專利名稱：治療以胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶過量表達為特征的失調的方法
技術領域：
本發明涉及通過以5-甲基-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷(5mAZC)，或其類似物給藥，在需要治療的個體，治療部分特征為胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶的過度表達的失調的方法。
背景技術：
胞苷脫氨酶(CD)的過度表達與人的許多機能失調相關。例如某些種類的白血病是廣泛使用的抗癌試劑胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)所難于治療的。已經發現對araC缺乏應答主要是由于脫氧胞苷激酶基因座位(它的產物是將araC活化成它的殺癌形式所需要的)的失活，或由于胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶的過度表達(它通過使araC脫氨成非活化形式阿拉伯尿嘧啶而使araC失活)。目前還沒有治療的合適方法以克服由于胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶的過度表達對araC的抗性。
胞苷脫氨酶的過度表達也意味著人免疫缺陷病毒(HIV)的感染循環，該病毒意味著AIDS。HIV感染的最初時期的特征是由于病毒靶擊CD-4+T淋巴細胞導致的胞苷脫氨酶的過度表達。消除感染細胞的這一原始集合對控制隨后的感染的水平是至關重要的。
目前，對HIV感染和AIDS的一種治療方法是以3’-疊氮基-3’脫氧胸苷(AZT)給藥。但是，這一治療已經與產生毒性問題相關。存在這樣的毒性部分是由于AZT是全身地給藥，并且損壞了所有復制組織腔室的寄主細胞這樣的事實。目前需要具有與AZT效力相同或更好而沒有與毒性相關的副作用的HIV感染的治療方法。這一問題的解決將是AZT的前體藥物，它顯示了對復制性細胞的降低的毒性，并在HIV一感染細胞中優選活化成它的殺病毒形式(AZT)。
已經證明與關節炎癥狀相關的炎癥細胞也過度表達胞苷脫氨酶。所以優選地活化成對介導關節炎的炎癥細胞有毒性的代謝產物的相對非毒性前體藥物是有用的。
發明概要公開了在需要治療的個體中治療以胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶過度表達為特征的機能失調的方法。在本發明中，以治療機能失調有效量的5-甲基-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷(5mAZC)或其類似物(下文中稱為“活性化合物”)對需要所述治療的個體給藥。
因此，本發明的第一個方面是在需要治療的個體中，治療以胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶的過度表達為特征的機能失調的方法，包括以治療機能失調有效量的通式Ⅰ的化合物或其藥物學可接受鹽對個體給藥
其中，X和X1各自為C或N；R1是低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，鹵素，或鹵代烷基；和R2是H，-N3，-OH，氨基，或鹵素。
通過以治療araC-抗性白血病的有效量的通式Ⅰ的化合物對所述個體給藥，在需要這一治療的個體中抗擊對胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)有抗性的白血病的方法是前面的方法的另一個特殊的方面。
通過以治療HIV感染的有效量的通式Ⅰ的化合物對所述個體給藥，在需要這一治療的個體中抗擊HIV感染的方法也是前面的方法的另一個特殊的方面。
通過以治療關節炎有效量的通式Ⅰ的化合物對所述個體給藥，在需要這一治療的個體中抗擊關節炎的方法仍然是前面的方法的另一個特殊的方面。
本發明的第二個方面是在需要這一治療的個體中抗擊癌癥的方法，其中所述癌癥的特征是胞苷脫氨酶過度表達，通過以抗擊所述癌癥的有效量的通式Ⅰ的化合物對所述個體給藥是前面的方法的一個特殊的方面。
本發明的第三個方面是含有治療以胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶過度表達為特征的機能失調的有效量的本文公開的活性化合物和藥物學可接受載體(如，無菌液體或固體載體)的藥物組合物。
本發明的第四個方面是利用本文公開的活性化合物制備用于實施如上所述方法的藥物。
附圖的簡要說明
圖1是比較5mAZC在過度表達胞苷脫氨酶的HT-29SFCD細胞，和沒有過度表達的HT-29SF細胞中的效力的劑量應答曲線。HT-29SF細胞鋪在“Transwell”培養盤的底部隔間，HT-29SFCD細胞鋪在頂部隔間(各1，000個細胞)。半滲透膜分開Transwell的兩隔間，這樣在組織培養基中給藥的藥物同等地浸透了兩隔間。X-軸的數表示5mAZC連續給藥72小時的濃度(μM)；Y-軸的數表示存活的細胞數。園形(●)數據點代表HT-29SFCD細胞的劑量應答。方框
數據點代表HT-29SF細胞的劑量應答。
發明的詳細說明利用本發明的方法，通過以5-甲基-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷(5mAZC)，或其類似物，或其藥物學可接受鹽(即“活性化合物”)給藥，可以治療患有胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶的過度表達為特征的機能失調的個體。這樣的機能失調的例子包括，但不限于，癌，對胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)有抗性的白血病，HIV感染，和關節炎。在優選的實施方案中，本發明的方法用于治療患有胞苷脫氨酶的過度表達為特征的癌癥的個體。這些癌癥例子包括結腸的腺癌，肺的腺癌，胃的腺癌，乳腺的腺癌，Wilm’s腫瘤，軟骨瘤，軟骨肉瘤，白血病，前列腺腫瘤，腦瘤(如，神經膠質瘤，星型細胞瘤)，腎腫瘤，胰腫瘤，頸的腫瘤，肝的腫瘤(如，肝胚細胞瘤，肝癌)，神經母細胞瘤，成視網膜細胞瘤，黑素瘤，基底細胞癌，肉瘤和轉移到肝臟的癌(如結腸癌)。
本申請人不希望受本發明的任何特定理論的束縛，5mAZC似乎是通過胞苷脫氨酶和脫氧胞苷脫氨酶代謝為3’-疊氮基-3’脫氧胸苷(AZT)，如下面方案1說明
另外，通過優選地在過度表達胞苷脫氨酶的腫瘤細胞中脫氨成為AZT，似乎有助于5mAZC的另一個效果，而對不過度表達胞苷脫氨酶的細胞沒有不利影響。
本發明主要與人個體的治療有關，但也可以用于其它哺乳動物個體的治療，如為了獸醫的目的用于狗和貓。
如本文所用，術語“低級烷基”指C1到C4直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，仲丁基，和叔丁基。目前甲基是優選的。如本文所用，術語“低級鏈烯基”指C2到C5的直鏈或支鏈鏈烯基，如乙烯基，丙烯基，和丁烯基。如本文所用，術語“低級炔基”指C2到C5直鏈或支鏈炔基，如丙炔基和丁炔基。如本文所用，術語“鹵代烷基”指如上面定義的低級烷基，其中鹵素基團如，氯-，氟-，溴-，或碘-基團替代了一個或更多的氫，目前-CF3是優選的。
用于本發明的實施的活性化合物包括通式Ⅰ的化合物
其中X和X1各自為C或N；
R1是低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，鹵素，或鹵代烷基；和R2是H，-N3，-OH，氨基，或鹵素。
在本發明的優選的實施方案中，R1是甲基或-CF3，和R2是-N3或-OH。在本發明的特別優選的的實施方案中，R1是甲基和R2是-N3。
用于本發明的實施的5mAZC的類似物包括，但不限于，5-甲基-2’，3’-二脫氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脫氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷，5-丙基-2’，3’-二脫氧胞苷，5-丙基-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脫氧胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷，5-丙炔-2’，3’-二脫氧胞苷，和5-丙炔-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷。
5mAZC的結構是已知的。參見如，T．S．Lin等，醫學化學雜志，26，1691-1696(1983)。5mAZC是可從ChemSyn實驗室(Lenexa，Kansas，USA)得到。可以根據本發明的技術人員了解的已知程序合成用于實施本發明的化合物。參見如，T．S．Lin等，如上所述；T．Kulikowski等，ActaBiochim．Polonica 16，201-217(1969)；J．J．Fox等，J．Amer．Chem．Soc．81，178-187(1959)。
如上面提到，本文公開的活性化合物可以以它們的藥物學可接受鹽的形式制備。“藥物學可接受鹽”是保留親本化合物的需要的生物活性但不給予不需要的毒性作用的鹽。這樣的鹽的例子有(a)與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等等；和與有機酸形成的鹽，例如，醋酸，草酸，酒石酸，琥珀酸，馬來酸，延胡索酸，葡萄糖酸，檸檬酸，蘋果酸，抗壞血酸，苯甲酸，丹寧酸，棕櫚酸，藻酸，聚谷氨酸，萘磺酸，甲磺酸，p-甲苯磺酸，萘二磺酸，聚半乳糖醛酸等等；(b)從基本陰離子如氯，溴，和碘形成的鹽，和(c)起源于堿的鹽如銨鹽，堿性金屬鹽如鈉和鉀的那些，堿土金屬鹽如鈣和鎂的那些，和有機堿如二環己基銨和N-甲基-D-葡萄胺的鹽。
根據待治療的狀況和個體的狀態改變用于治療的活性化合物的劑量。通常，劑量可以低至0．1微摩爾／千克，但更優選的是至少1．0微摩爾／千克，最優選的是至少25微摩爾／千克。活性化合物的劑量通常可以高至1000微摩爾／千克，但更優選的是小于500微摩爾／千克，最優選的是小于100微摩爾／千克。根據給藥的活性化合物的特定配方的溶解性，可以將一個或幾個給藥劑量單位分割為每天劑量。活性化合物可以用于治療給藥(如挽救治療)或預防給藥。
用于治療以胞苷脫氨酶的過度表達為特征的機能失調的本方法的藥物組合物包括那些適于吸入，口服，直腸的，非腸道的(包括皮下，皮內的，肌內，靜脈內)和經皮給藥的藥物。這些組合物可以方便地以單位劑量形式提供，并可以通過本領域技術人員已知的任何方法制備。在任何給定情況中的給藥的最適當途徑可以依據個體中機能失調的解剖學定位，待治療的癥狀的特性和嚴重性，和使用的特殊配方而定。該配方可以方便地以單位劑量形式存在并可以通過本領域技術人員已知的任何方法制備。
在治療以胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶的過度表達為特征的白血病或其它機能失調的本發明方法中，活性化合物以如上給出的劑量范圍給藥。活性試劑的劑量將根據待治療的癥狀和產生不利藥物學效果的劑量而變化。當決定劑量時一個本領域的技術人員將要考慮這些因素。
在本發明的一個實施方案中，對具有araC抗性的白血病的個體以足于被胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶代謝成其濃度足以殺死araC抗性癌細胞的AZT的量施用本活性化合物。
在本發明的另一個方面，為了預防或治療araC抗性白血病，該活性化合物可以單獨使用或與一個或更多抗白血病試劑結合使用。
在制造本發明的藥物學組合物(“配方”)，通常活性試劑或其生理可接受鹽(“活性化合物”)特別是與可接受載體混合。當然，載體必須是在與配方中其它成份相容的意義上可接受的并對病人是無害的。載體可以是固體或液體，或兩者，并優選地與化合物配制為單位劑量形式，例如片劑，可以含有0．5％到99％重量的活性化合物。在本發明的配方中可以摻入一個或更多的活性化合物(如該配方可以含有如上提到的一個或更多添加劑)，該配方可以通過已知的配藥技術中的任何一種制備，所述配藥技術基本包括混合各成份，非強制性包括一個或更多輔助治療成份。
適于口服給藥的配方可以以獨立的單位形式存在，如膠囊，扁囊劑，錠劑，或片劑，各含有預定量的活性化合物；如粉末或顆粒；如水狀或非水狀液體的溶液或懸浮液；或如水包油或油包水乳劑。這樣的配方可以通過任何適當的配藥方法制備，包括將活性化合物和適當載體(可以含有一個或更多上面提到的輔助成份)聯系起來的步驟。通常，本發明的配方通過均勻地和緊密地將液體或精細分割的固體載體或兩者與活性化合物混合，然后，如果需要，將得到的混合物造型。例如，片劑可以通過將含有活性化合物，非強制性與一個或更多輔助成份的粉末或顆粒壓縮或用模成型來制備。壓縮片劑可以通過在適當的機器中壓縮自由流動形式的化合物，如非強制性地與粘合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，和／或表面活性／分散劑混合的粉末或顆粒來制備。用模成型的片劑可以通過在適當的機器中，將用惰性液體粘合劑濕潤的粉狀化合物用模成型制造。用于口服給藥的配方可以非強制性地包括本領域已知的腸的包衣以便防止配方在胃中降解并在小腸中提供釋放的藥物。
適于頰的(亞舌下的)給藥的配方包括含有在調味品，通常是蔗糖和金合歡膠或西黃蓍膠中的活性化合物的錠劑；和含有在惰性基物如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中的化合物的錠劑。
適于非腸胃給藥的本發明配方包括活性化合物的無菌水狀和非水狀注射溶液，它們的制劑優選地與計劃給藥的受體的血液是等滲的。這些制劑可以含有使配方與計劃給藥的受體的血液等滲的抗氧化劑，緩沖液，抑菌劑和溶質。水狀和非水狀無菌懸浮液可以包括懸浮試劑和增稠劑。該配方可以以單位＼劑量或多劑量容器例如封閉安瓿和小玻璃瓶形式存在，并可以在凍干(冷凍干燥)條件下儲藏，在使用之前只需當時添加無菌液體載體，例如鹽或用于注射用水。臨時的注射溶液和懸浮液可以從前面敘述的無菌粉末，顆粒和片劑種類中制備。
適于直腸給藥的配方優選地以單位劑量栓劑形式提供。可以通過將活性化合物與一個或多個常規固體載體例如，可可黃油混合，然后將得到的混合物造型來制備。
適于經皮給藥的配方可以以適于在一個較長時期保持與受體的表皮緊密接觸的獨立的膏藥形式提供。適于經皮給藥的配方也可以通過離子電滲療法傳遞(參見，如，藥物學研究3，318(1986))并通常采取活性化合物的非強制性緩沖的水溶液的形式。
提供下面的例子以便更全面地說明本發明并將不受其限制。在下面的實施例中，g指克，h指小時，kg指千克，ml指毫升，M指摩爾，μg指微克，和μmol指微摩爾，nmol指納摩爾，pmol指皮摩爾，μCi指微居里。
實施例15mAZC在過度表達胞苷脫氨酶的細胞中的作用HT-29SF人腺癌細胞天然地表達高水平的胞苷脫氨酶(CD)。HT-29SFCD細胞是HT-29SF系的亞系，它甚至表達比正常細胞更高的CD水平(約5．4倍于HT-29SF細胞的表達水平)。為了觀察是否過度表達胞苷脫氨酶的細胞比其它細胞對5mAZC更敏感，將HT-29SFCD細胞鋪在Transwell培養盤的頂部隔間，而將HT-29SF細胞鋪在底部隔間(各1000個細胞)。一個半滲透膜將Transwell的兩隔間分開，以致在組織培養基中給藥的藥物同等地浸透兩隔間。濃度范圍0微摩爾到50微摩爾的5mAZC連續地給藥72小時。這一實驗的結果表示在圖1。這一實驗的結果證明了高度過度表達CD的細胞對5mAZC是敏感的想法。
實施例25mAZC的體外活性根據上面實施例1得到的結果，選擇50微摩爾劑量的5mAZC用于更深入的分析。在只由5mAZC可滲透的膜分開的含有HT-29SF細胞和HT-29SFCD細胞的同樣的Transwell盤的隔間中進行了兩個實驗，重復5次。結果給出在下面的表1
表1．在Transwell培養系統盤中將HT-29SF和HT-29SFCD人結腸腺癌細胞與50微摩爾的5mAZC接觸(72小時)效果。
實施例35mAZC的體內活性人腫瘤異種移植模型為了確定是否5mAZC顯示體內活性，用2．0×106個HT-29SF細胞在左肩胛區，和用2．0×106個HT-29SFCD細胞在右肩胛區對三個16星期大的雌性Balb／C nu／nu小鼠皮下接種。一個小鼠每天接受了兩次150毫克／千克的5mAZC的腹膜內劑量。其它小鼠只接受鹽水。這種治療連續了5星期，然后將這些動物無痛苦致死，解剖出固體腫瘤并稱重。檢查腫瘤具有下面的重量特征HT-29SFCD+5mAZC0．22g±0．31g(N=2)HT-29SF+5mAZC1．02±0．13g(N=2)HT-29SFCD+鹽水0．96克(N=1)HT-29SF+鹽水1．13克(N=1)在另一個實驗中，30個BALB／c裸鼠接受5×106HT-29SF細胞的皮下注射。其中的12個在28天中在協腹接受600毫克／千克／天的5mAZC。18個動物在同一時期接受鹽水注射。在29天時，將動物殺死并通過標準方法確定腫瘤體積。接受鹽水的對照組的平均腫瘤體積是509±292立方毫米。相反，用5mAZC治療的動物的腫瘤平均體積是273±97立方毫米，大小平均減少46％。這些結果清楚地顯示5mAZC在體內和體外活化成對過度表達胞苷脫氨酶的腫瘤細胞有特異性毒性的分子種類。
實施例4在結腸腫瘤中CD過度表達離體病人資料在用從進行結腸癌的腸切除術的病人得到的外科標本進行的實驗中證明了與正常組織相比在某些腫瘤中胞苷脫氨酶(CD)過度表達的假說。根據R．L．Momparler和J．Laliberte，白血病研究雜志，14(9)，751-54(1990)的方法，利用[3H]-胞苷作為底物測試從病理學評價得到的腫瘤和鄰近的正常組織的標本的CD活性。簡要地說，在5mM的Tris-Cl，pH7．4中，將來自外科標本的結腸腫瘤和鄰近粘膜勻漿，在冰上，以三個5秒的脈沖超聲波治療，然后調節到50mM Tris-HCl，pH7．4。將勻漿液在12，000×g，4℃，離心15分鐘，并儲存于-70℃直到分析用。利用BioRad蛋白質測試試劑盒確定蛋白質濃度，并利用小牛γ球蛋白作為標準。
為了確定胞苷脫氨酶活性，反應混合物(100微升)含有25mMTris-Cl，pH．4，0．5微居里的[3H]-胞苷和0．02-0．05毫克勻漿組織。在37℃進行反應30分鐘，然后用3毫升冷0．001N的HCl終止。將反應混合物置于Whatman P-81磷酸纖維素盤上，該盤在使用之前用3毫升H2O，1毫升0．1N HCl，和3毫升水洗滌兩次，允許混合物在重力作用下溫和流動l小時，然后測試放射性。對蛋白質濃度的結果標準化，以納摩爾／分鐘／毫克蛋白質表示。這一實驗的結果表示在下面的表2。
實施例5在結腸腫瘤中5mAZC優選地脫氨為AZT在實施例4中敘述的同樣的體外樣品中，證明了5mAZC在人結腸腫瘤中比在正常鄰近粘膜中優選地脫氨為AZT。利用[3H]-5mAZC作為底物，通過HPLC分離酶反應的[3H]-AZT產物并如J．W．Nyce等，Proc．Natl．Acad．Sci USA90，2960-2964(1993)敘述定量放射性標記的產物。簡要地說，重復了實施例4敘述的過程，但有下面不同每個反應混合物含有0．26微居里[3H]-5mAZC。用50微升2摩爾高氯酸終止反應，并利用帶有40毫摩爾乙酸鈉pH7．0中的12．5％的乙腈的流動相的4．6×25厘米的Beckman Ultrasphere ODS，通過HPLC分離混合物。未標記的5mAZC和AZT用于認證鑒別得到的峰。收集對應于放射性標記的5mAZC和AZT組分，通過閃爍計數測試放射性。對蛋白質含量的結果標準化，以皮摩爾／分鐘／毫克蛋白質表示，并提供在下面表3。
為了證明在結腸腫瘤組織中發現的AZT是胞苷脫氨酶活性產生的(參見方案1)，在含有腫瘤組織勻漿和放射性標記的5mAZC的反應混合物中加入胞苷脫氨酶的抑制劑四氫尿苷(THU)；如上測試產生的放射性標記的AZT的量，然后與不含有THU的反應混合物產生的放射性標記的AZT的量比較。這一實驗的結果也提供在下面表3。
前面的實施例說明了本發明，但并不局限于此。下面的權利要求定義本發明，其中包括這些權利要求的等當物。
表2體外病人資料在腫瘤和正常鄰近粘膜中胞苷脫氨酶的活性
表3體外病人資料在腫瘤中比在正常鄰近粘膜中5mAZC優選脫氨成為AZT
權利要求
1．在需要治療的個體中治療以胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶過度表達為特征的機能失調的方法，包括將治療所述機能失調有效量的通式Ⅰ的化合物或其藥物學可接受鹽對所述個體給藥
其中X和X1各自是C或N；R1是低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，鹵素，或鹵代烷基；和R2是H，-N3，-OH，氨基，或鹵素。
2．根據權利要求1所述的方法，其中R1是甲基，R2是-N3。
3．根據權利要求1所述的方法，其中所述通式Ⅰ的化合物選自包括，5-甲基-2’，3’-二脫氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脫氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷，5-丙基-2’，3’-二脫氧胞苷，5-丙基-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脫氧胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷，5-丙炔-2’，3’-二脫氧胞苷，和5-丙炔-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷的組。
4．根據權利要求1所述的方法，其中所述機能失調是對胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)有抗性的白血病。
5．根據權利要求4所述的方法，進一步包括以治療白血病有效量的抗白血病試劑同時對所述個體給藥。
6．根據權利要求5所述的方法，其中所述抗白血病試劑是胞嘧啶阿拉伯糖苷(araC)。
7．根據權利要求1所述的方法，其中所述的機能失調是HIV感染。
8．根據權利要求1所述的方法，其中所述的機能失調是關節炎。
9．根據權利要求1所述的方法，其中所述個體處于發展以過度表達胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶為特征的機能失調的危險中，并且所述的活性化合物是以預防有效量給藥。
10．根據權利要求1所述的方法，其中通過對所述個體以所述活性化合物非腸胃給藥進行所述的給藥步驟。
11．根據權利要求1所述的方法，其中通過對所述個體以所述活性化合物口服給藥進行所述的給藥步驟。
12．在需要所述治療的個體中治療以過度表達胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶為特征的癌癥的方法，包括以治療所述機能失調有效量的通式Ⅰ的化合物或其藥物學可接受鹽對所述個體給藥
其中X和X1各自是C或N；R1是低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，鹵素，或鹵代烷基；和R2是H，-N3，-OH，氨基，或鹵素。
13．根據權利要求12所述的方法，其中R1是甲基，R2是-N3。
14．根據權利要求12所述的方法，其中R1是-CF3。
15．根據權利要求12所述的方法，其中所述癌癥選自包括結腸的腺癌，肺的腺癌，胃的腺癌，乳腺的腺癌，Wilm’s腫瘤，軟骨瘤，軟骨肉瘤，白血病，前列腺腫瘤，腦瘤(如，神經膠質瘤，星型細胞瘤)，腎腫瘤，胰腫瘤，頸的腫瘤，肝的腫瘤(如，肝胚細胞瘤，肝癌)，神經母細胞瘤，成視網膜細胞瘤，黑素瘤，基底細胞癌，肉瘤的組。
16．根據權利要求12所述的方法，其中所述的通式Ⅰ的化合物選自包括5-甲基-2’，3’-二脫氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脫氧胞苷，5-乙基-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷，5-丙基-2’，3’-二脫氧胞苷，5-丙基-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脫氧胞苷，5-丙烯-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷，5-丙炔-2’，3’-二脫氧胞苷，和5-丙炔-2’，3’-二脫氧-3’-疊氮基胞苷的組。
17．藥物組合物，含有治療以胞苷脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶過度表達為特征的機能失調的有效量的通式Ⅰ的化合物或其藥物學可接受鹽和藥物學可接受載體
其中X和X1各自是C或N；R1是低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，鹵素，或鹵代烷基；和R2是H，-N3，-OH，氨基，或鹵素。
18．根據權利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物進一步包括抗白血病試劑。
19．根據權利要求18所述的藥物組合物，其中所述抗白血病試劑是胞嘧啶阿拉伯糖苷。
20．根據權利要求17所述的藥物組合物，其中所述載體選自包括固體載體和液體載體的組。
全文摘要
公開了在需要所述治療的個體中治療以脫氨酶或脫氧胞苷脫氨酶過度表達為特征的失調的方法。該方法包括將治療失調有效量的通式(Ⅰ)的化合物,或其藥物學上可接受的鹽給所述個體給藥,其中X和X
文檔編號C07H19/06GK1205640SQ96199232
公開日1999年1月20日 申請日期1996年12月23日 優先權日1996年12月23日
發明者喬納森·W·耐思 申請人:東卡羅來納大學