苯并吡啶氮雜卓類化合物及其作為抗腫瘤藥物的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種苯并吡啶氮雜卓類化合物及其作為抗腫瘤藥物的應用，本發明所述的化合物作為抗腫瘤藥物應用時，具有更強的抗腫瘤活性、選擇性和更小的毒副作用，更易于作為抗腫瘤藥物使用。所述苯并吡啶氮雜卓類化合物為具有如式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
【專利說明】苯并吡啶氮雜卓類化合物及其作為抗腫瘤藥物的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及苯并吡啶氮雜卓類化合物、其制備方法及該類化合物通過阻斷HGF/C-Met信號通路在防治腫瘤等相關疾病中的應用。
【背景技術】
[0002]原發性腫瘤局部侵襲并轉移至其它組織中，是影響腫瘤患者生存的最主要因素之一，絕大多數癌癥患者死亡是由于腫瘤轉移引起的，而該進程極大地依賴于腫瘤細胞的運動性及細胞增殖。
[0003]肝細胞生長因子(hepatocytegrowth factor, HGF),也稱離散因子(ScatterFactor, SF)，是一種多功能的細胞因子，具有促進肝細胞、上皮細胞、內皮細胞、造血細胞等多種類型細胞的生長、遷移和形態發生的作用。C-Met跨膜蛋白是一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產物，為HGF的高親和性受體。當HGF與其受體c-Met結合后，導致c-Met酪氨酸激酶發生自身磷酸化，從而激活C-Met酪氨酸激酶活性，進一步活化細胞內多種不同的下游信號分子，誘導細胞發生一系列生物學效應，如細胞分散、運動、增殖、侵襲、遷移、以及最終轉移及血管生成等(Bottaro 等，Science, 1991，251，802-804)。
[0004]大量研究已表明，HGF/c-Met信號傳遞在惡性腫瘤的發生、發展及繼發的轉移中發揮著重要的作用，同時與患者的不良預后密切相關(Sattler等，Curr Oncol Rep, 2007,9,102-108 ；Mazzone 等， FASEB J, 2006, 20,1611-1621 ；Trusolino 等，Nature Rev, Cancer2002，2，289-300)。c-Met的持續激活將破壞腫瘤細胞間的粘附，促進細胞運動及腫瘤新生血管的生成，使腫瘤細胞易于進入血液循環并獲得侵襲轉移的能力。在多種癌癥中，c-Met和HGF相對于周圍組織呈過度表達，如甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、和腦膠質瘤等(Birchmeier等，NatRev Mol Cell Biol, 2003,4,915-925 ;0tsuka等，Cancer Res, 1998,58, 5157-5167 ;Parr 等,Clin Cancer Res, 2004,10,202211)。另有研究顯示，MET基因擴增與20%的表皮生長因子抑制劑(EGFR-TKIs)獲得性耐藥密切相關(Engelman等，Science, 2007, 316,1039-1043)。因而，革巴向作用于c_Met的小分子激酶抑制劑對于上述癌癥的治療具有重要的研究意義。
[0005]目前，已有多個c-Met小分子抑制劑處于臨床前及臨床研究階段。其中，輝瑞公司開發的Crizotinib (XALK0RI)已于2011年8月經FDA批準上市，用于治療表達異常的間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者，顯示了良好的治療效果。此標志著C-Met作為新型抗腫瘤靶標已得到確證，同時預示著C-Met抑制劑具有廣闊的開發及治療前景。
[0006]臨床在研的C-Met抑制劑以其與c-Met激酶結構域的結合模式不同,可分為兩大類:
[0007](I)U 型小分子抑制劑:如 Crizotinib 和 MK-2461 ；
[0008](2)直線型小分子抑制劑:如 Cabozantinib (XL1S4)和 Foretinib (XL880)o
[0009]其中，第一類U型小分子抑制劑作用于C-Met激酶口袋起始端的ATP-結合位點，環繞氨基酸殘基Metl211，主要為C-Met的高選擇性抑制劑；第二類直線型小分子抑制劑是近幾年開發的新型C-Met抑制劑，通過伸展的構象作用于從ATP-結合位點、激酶連接鏈直至C端螺旋區域附近的深的Ilell45疏水口袋，主要為多靶點抑制劑。鑒于腫瘤復雜的發病機制，單一抑制某一信號轉導通路易使腫瘤通過逃避機制產生耐藥。已有研究表明，C-Met活性位點附近的某些突變會導致第一類小分子抑制劑產生耐藥性(Berthou等，Oncogene 2004, 23, 5387-5393 ;1?11。113的11等，]\101.0311。6『Ther.2009，8，3181-3190)。而第二類直線型小分子抑制劑不僅作用于C-Met活性位點的起始端，有助于防止耐藥性生成，且多靶點同時抑制會帶來更好的抑瘤效果，故此類抗腫瘤藥物將會達到更好的治療效果。其中，具有代表性的兩個藥物為Elixis公司分別與百時美施貴寶和葛蘭素史克聯合開發的Cabozantinib (臨床III期)和Foretinib (臨床II期)。因此，設計、合成新型c-Met抑制劑，尤其是多靶點抑制劑有助于發現抗腫瘤活性強、毒副作用低且能抑制腫瘤細胞生長轉移的新型抗惡性腫瘤藥物，同時也為C-Met抑制劑的結構多樣性研究及與靶酶的結合模式研究提供科學的指導意義。
[0010]直線型小分子C-Met抑制劑由芳香環、芳環連接區和二羰基側鏈三部分構成，分別作用于c-Met酶的ATP-結合位點、連接區和C端螺旋區域附近的深的11 e 1145疏水口袋。其中，二羰基側鏈中的兩個羰基氧原子，能與疏水口袋中的氨基酸殘基形成兩個氫鍵，是這類化合物具有C-Met抑制活性的基本藥效基團。而作用于ATP-結合位點的芳香環具有調節分子理化性質、調節抑制劑分子與C-Met靶酶的親和力和特異性，并最終改善其抑酶活性的作用。
[0011]為了發現與進入臨床階段的藥物活性相當或更優的化合物，擴充此類化合物的結構類型，研究人員對該類化合物進行了大量的研究，其中保持三元碳環二酰胺側鏈這一藥效片段和連接片段不變，將芳香環母核進行結構優化，以發現活性更強、選擇性和安全性更高的衍生物為此類抑制劑的主要研究方向。同時，在提高或保留抗腫瘤藥效活性的基礎上，減少對人體正常組織或細胞的影響，也是開發此類抗腫瘤藥物中非常重要的課題。
[0012]尋求較現有進入臨床階段藥物更具有開發價值的新型抗腫瘤活性分子，是本領域的一個重要的研究課題，亦是人們所十分期望的。
【發明內容】
[0013] 本發明的目的是公開一種苯并吡啶氮雜卓類化合物及其作為抗腫瘤藥物的應用，以發現具有新結構類型的C-Met抑制劑類多靶點抗腫瘤化合物，滿足臨床應用的需要。
[0014]本發明所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，為具有如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
[0015]
【權利要求】
1.苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，為具有如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R2和R3所代表的CV5烷基為甲基、乙基或異丙基。
3.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R2和R3所代表的取代氨基為Cu烷基氨基、嗎啡啉-N-丙基氨基、哌唳-4-甲基氨基或哌嗪-1-丙基。
4.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R2和R3所代表的雜環基為嗎啡啉-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。
5.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R2和R3所代表的取代苯基或取代雜環基為苯基或雜環基含有r4個取代基，取代基為羥基、甲氧基、甲基或氨基。
6.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的Cu的支鏈或支鏈烷基為甲基、乙基或異丙基。
7.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表芳基為苯基。
8.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的芳烷基為芐基、3，4- 二甲氧基芐基或3_(3，4- 二甲氧基酌?氧基)丙基。
9.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的雜環基為咪唑基、噻唑基或吡啶基。
10.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的雜環烷基為嗎啡啉-N-丙基、哌啶-4-甲基、哌嗪-1-丙基、N-甲基哌嗪-1-丙基或吡咯烷-N-丙基。
11.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的取代的CV5烷基為羥甲基、氨基甲基、3-(羥基)丙基或3-( 二甲氨基)丙基。
12.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的取代的芳基為3，4- 二甲氧基苯基、4_甲基苯基、4_氛基苯基或4_氣苯基。
13.根據權利要求1所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，R6代表的取代的雜環基或取代的雜環烷基為雜環基或雜環烷基中含有I 4個取代基,取代基為羥基、甲氧基、甲基或氨基。
14.苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，包括如下化合物或其藥學上可接受的鹽: 1-1 N-{4-[(IIH-苯并吡啶[3，2-b][l，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-2 N-[4-(苯并吡啶[2，3-b] [1,4]氧氮雜卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)環丙烷-1, 1- 二酰胺、 1-3 N-[4-(苯并吡啶[2，3-b] [1，4]硫氮雜卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)環丙烷-1, 1- 二酰胺、 1-4 N-{4-[(6，11-二氫-5H-苯并吡啶[3，2-b][l，4] 二氮卓 _4_ 基)氧基]苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-5 N-{4-[(5, 6- 二氫苯并吡啶[2，3-b] [1，4]氧氮雜卓-4-基)氧基]苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-6 N-{4-[(5, 6- 二氫苯并吡啶[2，3-b] [I, 4]硫氮雜卓-4-基)氧基]苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-7 N-(4-氟苯基)-{4-[(2-甲基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [1,4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}環丙烷_1, 1- 二酰胺、 1-8 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基-6，11-二氫-5H-苯并吡啶[3，2_b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}_環丙烷-1，1-二酰胺、 1-9 N-{4-[(13-氰基-1H-苯并吡啶[3，2-b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-1O N-(4-氟苯基)-N-{4-[(3-甲基-1 IH-苯并吡啶[3，2-b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}環丙烷_1, 1- 二酰胺、 1-1l N-(4-氟苯基)-N-{4-[(3-甲氧基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}環丙烷_1, 1- 二酰胺、 1-12 N- {4-[ (3-氟-1lH-苯并吡卩定[3, 2-b] [I, 4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-13 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(I 1-甲基-1 IH-苯并吡啶[3，2-b] [1,4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}環丙烷_1, 1- 二酰胺、 1-14 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(5-甲基-6，11-5H-二氫苯并吡啶[3，2_b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}環丙烷-1，1- 二酰胺、 1-15 N-{4-[(5-乙酰基-6，11-二氫-5H-苯并吡啶[3，2_b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N_(4-氟苯基)-環丙烷-1, 1- 二酰胺、 1-16 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲氧基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}環丙烷_1, 1- 二酰胺、 1-17 N-{4-[(8，9-二甲氧基-1 IH-苯并吡啶[3，2-b] [1,4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-18 N-(4-氟苯基)-N-{4-[8-甲氧基-9-(3-嗎啡啉丙氧基)-llH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓-4-基氧基]苯基}環丙烷-1, 1- 二酸胺、 1-19 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(9-甲基-1lH-苯并吡啶[3，2_b] [1,4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}環丙烷_1, 1- 二酰胺、 1-20 N-{4-[ (8-氣-1lH-苯并吡卩定[3, 2~b] [I, 4] 二氣卓-4-基)氧基]苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-21 N-{4-[(9-氰基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [1，4] 二氮卓_4_基)氧基]苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-22 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-硝基-1 IH-苯并吡啶[3，2_b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}環丙烷_1, 1- 二酰胺、 1-23 N-{4-[(8-氨基-1lH-苯并吡啶[3，2-b] [1，4] 二氮卓_4_基)氧基]苯基N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-24 N-{4-[(9-(3-二甲氨基丙氧基)-8-甲氧基-1IH-苯并吡啶[3，2_b] [1，4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-25 N-{4-[(9-(1H-咪唑-5-基)-8-甲氧基-1lH-苯并吡啶[3, 2-b] [1,4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-26 N- (4-氟苯基)-N- {4- [ (8-甲氧基-9-(噻吩_2_基氧基)-1 IH-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓-4-基氧基]苯基}環丙烷-1, 1- 二酸胺、 1-27 N-{4-[(8, 9-二甲氧基-6，11_二氫-5H-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓-4-基)氧基]苯基} _N_ (4-氟苯基)環丙烷-1，1-二酰胺、 1-28 N-(4-氟苯基)-N-{4-[8-甲氧基_9_ (3-嗎啡啉丙氧基)-6，11-二氫_511-苯并批唆[3, 2-b] [I, 4] 二氮卓-4-基氧基]苯基}環丙烷-1, 1- 二酸胺、 1-29 N-{4-[(8，9-二甲氧基-1lH-苯并吡啶[3，2_b] [1，4] 二氮卓 _4_ 基)氧基]_3_氟苯基} -N- (4-氟苯基)環丙烷-1, 1- 二酰胺或 1-30 N-{4-[(8, 9-二甲氧基-6，11-二氫-5H-苯并吡啶[3，2-b] [I, 4] 二氮卓-4-基)氧基]_3_氟苯基}-N_(4-氟苯基)環丙烷-1, 1- 二酰胺。
15.根據權利要求1~14任一項所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物，其特征在于，所述的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、鞣酸鹽、枸櫞酸鹽、三氟醋酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯磺酸或甲磺酸鹽。
16.一種組合物組，包括治療有效量的權利要求1~15任一項所述的苯并吡啶氮雜卓類化合物和藥學上可接受的載體。
17.權利要求1~15任一項所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【文檔編號】C07D513/04GK103626761SQ201210307548
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年8月24日 優先權日:2012年8月24日
【發明者】李建其, 王文雅, 周斌, 解鵬, 杜振新, 盧秀蓮, 翁志潔, 張慶偉, 黃道偉 申請人:辰欣藥業股份有限公司, 上海醫藥工業研究院