用于合成18f-標記的生物分子的方法
【專利摘要】本發明提供適于自動化的用于合成18F-標記的生物分子的方法。本發明還提供使本發明的方法自動化的盒。本發明的方法提供相對于先有技術方法的多個優勢。與已知方法相比，需要的純化步驟少一個。此外，在一個優選的實施方案中，需要的試劑少一種，因為一種特定試劑用于兩個不同的步驟。因此簡化化學過程，降低商品成本并使GMP臨床生產所需要的驗證負擔和試劑記錄減至最少。
【專利說明】用于合成18F-標記的生物分子的方法
發明領域
[0001] 本發明涉及放射性藥物領域，特別涉及適用于正電子發射斷層掃描術(PET)的化合物的制備。提供用于合成用18F標記的化合物的方法，其優選是自動化方法。本發明還提供適于實施本發明的自動化方法的盒。
_2] 相關領域的描述
由于其物理和化學性質所致，18F是放射性核素，一種用于正電子發射斷層掃描術(PET)示蹤劑的優選的放射性核素。可把用于將18F摻入有機分子的化學反應大體上分成兩個類別，即親核和親電子反應。對于親核氟化，[18F]-氟離子(18F)用作18F源。通常作為水性溶液獲自核反應18O(p，n) 18F。一旦通過加入陽離子抗衡離子并除去水使之具有活性，則18F可與包含合適的離去基團的化合物反應，使得18F摻入到化合物中以替換離去基團。合適的離去基團包括Cl、Br、1、甲苯磺酸基(OT)、甲磺酸基(OM)、間硝基苯磺酸基(nosylate)(ON)和三氟甲磺酸基(OTf)。所獲得的18F-標記的化合物可為最終產物，或是用作標記試劑以獲得最終產物的18F-標記的合成子。這類合成子的實例是18F-(CH2)x-LG,其中LG表示離去基團，其可用來使前體化合物中的巰基、羥基或胺基烷基化以產生18F-標記的產物。為了使烷基化反應成功進行，巰基、羥基或胺基的脫質子化是必須的，因此反應通常在堿存在下進行。
[0003]18F-標記的放射性示蹤劑目前用自動化放射合成儀方便地制備。有幾種市售的這類儀器的實例。儀器例如FAST lab? (GE Healthcare)包含在其中進行放射化學的一次性盒，其與該儀器配合以進行放射合成。為了使放射氟化反應在這類自動化合成儀器中進行，每種試劑必須是可溶的以便在裝置各處轉運。另外，對于各種試劑需要單獨的小瓶，適宜有盡可能少的小瓶以簡化化學過程，降低產品成本和簡化或使GMP臨床生產所需的驗證負擔和試劑記錄最小化。
[0004]在WO 2006/136846 中，并且由 Zhao 等人(J Label Compd Radiopharm, 2006 ；49:163-70)報告了放射性標記的烷硫基苯基-胍化合物及其在中樞神經系統受體成像中的可能應用。已經證實，這些化合物對N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體具有高親和力(<5nM)，并且具有診斷例如癲癇、中風、神經性疼痛和精神分裂癥等NMDA介導的病癥的潛在效能。
[0005]Robins 等人(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2010; 20 (5):1749-51)最近報告了兩種具體的放射性標記的烷硫基苯基-胍化合物的人工合成:
【權利要求】
1.一種制備式I化合物或其溶劑合物的鹽的方法:
2.權利要求1的方法，其中: 所述式I化合物為式Ia化合物或其鹽或溶劑合物:
3.權利要求1的方法，其中: 所述式I化合物為式Ib的化合物:
4.權利要求2或權利要求3中任一項的方法，其中各Ra基團為Cy烷基。
5.權利要求4的方法，其中各Ra基團為甲基。
6.權利要求2-5中任一項的方法，其中各Rb基團為-18F-Ch氟代烷基。
7.權利要求2-6中任一項的方法，其中各Re基團為氯。
8.權利要求2-7中任一項的方法，其中各Rd基團為烷硫基。
9.權利要求8的方法，其中各#基團為甲硫基。
10.權利要求2-9中任一項的方法，其中所述A基團為S。
11.權利要求1的方法，其中所述式IV化合物為下列化合物:
12.權利要求1中任一項的化合物，其中所述式IV化合物為下列化合物:
13.權利要求1-12中任一項的方法，其中所述離去基團LG選自Cl、Br、1、甲苯磺酸基(OT)、甲磺酸基(OM)和三氟甲磺酸基(OTf)。
14.權利要求1-13中任一項的方法，其中LG1和LG2是相同的。
15.權利要求1-14中任一項的方法，所述方法包括純化`所述第二粗制反應產物的額外步驟(ν)以得到純化的式I化合物。
16.權利要求1-15中任一項的方法，所述方法是自動化的。
17.一種用于實施權利要求16的方法的盒，所述盒包括: (i)裝有權利要求1或權利要求14的式II化合物的第一容器； (?)用于用合適的[18F]-氟化物源洗脫所述第一容器的工具；和， (iii)裝有權利要求1-12中任一項的式IV化合物的第二容器。
18.權利要求17的盒，其包括以下之一或兩個: (iv)用于除去過量[18F]氟化物的離子交換柱體；和， (ν)用于實施權利要求1的步驟(iv)脫去任何保護基的柱體。
【文檔編號】C07C271/18GK103857644SQ201280050035
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年10月15日 優先權日:2011年10月14日
【發明者】R.J.D.奈恩, R.巴拉, I.卡恩, J.布朗, A.威爾遜, A.布萊克 申請人:通用電氣健康護理有限公司