專利名稱：一種新活性克林霉素磷酸酯化合物及其藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體的說，涉及一種新活性克林霉素磷酸酯化合物及其藥物組合物。
背景技術：
克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，體外無活性，注入體內迅速水解成克林霉素發揮藥理作用，抑制細菌蛋白質的合成。克林霉素磷酸酯抗菌譜和抗菌活性與克林霉素相同，對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌及多數厭氧菌有抗菌活性。克林霉素磷酸酯是內酯化合物，在水中易降解，其水解產物毒性大，另外，許多降解產物的結構和藥理性質尚不清楚，影響臨床用藥安全性。制成粉針劑可減少克林霉素磷酸酯的降解，然而長期放置，有效成分含量明顯降低，有關物質含量明顯升高，穩定性和安全性不夠理想，影響臨床用藥。為了進一步提高克林霉素磷酸酯的穩定性，現有技術提出了多種技術方案，如中國專利CN201010266045. 5公開了一種克林霉素磷酸酯的結晶方法，首先將克林霉素磷酸酯溶解在正丁醇水溶液中，然后經脫色、濃縮、階梯型降溫至25°C以下進行結晶，過濾、洗滌、干燥，得成品。具體包括以下步驟(I)、粗品溶解將克林霉素磷酸酯粗品加入水和正丁醇的混合液中，攪拌加熱至78-80°C，控制溫度在78-80°C加熱50-70分鐘，得克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液；其中，克林霉素磷酸酯粗品、水和正丁醇的重量份比為I : 1.9-2. I 1.6-1.65 ；(2)、脫色處理在克林霉素磷酸酯水、丁醇溶解液中加活性炭進行脫色處理，然后趁熱濾去不溶性的雜質，得到脫色液；(3)、濃縮在脫色液中加入正丁醇，得澄清的熱飽和溶液，其中，正丁醇的加入量為步驟I中克林霉素磷酸酯粗品重量的I. 6-1. 65倍；將所得的澄清的熱飽和溶液降溫到58-60°C時，真空濃縮，真空度> 0. 09MPa，當有晶體析出時，停止濃縮、攪拌溶液，并控制在58-60°C下恒溫加熱55-65分鐘，得結晶液；(4)、階梯式降溫結晶結晶液繼續攪拌，當結晶液的溫度降至55_60°C時，以0. 025-0. 0350C /min的速率降溫；當結晶液的溫度降至50-55°C時，以0. 045-0. 055°C /min的速率降溫；當結晶液的的溫度降至45-50°C時，以0. 07-0. 080C /min的速率降溫；當結晶液的溫度降至35-45°C時，以0. 14-0. 160C /min的速率降溫；在飽和溶液溫度降至25_35°C時，以0. 24-0. 260C /min的速率降溫；當降溫至25°C后，攪拌養晶55-65分鐘，然后減壓抽濾、離心分離晶漿，分離得到的濕晶用正丁醇洗滌后干燥得到克林霉素磷酸酯成品。上述制備方法過于復雜，不適宜推廣應用。中國專利CN200910019902. 9公開了一種克林霉素磷酸酯的晶型及其制備方法，其中所述的晶型包括克林霉素磷酸酯晶型I、克林霉素磷酸酯晶型II和克林霉素磷酸酯晶型III。該制備方法具體為1、將克林霉素磷酸酯溶于低級醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發至出現白色結晶固體，過濾結晶，結晶于70-90°C真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型I。2、將克林霉素磷酸酯溶于低級醇與水的混合溶劑中，加熱攪拌溶解，過濾，濾液自然蒸發至出現白色結晶固體，過濾結晶，得克林霉素磷酸酯晶型II。3、將克林霉素磷酸酯溶于水或低級酮與水的混合溶劑中，過濾，濾液旋轉蒸發或自然蒸發水分得白色結晶固體，結晶于70-90°C真空干燥，得克林霉素磷酸酯晶型III。上述申請所得克林霉素磷酸酯晶體的穩定性有所提高，但制備方法重現性不強，采用將克林霉素磷酸酯溶解后自然蒸發或旋轉蒸發的方式重結晶，所得晶體收率低，質量也無法得到保障。因此，迫切有必要提供一種穩定性更高的克林霉素磷酸酯及更科學合理的制備方法，以滿足時下需求。
發明內容
本發明的第一目的在于提供一種新活性克林霉素磷酸酯化合物，使其具有更好的 穩定性，以進一步提高制劑的療效，從而保證藥物的有效性和安全性。為了實現上述發明目的，本發明采取如下技術方案一種式(I)所示新活性克林霉素磷酸酯化合物，所述的新活性克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以20 ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在4.85°、5.73°、6.64°、9.12°、11.98°、13.51°、17.37°、19.61°、21.76°、22.23°、23.46。,26. 82° ,28. 16° ,33. 68° 和 34. 29° 處顯示出特征衍射峰
權利要求
1.一種式(I)所示新活性克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述的新活性克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 4. 85° ,5. 73° ,6. 64° ,9. 12° ,11. 98° ,13. 51° ,17. 37° ,19. 61° ,21. 76°、22.23。,23. 46° ,26. 82° ,28. 16° ,33. 68° 和 34. 29° 處顯示出特征衍射峰
2.根據權利要求I所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯化合物采用如下方法制備而成 (1)取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于異丙醇與正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液； (2)在超聲場下向步驟I所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，滴加過程中持續攪拌； (3)在攪拌下繼續超聲10-25分鐘，靜置養晶，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得克林霉素磷酸酯化合物。
3.根據權利要求2所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述步驟I中，異丙醇與正丁醇的用量比為2:3-5:3，克林霉素磷酸酯與異丙醇的質量體積比為1:1.5-1:4. 5。
4.根據權利要求2所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述步驟2中，超聲的功率為0. 4-0. 6KW，攪拌轉速為10-16rmp。
5.根據權利要求2所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述步驟2中，乙醚和丙酮的用量為2:5-6:5，克林霉素磷酸酯與混合液的質量體積比為3 :4-3:11，所述的滴加以5-10ml/min的速度。
6.根據權利要求2所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述步驟3中攪拌速度為2-5rmp，超聲場的功率為0. 2-0. 3KW，超聲結束后，靜置溶液并以0. 02-0. 10°C /min的速度降溫至12-18°C，養晶4小時以上，過濾，濾餅用1-3倍量乙醚洗滌2次。
7.根據權利要求2所述的克林霉素磷酸酯化合物，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯化合物采用如下方法制備而成 (1)取克林霉素磷酸酯粗品充分溶于異丙醇與正丁醇的混合溶液中，得到克林霉素磷酸酯溶液，混合溶液中異丙醇與正丁醇的用量比為4:3，克林霉素磷酸酯與異丙醇的質量體積比為1:3 ; (2)在0.5KW的超聲場下向步驟I所得溶液中滴加乙醚和丙酮的混合液，混合液中，乙醚和丙酮的用量為4:5，克林霉素磷酸酯與混合液的質量體積比為3 7 ;所述的滴加以8ml/min的速度,滴加過程中持續以12rmp的速度攪拌； (3)在4rmp的攪拌速度，0.25kw的超聲場功率下繼續超聲20分鐘，靜置溶液并以0.060C /min的速度降溫至15°C，養晶4_8小時，過濾，濾餅用2倍量乙醚洗滌2次，真空干燥得克林霉素磷酸酯化合物。
8.含有權利要求1-7任意一項所述的克林霉素磷酸酯化合物的藥物組合物。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為凍干粉、注射液、顆粒劑、片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發明涉及一種新活性克林霉素磷酸酯化合物及其藥物組合物，所述的克林霉素磷酸酯化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在4.85°、5.73°、6.64°、9.12°、11.98°、13.51°、17.37°、19.61°、21.76°、22.23°、23.46°、26.82°、28.16°、33.68°和34.29°處顯示出特征衍射峰。本發明提供的克林霉素磷酸酯化合物穩定性得到顯著提高，長時間放置對其外觀，含量等各方面的影響可以忽略，從而保證了患者的用藥安全。作為一種新的克林霉素磷酸酯化合物，適宜在各種克林霉素磷酸酯制劑中推廣應用。
文檔編號C07H15/16GK102731585SQ20121025495
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月23日 優先權日2012年7月23日
發明者夏智紅 申請人:江西省康華醫藥科技有限公司