N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1h-吡唑-5-基)甲酰胺的制備方法
【專利摘要】一種以以乙氧亞甲基氰乙酸乙酯和羥乙基肼為原料，經過縮合、水解、脫羧和甲酰化，合并縮合和水解步驟，制備N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的方法，其合成通式如下：三步總收率超過70％，因此它們有可能適用于工業化生產。本發明公開了它的制法。
【專利說明】N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1 H-吡唑-5-基)甲酰胺的制備方
法
【技術領域】
[0001]本發明涉及N-(l-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的制備方法。
技術背景
[0002]硫酸頭孢噻利(Cefoselissulfate)的全稱是(6R，7R) _3_ {[2，3_ 二氫 _3_ 亞氨基-2- (2-羥乙基)-2H-吡唑-1-基]甲基} -7- [ (Z) -2- (2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-3-甲酸硫酸鹽，是注射用氨噻肟型第四代頭孢菌類抗生素，最初由日本藤澤藥品工業公司和美國Johnson公司共同開發，并與1998年成功上市。它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有很好的活性，特別對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌具有很好的抗菌活性，另外對內酰胺酶非常穩定，臨床研究表明，靜脈注射硫酸頭孢噻利以后，血藥濃度高，半衰期長，在人體內分布廣，不良反應發生率低，市場前景十分看好。從其結構上看N- (1- (2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺是其重要的中間產物，以往5-氨基-1-羥乙基吡唑合成方法一般有兩種:一是通過羥乙基肼和3-甲氧基丙烯腈縮合，最后甲酰化得到，但3-甲氧基丙烯腈原料不易得且總收率只有46% ;二是通過乙氧亞甲基氰乙酸乙酯和羥乙基肼反應，再水解、脫羧，最后甲酰化，但收率只有55%左右。
[0003]本發明人以乙氧亞甲基氰乙酸乙酯和羥乙基肼為原料，經過縮合、水解、脫羧和甲酰化，合并縮合和水解步驟，制備N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺，使總產率大于70 %，而且每步都易于操作，有望實現工業化生產。
【發明內容】
[0004]本發明以乙氧亞甲基氰乙酸乙酯和羥乙基肼為原料，經過縮合、水解得到5-氨基-1-羥乙基吡唑-4-甲酸(產率92 %以上)，再通過脫羧制得5-氨基-1-羥乙基吡唑(產率85%以上)，最后甲酸和醋酐甲酰化得到最終N- (1- (2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(產率90%以上)，總收率超過70%。
[0005]本發明的技術方案如下:
[0006]I) 5-氨基-1-羥乙基吡唑-4-甲酸的制備
[0007]
【權利要求】
1.一種以乙氧亞甲基氰乙酸乙酯和羥乙基肼為原料，經過縮合、水解、脫羧和甲酰化三步制備N-(l-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺的方法，其合成通式如下:
2.—種權利要求1所述的N-(l-(2-甲酰氧乙基)-1Η-吡唑-5-基)甲酰胺的制備方法，其特征是:乙氧亞甲基氰乙酸乙酯和羥乙基肼為原料，經過縮合、水解得到5-氨基-1-羥乙基吡唑-4-甲酸(產率92 %以上)，再通過脫羧制得5-氨基-1-羥乙基吡唑(產率85%以上)，最后甲酸和醋酐甲酰化得到最終N-(1-(2-甲酰氧乙基)-1H-吡唑-5-基)甲酰胺(產率90%以上)，總收率超過70%。
3.權利要求1所述的N-(l-(2-甲酰氧乙基)-1Η-吡唑-5-基)甲酰胺制備方法在工業生產中的應用。
【文檔編號】C07D231/40GK103819405SQ201210476448
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年11月19日 優先權日:2012年11月19日
【發明者】王香善, 周杰興 申請人:王香善, 連云港朋隆香料科技有限公司, 周杰興