含二氨基的環狀原酸酯單體的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種含二氨基環狀原酸酯單體的合成方法，屬于生物醫藥及有機化學的【技術領域】。所述的單體是4，4’-二亞甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)，R基石氫或者甲基，是一種全新的聚原酸酯單體。這種原酸酯單體的合成方法是用二聚甘油為原料，在酸性催化劑作用下與三甲基原酸酯反應，所得的產物在催化劑作用下與2-三氟乙酰胺基乙醇經過酯交換反應得到單體的前提化合物，最后該前體化合物在堿性溶液中脫去三氟乙酰保護基得到含二氨基環狀原酸酯單體。本發明合成方法原料易得，合成方法簡便經濟，適合工業化生產，并且該單體在常溫下穩定，可以用于新型聚原酸酯高分子生物材料的制備及應用研發。
【專利說明】含二氨基的環狀原酸酯單體的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及含二氨基的環狀原酸酯的單體的合成方法，屬于生物醫藥及有機化學【技術領域】。
【背景技術】
[0002]聚原酸酯(Polyorthoesters, POE)是一種酸敏感可生物降解的高分子材料，自上世紀60年代美國JorgeHeller及其同事首次合成以來，因其良好的表面可控浸蝕性能，在藥物緩控釋領域得到了很快的發展。目前，該輔料的抗腫瘤藥物、抗麻醉拮抗劑等的緩釋制劑正在進行臨床IV期的實驗，有望得到美國FDA的批準。
[0003]聚原酸酯已經發展四代(Heller,J., et al.,Advanced Drug Delivery Reviews,2002.54 (7):p.1015-1039.；Heller, J.and J.Barr, Biomacromolecules,2004.5 (5):p.1625-1632.)，通常所用的制備方法多采用多原酸酯和多元醇的酯交換縮合法(美國專利4079038 ;美國專利4108646)及多元醇類與一種二(烯酮縮二醇)單體的加成聚合法(中國專利101052376A ;中國專利1726043A ;美國專利4304767 ;美國專利4957998)。但這2種方法均存在較大局限:酯交換法需要高溫、高壓、較長的反應時間以及分子量不可控等缺點，該種方法已經不再發展；雖然加成聚合法取得了較大的成功，但需要一種二(烯酮縮二醇)單體(DETOSU)(中國專利1726177A ;美國專利4513143 ;美國專利4532335)，這種單體對光和濕氣非常敏感，制備、存儲及使用均需要苛刻的條件。本發明人前期已經報道了一種二氨基原酸酯單體的合成方法及其作為藥物載體應用于緩釋藥物新制劑領域的研發工作(Rupei Tang, et al.，Biomacromolecules2009,10, 722-727 ;中國專利申請號:201010195605.2,201010195627.9)，有效克服了聚原酸酯材料的加成聚合的DETOSU單體制備困難及穩定性差等缺點。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種簡單、經濟，高效的新型二氨基環狀原酸酯單體合成方法，可用于新一代聚原酸酯高分子生物材料的研究與開發。
[0005]
【發明內容】
[0006]基于上述研究背景，本發明的目的是提供一種簡便、經濟的二氨基環狀原酸酯單體的合成方法，用于新型聚原酸酯高分子材料的研究應用。
[0007]本發明合成的二氨基的環狀原酸酯的單體是4，4’ -二亞甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-2-R基-1，3- 二氧戊烷)，R基石氫或者甲基，是一種全新的聚原酸酯單體，結構如下所示:
[0008]
【權利要求】
1.二氨基環狀原酸酯單體的合成方法，反應方程式如下:
2.其中R是甲基或者氫。
3.本發明的具體合成過程如下: 1)在有機溶劑中，在催化劑的作用下，二聚甘油與三甲基原酸酯反應，其摩爾比為1.5-: 8，在常溫下反應過夜。其粗產物蒸干除去有機溶劑后，加入乙酸乙酯溶解，堿溶液水洗，干燥得到純的產物4，4’ -二亞甲基氧-二-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)(R基石氫或者甲基)用于下步反應； 2)在催化劑的作用下，4，4’_二亞甲基氧-二-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)(R基石氫或者甲基)與2-三氟乙酰胺基乙醇反應，它們的摩爾比為1: 2-2.5，在60-1301:下反應過夜。反應體系加入乙酸乙酯溶解，用堿溶液水洗，干燥得到純產物4，4’_ 二亞甲基氧-二-[2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷-4-亞乙基)乙酰胺](R基石氫或者甲基)用于下步反應； 3)將4,4’ - 二亞甲基氧-_^[2,2,2-二氣-N- (2-甲氧基-2-R 基-1, 3- 二氧戍烷-4-亞乙基)乙酰胺](R基石氫或者甲基)溶于有機溶劑，加入1.0-2.0M的氫氧化鈉溶液，室溫攪拌2-24小時，二氯甲烷萃取，干燥得到純凈的化合物二氨基環狀原酸酯單體，即4，4’ - 二亞甲基氧-二-(2_氛基乙氧基-2-R基-1, 3_ 二氧戍燒)(R基石氧或者甲基)。
4.根據權利要求1或2所述的二氨基環狀原酸酯單體的合成方法，其特征在于:步驟I)所用的酸催化劑為對甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化劑與羥基的摩爾比是0.005-0.05: 1，有機溶劑為二氧六環或者乙氰，三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三甲基原乙酸酯。
5.根據權利要求1或2所述的二氨基原酸酯單體的合成方法，其特征在于:步驟2)所用的催化劑是對甲基苯磺酸吡啶鹽或者對甲基苯磺酸與吡啶的混合物(摩爾比為1: 1.1-2)，催化劑與5-三氟乙酰胺基乙醇的摩爾比是0.005-0.05: I。
6.根據權利要求1或2所述的二氨基原酸酯單體的合成方法，其特征在于:步驟3)所用的有機溶劑是乙氰，二氧六環 ，四氫呋喃、二氯甲烷或者氯仿。
【文檔編號】C07D317/34GK103804339SQ201210436123
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月6日 優先權日:2012年11月6日
【發明者】唐汝培, 陶揚洋 申請人:唐汝培