X-射線粉末衍射峰。本發明還公開了 I型替加環素鹽酸鹽結晶的制備方法，其特征在于，包括從有機溶劑中加入一定量鹽酸結晶出I型替加環素鹽酸鹽結晶的步驟。其中所述溶劑為2-丁酮， 其用量用體積表示，為10-50倍替加環素的重量的體積量。優選的I型替加環素鹽酸鹽結晶步驟如下稱取替加環素加入反應釜中，按體積比1 10加入2-丁酮；保持25°C攪拌1小時后，按摩爾比1 1加入濃鹽酸，繼續攪拌4 小時后，過濾，減壓干燥得鹽酸替加環素。
本發明還公開了含有I型替加環素鹽酸鹽結晶的藥物組合物。本發明提供另外一種II型替加環素鹽酸鹽結晶，其具有位于約5. 9,7. 2,9. 9、 12. 9、14. 3、15. 6、16. 3、17. 5、18. 4、19. 9,22. 6,28. 7士0. 2° 2 θ 的 X-射線粉末衍射峰。本發明還提供II型替加環素鹽酸鹽結晶的制備方法，其特征在于，包括從有機溶劑中加入一定量的醇酸溶液結晶出II型替加環素鹽酸鹽的步驟。其中所述溶劑為二氯甲烷，其用量用體積表示，為10-20倍替加環素的重量的體積量。優選的II型替加環素鹽酸鹽結晶的制備方法，步驟如下稱取替加環素鹽精品加入反應釜中，按體積比1 12加入二氯甲烷，25°C攪拌1小時后，按摩爾比1 1.1加入氯化氫甲醇溶液，繼續攪拌3小時后，過濾，減壓干燥，得鹽酸替加環素。本發明還提供含有II型替加環素鹽酸鹽結晶的藥物組合物。本發明經過長期多次試驗研究和比較，提供了替加環素鹽酸鹽的新的晶型的制備方法，其穩定性較現有專利中提供的晶型穩定性更好。經過試驗得到的穩定性數據如下
表1、I型替加環素鹽酸鹽穩定性數據表
權利要求
1.I型替加環素鹽酸鹽結晶，其具有位于約7·6、9·0、12·3、13·6、15·3、18·0、20·7、 21. 3、23. 7、27. 1 士0. 2° 2 θ的X-射線粉末衍射峰。
2.權利要求1的結晶的制備方法，其特征在于，包括從有機溶劑中加入一定量鹽酸結晶出I型替加環素鹽酸鹽結晶的步驟。
3.權利要求2所述的制備方法，其特征在于，其中所述溶劑為2-丁酮，其用量用體積表示，為10-50倍替加環素的重量的體積量。
4.權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟如下稱取替加環素加入反應釜中， 按體積比1 10加入2-丁酮；保持25°C攪拌1小時后，按摩爾比1 1加入濃鹽酸，繼續攪拌4小時后，過濾，減壓干燥得鹽酸替加環素。
5.含有權利要求1的I型替加環素鹽酸鹽結晶的藥物組合物。
6.II型替加環素鹽酸鹽結晶，其具有位于約5·9、7·2、9·9、12·9、14·3、15·6、16·3、 17. 5、18. 4、19. 9、22. 6、28. 7士0. 2° 2 θ 的 X-射線粉末衍射峰。
7.權利要求6的結晶的制備方法，其特征在于，包括從有機溶劑中加入一定量的醇酸溶液結晶出II型替加環素鹽酸鹽的步驟。
8.權利要求7所述的制備方法，其特征在于，其中所述溶劑為二氯甲烷，其用量用體積表示，為10-20倍替加環素的重量的體積量。
9.權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟如下稱取替加環素鹽精品加入反應釜中，按體積比1 12加入二氯甲烷，25°C攪拌1小時后，按摩爾比1 1.1加入氯化氫甲醇溶液，繼續攪拌3小時后，過濾，減壓干燥，得鹽酸替加環素。
10.含有權利要求6的II型替加環素鹽酸鹽結晶的藥物組合物。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，涉及替加環素鹽酸鹽的新晶型及其制備方法，其中，I型替加環素鹽酸鹽結晶，其具有位于約7.6、9.0、12.3、13.6、15.3、18.0、20.7、21.3、23.7、27.1±0.2°2θ的X-射線粉末衍射峰；II型替加環素鹽酸鹽結晶，其具有位于約5.9、7.2、9.9、12.9、14.3、15.6、16.3、17.5、18.4、19.9、22.6、28.7±0.2°2θ的X-射線粉末衍射峰。
文檔編號C07C231/24GK102285898SQ20111017913
公開日2011年12月21日 申請日期2011年6月29日 優先權日2011年6月29日
發明者李志偉, 路翠羅 申請人:趙軍旭