專利名稱：黃烷(異黃烷)類尿素酶抑制劑及其合成和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及黃烷(異黃烷)類尿素酶抑制劑的制法以及它們在制備抗胃炎、胃潰瘍藥物中的應用。
背景技術：
幽門螺旋桿菌(Wi⑶如cter /y^ari)會引發胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛生組織和國際癌癥研究中心將 H. /y^ori列為第一類致癌因子。據統計，大約世界人口的一半感染上了/Z pylori,撒展中國家，感染率高達80-90%，我國的感染率為60%左右。胃炎患者的漢/y^ori檢出率為 80-90%,消化性潰瘍患者更高，達95%以上。超過90%的十二指腸潰瘍和80%左右的胃潰瘍是/Z /y^ori所致。因此治療上述疾病以及防止復發的前提是先根除/Z pylori0目前根除/Z pylori最常用的是三聯法一種質子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素 (阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用除會引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外，還會引起肝重量增大等；還有誘發胃類癌、引起腎衰等危險，而且漢pylori 對所用的抗生素容易產生耐藥性，這一方法的有效率正逐年下降。幽門螺旋桿菌能在強酸性環境的人胃里存活的最主要的原因是它能產生尿素酶，尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高PH值，因而為/Z /y^ori營造了一個適宜的微環境。其他一些病菌，如普通變形桿菌G0TOtem ra^aris)、奇異變形桿菌G0ToteM ffiirii/is)、解脲脲原體Wreaplasma urealyticum)等，當它們感染尿路系統后，因為尿素酶的作用引起尿的PH升高，導致磷酸銨鎂等物質的沉淀，進而發展成尿路結石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產生氨為自身的生命活動提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個適宜的微環境。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的殺滅這類病菌。 更重要的是，人體內無尿素酶，因此尿素酶成為設計抗胃炎、胃潰瘍、尿路結石藥物的優良靶點。目前，尿素酶抑制劑是治療這類疾病的一線藥物，但現有的尿素酶抑制劑存在一些不足，比如羥氨酸類具有致(大鼠)畸變性，磷酸二酰胺類在酸性環境中不穩定。因此新型高效低毒尿素酶抑制劑的篩選是開發這類藥物的關鍵。2003年，Matsubara等人報道表沒食子兒茶素(I)具有很好的尿素酶抑制活性。本發明以化合物I為先導化合物，設計并合成了具有II所示結構的一系列黃烷(異黃烷)類尿素酶抑制劑。試驗表明，有些化合物對尿素酶表現出良好的抑制活性。
權利要求
1. 一類黃烷(異黃烷)(異黃烷(異黃烷))系列化合物，其特征是它們具有如下結構通式在式II中(黃烷)R1=R3=R4=R8=H 和 R2=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R3=R4=H 和 R2=R8=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R3=R8=H 和 R2=R4=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R3=H 和 R2=R4=R8=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R8=H 和 R2=R4=OR,則 R3=OR、R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=H 和 R2=R4=R8=OR,則 R3=OR、R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R3=R4=R8=H 和 R1=OR,則 R2=OR、R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R3=R4=H 和 R1=R8=OR,則 R2=OR、R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R8=H 禾Π R1=R2=R3=R4=OR,貝丨J R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R2=R3=R4=R8=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； 所述的 R=H 或 CH3, R' =H、OH 或 OCH3 ； 在式II’中(異黃烷)
2. 一種制備黃烷(異黃烷)類系列化合物的方法，其特征是它由下列步驟組成 步驟將 8-1^-7-1 2-6-1 3-5-1 4-3，-R5-4' -R6-5' -R7-3_R8-黃酮或 8-1^-7-1 2-6-1 3-5-1 4 -3' -R5-4' -R6-5' -R7-異黃酮溶于乙醇中，加入5%的Pd/C(含水20%，物質的質量之比為將 8-^-7-^-6-^-5-^-3' -R5-4' -R6-5' -R7-3_R8-黃酮(8-1^-7-1 2-6-1 3-5-1 4-3，-R5-4' -R6-5'-R7-異黃酮)Pd / C=IOO:5 10:10)后，通入H2，室溫反應10 24h，每IgIII (III，)加入10 30ml乙醇溶解，反應完畢，抽濾除去Pd / C，蒸去乙醇，用硅膠柱純化，得11(11')， 在黃烷(II)中R1=R3=R4=R8=H 和 R2=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R3=R4=H 和 R2=R8=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R3=R8=H 和 R2=R4=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R3=H 和 R2=R4=R8=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R8=H 和 R2=R4=OR,則 R3=OR、R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=H 和 R2=R4=R8=OR,則 R3=OR、R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R3=R4=R8=H 和 R1=OR,則 R2=OR、R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R3=R4=H 和 R1=R8=OR,則 R2=OR、R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R8=H 禾Π R1=R2=R3=R4=OR,貝丨J R5=R'、R6=R'或 R7=R'； R1=R2=R3=R4=R8=OR,貝U R5=R'、R6=R'或 R7=R'； 所述的 R=H 或 CH3, R' =H、OH 或 OCH3 ； 在異黃烷(II’)中R1=R3=R4=H 和 R2=OR,則 R5=R'、R6=R'或R7=R'R1=R3=R4=H 和 R2=OR,則 R5=R'、R6=R'或R7=R'R1=R3=H禾口訪=R4=OR,則 R5=R'、R6=R'或R7=R'R1=R3=H禾口訪=R4=OR,則 R5=R'、R6=R'或R7=R'R1=H 禾口 R2=R''=OR,則 R3=0R、R5==R'、R6=R'或R7=RR1=H 禾口 R2=R''=0R,則 R3=0R、R5==R'、R6=R'或R7=RR3=R4=H 禾口 R=OR,則 R2=OR、R5==R'、R6=R'或R7=RR3=R4=H 禾口 R=OR,則 R2=OR、R5==R'、R6=R'或R7=RR1—K —K —K —OR,則 R5=R'、R6=R或R =R R1—K —K —K —OR,則 R5=R'、R6=R或R =R 所述的 R=H 或 CH3, R' =H、OH 或 OCH3ο
3.權利要求1所述的黃烷(異黃烷)類化合物在制備抗胃炎、胃潰瘍或抗尿路結石藥物中的應用。
全文摘要
一類黃烷(異黃烷)類化合物，它們具有如下結構通式它對尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結石等藥物，本發明公開了其制法。
文檔編號C07D311/62GK102503924SQ20111034685
公開日2012年6月20日 申請日期2011年11月7日 優先權日2011年11月7日
發明者向開雙, 彭知云, 李嘉亮, 歐陽輝, 肖竹平 申請人:吉首大學