專利名稱：一種脫氧膽酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種脫氧膽酸的合成方法，即3 α，12 α - 二羥-5 β -膽烷酸的合成方法，屬于有機化學合成領域。
背景技術：
脫氧膽酸(3 α，12 α - 二輕-5 β -膽燒酸)deoxycholic acid,又名去氧膽酸(簡稱 DCA)，是一種C-7上缺羥基的膽汁酸，是膽酸失去一個氧原子衍生而得的一種游離膽汁酸， 在膽汁中主要以牛磺酸、甘氨酸結合形式存在，臨床上具有促進膽汁分泌抗發炎作用。
脫氧膽酸還主要用于生化研究、細菌學和酶學研究；作為脂酶加速劑與陰離子去除劑，用于蛋白質的溶解，用于制備細菌培養基。
脫氧膽酸可制成各種脫氧膽酸鹽，脫氧膽酸鹽主要用于各種制劑，如片劑、注射劑等劑型，除此之外還能誘導人正常肝細胞凋亡。脫氧膽酸還可以與氨基酸類及類似物合成復合物如牛磺酸脫氧膽酸等。
現有的合成方法工藝復雜，對環境污染，成本相對較高，而且脫氧膽酸收率相對較低，不適于工業化生產。發明內容
本發明的目的是為了克服現有技術中的不足之處，提供一種工藝簡單，生產成本相對較低，脫氧膽酸收率高，便于工業化生產的脫氧膽酸的合成方法。
為了達到上述目的，本發明采用以下方案
一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟
A、制備膽酸酯
將膽酸溶于醇中，降溫，加入二氯亞砜，攪拌反應有固體析出，過濾，冷凍甲醇洗滌；
B、制備3 α，12 α - 二乙酰化基_7 α -羥基膽酸酯
將步驟A中的膽酸酯溶于二氯甲烷，攪拌下加入乙酸酐和催化劑嗎菲林，先常溫攪拌，后回流反應，加入水，分層，二氯甲烷相濃縮至析出固體，過濾得3 α，12 α -二乙酰化基-7 α-羥基膽酸酯；
C、制備3 α，12 α - 二乙酰化基_7_氧代膽酸酯
將步驟B中的3 α，12 α - 二乙酰化基_7 a -羥基膽酸酯溶于醇中，以氯化銨為催化劑，攪拌下滴加氧化性試劑，蒸餾除去有機溶劑，過濾即得3 α，12 α - 二乙酰化基_7_氧代膽酸酯；
D、制 備7-氧代膽酸
將步驟C中的3 α，12 α - 二乙酰化基_7_氧代膽酸酯溶于甲醇中，加入氫氧化鈉溶液，回流，調PH值為酸性，蒸出甲醇。過濾，得7-氧代膽酸粗品，重結晶得精品；
E、制備脫氧膽酸
將步驟D中的7-氧代膽酸加入乙二醇及固體氫氧化鈉，水合肼，回流蒸餾出部分水合肼，繼續升溫至160°C，持續回流，冷卻至室溫，倒入水中，調節pH為酸性，白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品，重結晶得精品。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中膽酸與醇重量體積比為m(膽酸)v(醇)=lg 2 IOml, 二氯亞砜與醇體積比為1:20 200,溫度為-15°C 25。。。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中膽酸酯與乙酸酐摩爾比為1:2 5,嗎菲林與膽酸酯的摩爾比為O.1 4 25o
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中常溫下反應時間為 2 5小時，回流反應時間為I 5小時。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述氧化性試劑為雙氧水、次氯酸、溴素、二氧化錳水溶液或高錳酸鉀水溶液中的一種或兩種以上的混合物。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述的醇為叔丁醇、 異丁醇或2，3- 二甲基丁烷-2-醇中的一種或兩種以上的混合物。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述3 α，12 α - 二乙酰化基-7 α-羥基膽酸酯與醇的重量體積比為m(3 α，12 α -二乙酰化基-7 α-羥基膽酸酯)(醇)=lg 5-7ml,所述3 α，12 α - 二乙酰化基_7 α -羥基膽酸酯與催化劑的質量比為35 65 :1 ;所述3 α，12 α - 二乙酰化基-7 α-羥基膽酸酯與氧化性試劑的重量體積比為m(3 α，12 α - 二乙酰化基-7 α-羥基膽酸酯):ν(氧化性試劑)=lg :0. 7-1. 2ml。
如上所述的任一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中所述的膽酸酯為膽酸甲酯、膽酸乙酯、膽酸丙酯或膽酸異丙酯中的一種或兩種以上的混合物。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述水合肼的質量百分比含量為85%。
如上所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述的7-氧代膽酸與乙二醇的重量體積比為m(7-氧代膽酸)v(乙二醇)=lg:5-9ml，所述7-氧代膽酸與固體氫氧化鈉的質量比為1:1. 5-2，所述7-氧代膽酸與水合肼的重量體積比為m(7-氧代膽酸)V (水合肼)=Ig 4-6ml。
綜上所述，本發明的有益效果
本發明合成方法工藝簡單，以膽酸為原料，選用二氯亞砜、嗎菲林及氯化銨作為催化劑，反應專一性強，產率高，非常便于工業化生產。采用本發明合成方法制備脫氧膽酸成本低。
具體實施方式
下面結合具體實施 方式對本發明做進一步描述
實施例1
a、制備膽酸甲酯取膽酸IOg溶于50ml甲醇中，降溫至5°C,加入二氯亞砜O.1ml, 攪拌反應4h有固體析出，過濾，濾餅用冷凍甲醇IOml洗滌，烘干得膽酸甲酯9. Sg。
b、制備3α，12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸甲酯;取膽酸甲酯Sg (O. 0188mol) 溶于二氯甲烷50ml，攪拌下加入乙酸酐5. 75g(0. 0564mol)和催化劑嗎菲林O. 2g(0. 0023mol)，常溫攪拌4h后回流反應2h，加入水30ml，分層，二氯甲烷相濃縮至有固體析出，過濾得3 α，12 α - 二乙酰化基_7 α -羥基膽酸甲酯9. 3g ；
c、制備3 α，12 α - 二乙酰化基-7-氧代膽酸甲酯取3 α，12 α - 二乙酰化基-7 α -羥基膽酸甲酯9g (O. 0177mol)溶于叔丁醇50ml中，加入O. 2g氯化銨為催化劑，攪拌下滴加雙氧水10ml，反應3h，蒸餾除去有機溶劑，過濾即得3 α，12 α -二乙酰化基_7_氧代膽酸甲酯8. 9g ；
d、制備7-氧代膽酸將3α，12α-二乙酰化基-7-氧代膽酸甲酯6g(0.0118mol) 溶于甲醇50ml中，加入30%氫氧化鈉溶液20ml，回流2h，用鹽酸調pH值為I 2，蒸出甲醇。過濾，水洗濾餅得7-氧代膽酸粗品4. 6g，加入5ml甲醇重結晶過濾得精品4. 5g ；
e、制備脫氧膽酸取7-氧代膽酸4g加入乙二醇25ml及固體氫氧化鈉6. 5g，85% 水合肼20ml，回流3h，蒸餾出部分水合肼，繼續升溫至160°C，持續回流2h，冷卻至室溫下， 倒入水中，用鹽酸調節PH為I 2，有白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品3. Sg，加入丙麗5ml重結晶得精品3. 5g。
實施例2
a、制備膽酸甲酯取膽酸IOg溶于20ml甲醇中，降溫至_15°C，加入二氯亞砜lml， 攪拌反應4h有固體析出，過濾，濾餅用冷凍甲醇IOml洗滌，烘干得膽酸甲酯9. 6g。
b、制備3 α，12 α - 二乙酰化基-7 α-輕基膽酸甲酯；取膽酸甲酯8g(0. 0188mol) 溶于二氯甲烷50ml，攪拌下加入乙酸酐3. 83g(0. 0376mol)和催化劑嗎菲林 O. 0654g(0. 00075mol)，常溫攪拌2h后回流反應3h，加入水35ml，分層，二氯甲烷相濃縮至有固體析出，過濾得3 α，12 α - 二乙酰化基_7 a -羥基膽酸甲酯8. Sg ；
c、制備3 α，12 α - 二乙酰化基-7-氧代膽酸甲酯取3 α，12 α - 二乙酰化基-7 α -輕基膽酸甲酯8g(0. 0157mol)溶于叔丁醇56ml中，加入O. 15g氯化銨為催化劑,攪拌下滴加雙氧水8ml，反應3h，蒸餾除去有機溶劑，過濾即得3 α，12 α - 二乙酰化基_7_氧代膽酸甲酯7. Sg；
d、制備7-氧代膽酸將3α，12α-二乙酰化基-7-氧代膽酸甲酯6g(0.0118mol) 溶于甲醇50ml中，加入30%氫氧化鈉溶液20ml，回流2h，用鹽酸調pH值為I 2，蒸出甲醇，過濾，水洗濾餅得7-氧代膽酸粗品4. 6g，加入5ml甲醇重結晶過濾得精品4. 5g ；
e、制備脫氧膽酸取7-氧代膽酸4g加入乙二醇30ml及固體氫氧化鈉7g，85%水合肼22ml，回流3h，蒸餾出部分水合肼，繼續升溫至160°C，持續回流2h，冷卻至室溫下，倒入水中，用鹽酸調節pH為I 2，有白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品3. 85g，加入丙麗5ml重結晶得精品3. 6g。
實施例3
a、制備膽酸甲酯取膽酸IOg溶于IOOml甲醇中，降溫至25°C，加入二氯亞砜O.5ml，攪拌反應4h有固體析出，過濾，濾餅用冷凍甲醇20ml洗滌，烘干得膽酸甲酯9. 7g。
b、制備3 α，12 α - 二乙酰化基-7 α-輕基膽酸甲酯；取膽酸甲酯8g(0. 0188mol) 溶于二氯甲燒50ml,攪拌下加入乙酸酐9. 58g(0. 094mol)和催化劑嗎菲林O.5g (O. 00575mol)，常溫攪拌5h后回流反應4h，加入水50ml，分層，二氯甲烷相濃縮至有固體析出，過濾得3 α，12 α - 二乙酰化基_7 α -羥基膽酸甲酯16. 5g ；
c、制備3 α，12 α - 二乙酰化基-7-氧代膽酸甲酯取3 α，12 α - 二乙酰化基-7 α-羥基膽酸甲酯10g(0. 01963mol)溶于叔丁醇70ml中，加入O. 29g氯化銨為催化劑，攪拌下滴加雙氧水10ml，反應3h，蒸餾除去有機溶劑，過濾即得3 α，12 α - 二乙酰化基-7-氧代膽酸甲酯9. Sg；
d、制備7-氧代膽酸將3α，12α-二乙酰化基-7-氧代膽酸甲酯8g(0.0157mol) 溶于甲醇50ml中，加入30%氫氧化鈉溶液25ml，回流2h，用鹽酸調pH值為I 2，蒸出甲醇，過濾，水洗濾餅得7-氧代膽酸粗品6. 9g，加入IOml甲醇重結晶過濾得精品6. Sg ；
e、制備脫氧 膽酸取7-氧代膽酸5g加入乙二醇45ml及固體氫氧化鈉20g，85%水合肼22ml，回流3h，蒸餾出部分水合肼，繼續升溫至160°C，持續回流2h，冷卻至室溫下，倒入水中，用鹽酸調節pH為I 2，有白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品4. 82g，加入丙麗8ml重結晶得精品4. 57g。
權利要求
1.一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟A、制備膽酸酯將膽酸溶于醇中，降溫，加入二氯亞砜，攪拌反應有固體析出，過濾，冷凍甲醇洗滌；B、制備3α，12 α - 二乙酰化基_7 a -羥基膽酸酯將步驟A中的膽酸酯溶于二氯甲烷，攪拌下加入乙酸酐和催化劑嗎菲林，先常溫攪拌，后回流反應，加入水，分層，二氯甲烷相濃縮至析出固體，過濾得3 α，12 α - 二乙酰化基-7 α -羥基膽酸酯；C、制備3α，12 α - 二乙酰化基_7_氧代膽酸酯將步驟B中的3 α，12 α -二乙酰化基_7 α -羥基膽酸酯溶于醇中，以氯化銨為催化劑， 攪拌下滴加氧化性試劑，蒸餾除去有機溶劑，過濾即得3 α，12 α -二乙酰化基_7_氧代膽酸酷；D、制備7-氧代膽酸將步驟C中的3 α，12 α - 二乙酰化基-7-氧代膽酸酯溶于甲醇中，加入氫氧化鈉溶液， 回流，調PH值為酸性，蒸出甲醇，過濾，得7-氧代膽酸粗品，重結晶得精品；E、制備脫氧膽酸將步驟D中的7-氧代膽酸加入乙二醇及固體氫氧化鈉，水合肼，回流蒸餾出部分水合肼，繼續升溫至160°C，持續回流，冷卻至室溫，倒入水中，調節pH為酸性，白色沉淀析出，過濾，水洗，得脫氧膽酸粗品，重結晶得精品。
2.根據權利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中膽酸與醇重量體積比為m(膽酸)v(醇)=lg:2 10ml，二氯亞砜與醇體積比為1:20 500，溫度為-15°C 25°C。
3.根據權利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中膽酸酯與乙酸酐摩爾比為I '2 5，嗎菲林與膽酸酯的摩爾比為O.1 4 :25。
4.根據權利要3所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟B中常溫下反應時間為2 5小時，回流反應時間為I 5小時。
5.根據權利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述氧化性試劑為雙氧水、次氯酸、溴素、二氧化錳水溶液或高錳酸鉀水溶液中的一種或兩種以上的混合物。
6.根據權利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述的醇為叔丁醇、異丁醇或2，3- 二甲基丁烷-2-醇中的一種或兩種以上的混合物。
7.根據權利要求1所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟C中所述 3α , 12α - 二乙酰化基-7 α-羥基膽酸酯與醇的重量體積比為m(3 α，12 α -二乙酰化基-7 α -羥基膽酸酯)ν(醇)=lg 5-7ml,所述3 α，12 α - 二乙酰化基_7 a -羥基膽酸酯與催化劑的質量比為35 65 :1 ;所述3 α，12 α -二乙酰化基_7 α -羥基膽酸酯與氧化性試劑的重量體積比為m(3 α，12 α - 二乙酰化基_7 α -羥基膽酸酯)V(氧化性試劑)=lg O. 7—1. 2ml ο
8.根據權利要求1至7所述的任一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟A中所述的膽酸酯為膽酸甲酯、膽酸乙酯、膽酸丙酯或膽酸異丙酯中的一種或兩種以上的混合物。
9.根據權利要求8所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述水合肼的質量百分比含量為85%。
10.根據權利要求9所述的一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于步驟E中所述的 7-氧代膽酸與乙二醇的重量體積比為m(7-氧代膽酸)v(乙二醇)=Ig :5-9ml，所述7-氧代膽酸與固體氫氧化鈉的質量比為1:1. 5-2，所述7-氧代膽酸與水合肼的重量體積比為 m(7-氧代膽酸)v(水合肼)=lg :4-6ml。
全文摘要
本發明公開了一種脫氧膽酸的合成方法，其特征在于包括以下步驟A、制備膽酸酯；B、制備3α,12α-二乙酰化基-7α-羥基膽酸酯；C、制備3α,12α-二乙酰化基-7-氧代膽酸酯；D、制備7-氧代膽酸；E、制備脫氧膽酸。本發明的目的是為了克服現有技術中的不足之處，提供一種工藝簡單，生產成本相對較低，脫氧膽酸收率高，便于工業化生產的脫氧膽酸的合成方法。本發明合成方法工藝簡單，以膽酸為原料，選用二氯亞砜、嗎菲林及氯化銨作為催化劑，反應專一性強，產率高，非常便于工業化生產。采用本發明合成方法制備脫氧膽酸成本低。
文檔編號C07J9/00GK103059087SQ20121058742
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月30日 優先權日2012年12月30日
發明者黃文軍, 張和平, 劉遺松, 劉驊, 霍延豪, 阮宇峰, 梁待亮, 沈惠賓, 周海香, 邱國華 申請人:中山百靈生物技術有限公司