低溫不對稱催化制備(r)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法
【專利摘要】本發明公開了一種低溫控制不對稱催化制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，通過Carbonyl-ene反應制備不對稱催化劑體系作為催化劑，在冰鹽浴的反應條件下，不對稱催化的溫度控制在-15℃至-20℃，反應時間為1-3小時下制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯，本發明具有可控制反應條件、立體選擇性好、產率高的優點。
【專利說明】低溫不對稱催化制備(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，更具體地說涉及一種采用金屬鈀和具有C2對稱軸的雙齒手性膦配體SunPhos合成作為催化體系不對稱化高效制備方法。
【背景技術】
[0002]60年代以前，以非均相催化為主。非均相的不對稱催化只能得到10 - 15% e.e.的產物。1965年Wilkson發現了均相催化劑，Rh (Ph3P)3Cl,溶解度好，活性高。1968年Honer和Knowles分別報道了雙鍵的不對稱均相催化氫化反應。1971年Kagan取得了突破性的進展，用DIOP催化得到了 72% e.e.的產物。1972年Knowles用DIPAMP手性催化劑獲得了大于95% e.e.的對映選擇性。隨后催化劑種類越來越多，體系越來越完善，適用的底物越來越廣。
[0003]0?) -2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯是藥物和農用化學品中的重要含氟手性酯，這種含氟手性酯的合成一般在具有光學活性配體的過渡金屬配合物存在下使三氟丙酮酸乙酯(ethyl trifluoropyruvate)與各種烯烴反應,若光學純度低于95%,最終產品是手性藥物，而含氟手性酯是合成產品的關鍵手性中間體，如果光學純度達不到要求，后面產品的光學純度也會下降，導致活性大幅度降低，通過Carbonyl-ene反應制備含氟手性酯是一種十分經濟、有效的方法。目前合成光學純的0?)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯普遍問題在于:不對稱催化劑的價格較為昂貴，并且催化劑的劑量大約5%-10%個當量左右，還沒有一種特別高效的辦法可以在催化劑的用量縮減同時不影響反應的活性，這是制備該化合 物的一個關鍵問題。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在于通過Pd/Sunphos的催化劑體系，實現對α -三氟甲基丙酮酸乙酯和異丁烯的不對稱催化，得到高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，提高制備效率。
[0005]為了實現上述目的，本發明采用如下的技術方案:
一種低溫不對稱催化制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，所述的步驟如下:
1、制備不對稱催化劑體系Pd/Sunphos。
[0006]a)在氮氣氛圍下，避光的單口瓶中加入(S)-SunPh0sPdCl2,丙酮和去離子水并攪拌;
b)將稱好的的AgSF6加入其中，體系中立刻有沉淀產生，室溫下攪拌30分鐘后用硅藻土過濾；
c)經過洗滌旋干或溶解析出過濾抽干，得到橙紅色固體或淺橙紅色固體；2、制備(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯純品；
e)稱取適量三氟丙酮酸乙酯置于烘烤好的反應管中；
f)將催化劑配制成催化劑溶液，用注射器量取一定量并加入反應體系中，常溫下攪拌30分鐘；
g)將反應體系在冰鹽浴條件下冷卻到指定的溫度；
h)將配制一定比例的的異丁烯溶液加入到反應體系中，啟動反應；
i)反應結束后，進行后處理、蒸餾，得到所述的(R)_2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯純品。
[0007]具體地說，所述的步驟I中催化劑體系由金屬鈀(Pd)和中國專利CN200610148223公開的具有C2對稱軸的雙齒手性膦配體SunPhos制備而成，具有如下反應和化學結構式:
【權利要求】
1.一種低溫控制不對稱催化制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，包括以下步驟: (1)稱取適量三氟丙酮酸乙酯置于烘烤好的反應管中； (2)將催化劑配制成催化劑溶液，用注射器量取一定量并加入所述步驟(1)反應體系中，常溫下攪拌30分鐘； (3)將所述步驟(2)所述的反應體系在冰鹽浴條件下冷卻到指定的溫度； (4)將配制一定比例的的異丁烯溶液加入到步驟(3)所述的反應體系中，啟動反應； (5)反應結束后，對步驟(4)所述的反應產生的產物進行后處理、蒸餾，得到所述的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯純品。
2.如權利要求1所述的低溫控制不對稱催化制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，其特征在于通過催化劑體系Pd/Sunphos不對稱催化作用下完成的。
3.如權利要求1或2所述的低溫控制不對稱催化制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的催化劑溶液中有機溶劑可以是二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，乙酸乙酯或者其中二者的混合溶劑。
4.如權利要求1所述的低溫控制不對稱催化制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的步驟(3)反應在冰鹽浴的反應條件下，不對稱催化的溫度控制在-15'20°C，反應時間為廣3小時。
5.如權利要求2所述的低溫控制不對稱催化制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的催化劑體系Pd/Sunphos是通過金屬IE(Pd)和雙齒手性膦配體Carbonyl-ene反應制備的。
6.如權利要求2所述的低溫控制不對稱催化制備高光學純度的(R)-2-羥基-2-三氟甲基-4-甲基-4-戊烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的催化劑體系Pd/Sunphos中的陰離子可以是 PF6' BF4' 0Τf-、SbF6-。
【文檔編號】C07B53/00GK103664609SQ201210330544
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月10日 優先權日:2012年9月10日
【發明者】李新涓子, 汪迅, 李勇剛, 張兆國, 高艷, 呂興紅, 沈小良, 王卓, 夏小波 申請人:安徽安騰藥業有限責任公司