專利名稱：一種制備高純度艾地苯醌的結晶方法
技術領域：
本發明涉及藥物艾地苯醌的分離純化方法，更具體地說，本發明涉及到制備高純度艾地苯醌的一種新的結晶方法。屬于化合物分離純化技術領域。
背景技術：
艾地苯醌是新型的抗老年性癡呆的特效藥、腦功能代謝及精神癥狀改善藥。近幾年該產品又被廣泛應用于化妝品、食品行業，主要起抗氧化作用，是最有效的外用抗氧劑之一。但化學合成的艾地苯醌產品中一般含有大約的未知雜質，隨著人們對雜質的要求越來越嚴格，如果不把雜質從產品中分離出去，將會影響藥物的療效，甚至對人體健康帶來影響。因此，盡可能減少雜質含量，已成為亟需解決的技術課題。目前，去除雜質、提純藥物的方法主要包括紙層析法、薄層色譜法、柱層析法、高效液相色譜法、制備色譜法、膜分離法、有機溶劑萃取法、超臨界(X)2萃取法、結晶法等。在藥物的純化中重結晶法是應用最廣泛的，如CN200510024900. 0公開了一種純化艾地苯醌的重結晶法，使用的重結晶溶劑分別為甲基叔丁基醚，產品純度為97. 8%，收率為55% ；異丙醚-乙醇，產品純度為99. 0%，收率為40% ；甲苯-正己烷，產品純度為99. 1%，收率為70% ；丙酮-水，產品純度為98. 5%，收率為65% ；乙醇-水，產品純度為98. 2%，收率為56%。此方法雖可除去部分雜質，但產品純度仍較低。CN200810021440. X公開了一種用正己烷-乙醚重結晶提純艾地苯醌的方法，產品純度為99. 6%，收率為74. 9%。此方法所得產品純度雖較高， 但乙醚為易燃易爆的有機溶劑，工廠大規模生產容易發生爆炸，一般不被工業生產所采用。 另有文獻報道(Okamoto Kayoko, Watanabe Masazumi, Kawada Mitsuru, Goto Giichi, Ashida Yasuko, Oda Katsuaki, Yajima Akiko, Imada Isuke, Morimoto Hiroshi (1982) Synthesis of Quinones Having Carboxy - and Hydroxy-Alkyl Side Chains, and Their Effects on Rat-Liver Lysosomal Membrane, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 30 (8)，27974819)，采用正己烷-乙酸乙酯結晶提純艾地苯醌，收率為67%，且產品純度較低。對于熔點較低、雜質含量較高的藥物的結晶純化，其關鍵問題在于選擇合適的溶劑，控制結晶起始濃度、溫度、以及結晶速率，以避免結晶過程中油析的發生。當產品以油狀物狀態析出時(即為油析)，通常會導致產品的晶型、晶習、粒度與粒度分布不理想，同時雜質也會摻入產品中，不能達到純化的效果。到目前為止，尚未見通過控制油析的產生，來結晶純化艾地苯醌的公開報導。
發明內容
本發明的主要目的在于克服現有結晶工藝導致的艾地苯醌產品純度不高、收率低等問題，提供了一種新的艾地苯醌的結晶純化方法。為了解決上述技術問題，本發明是通過以下技術方案實現的采用抗溶劑結晶和冷卻結晶兩步法，并通過控制混合溶劑的種類和配比、結晶起始濃度和溫度以及降溫速率，來避免油析現象的發生。步驟為
(1)、稱取一定量的艾地苯醌粗品，于室溫下加入適量大極性的良溶劑二氯甲烷，粗品完全溶解；艾地苯醌二氯甲烷用量以g/mL計為1 5 ；
(2)、向步驟(1)的溶液中加入適量的小極性抗溶劑正己烷，室溫下變混濁；艾地苯醌正己烷用量以g/mL計為1 ；35 ；
(3)、將步驟(2)的混濁液加熱到36°C，變澄清；
(4)、將步驟(3)的澄清溶液趁熱過濾；濾液繼續加熱到36°C，恒溫30分鐘；
(5)、以0.I0C /min的速率，將步驟(4)所得濾液降溫至0°C，艾地苯醌晶體慢慢析出；
(6)、將步驟(5)所得固液混合物真空抽濾，用抗溶劑正己烷洗滌產品2次；
(7)、將步驟(6)所得產品避光、真空干燥(真空度50mbar，室溫) h，得到艾地苯醌目標產品。上述抗溶劑結晶用的大極性良溶劑為二氯甲烷(極性為3. 4)，小極性抗溶劑為正己烷(極性為0.06)，正己烷和二氯甲烷的體積比為7 1，艾地苯醌粗品與所加兩種溶劑混合物的配比為1:40 (g/mL)。術語“極性”的定義在有機化學教科書上有詳細的規定，極性數據可以參閱:Robert C. Weast (1985) Handbook of Chemistry and Physics, 66th edition, CRC Press, Boca Ration, Florida, USA.
上述冷卻結晶的結晶起始溫度低于36°C，降溫速率為0. rc /min。本發明的有益效果本發明通過控制混合溶劑的種類和配比、結晶起始濃度和溫度以及降溫速率，并采用抗溶劑結晶和冷卻結晶兩步法，來純化艾地苯醌粗品。與現有技術相比，本發明具有以下特點工藝簡單高效，節能、環境友好，不需要另增設備，操作簡單，可控性強，可立即在大規模工業化生產裝置上實施，藥物艾地苯醌的純度和收率高，具有明顯的經濟效益。
圖1本發明方法實施例所用原料艾地苯醌粗品的液相色譜圖。色譜條件 流動相甲醇水=72 28 (ν/ν) 波長278 nm
流速1.0mL/min柱溫30 °C
進樣量20 mL色譜柱4. 6X250 mm, C18
樣品溶液濃度0. 2 mg/mL
權利要求
1.一種提純艾地苯醌粗品的結晶方法，其特征在于采用抗溶劑結晶和冷卻結晶兩步法，并通過控制混合溶劑的種類和配比、結晶起始濃度和溫度以及降溫速率，來避免油析現象的發生；包括下列步驟(1)、稱取一定量的艾地苯醌粗品，于室溫下加入適量大極性的良溶劑二氯甲烷，粗品完全溶解；控制艾地苯醌二氯甲烷用量以g/mL計為1:5;(2)、向步驟(1)的溶液中加入適量的小極性抗溶劑正己烷，室溫下變混濁；控制艾地苯醌正己烷用量以g/mL計為1 ；35 ；(3)、將步驟(2)的混濁液加熱到36°C，變澄清；(4)、將步驟(3)的澄清溶液趁熱過濾；濾液繼續加熱到36°C，恒溫30分鐘；(5)、以0.I0C /min的速率，將步驟(4)所得濾液降溫至0°C，艾地苯醌晶體慢慢析出；(6)、將步驟(5)所得固液混合物真空抽濾，用抗溶劑正己烷洗滌產品2次；(7)、將步驟(6)所得產品避光、室溫、真空度50mbar真空干燥，得到艾地苯醌目標產
2.根據權利要求1所述的提純艾地苯醌粗品的結晶方法，其特征在于其中所述步驟 (1)和步驟(2)，溶解粗品所使用的良溶劑為二氯甲烷，極性為3. 4，抗溶劑結晶所使用的抗溶劑為正己烷，極性為0. 06 ；正己烷和二氯甲烷的體積比為7:1，艾地苯醌粗品與所加兩種溶劑混合物的配比g/mL計為1 40。
3.根據權利要求1所述的提純艾地苯醌粗品的結晶方法，其特征在于其中所述步驟 (3)，結晶起始溫度低于36°C。
全文摘要
一種制備高純度艾地苯醌的結晶方法，屬于化合物分離純化技術領域。本發明首先將艾地苯醌粗品溶于大極性良溶劑二氯甲烷中，得到澄清溶液，再往澄清溶液中加入一定量的小極性抗溶劑正己烷，溶液變渾濁，升高溫度直至渾濁液澄清，然后采用緩慢降溫的方法將澄清溶液冷卻，使艾地苯醌產品從溶劑中結晶出來，而雜質則留在母液中。本方法采用抗溶劑結晶和冷卻結晶兩步法，并通過控制混合溶劑的種類和配比、結晶起始濃度和溫度以及降溫速率，來避免油析現象的發生。本發明首次公開了一種控制油析以提純艾地苯醌的結晶新方法，采用本方法，艾地苯醌結晶產品的純度達到99.5%以上，收率達到78%以上。
文檔編號C07C50/28GK102391094SQ201110342608
公開日2012年3月28日 申請日期2011年11月3日 優先權日2011年11月3日
發明者李義平, 李禎, 汪晶, 舒亮, 陸杰 申請人:江南大學