專利名稱：4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種4-氯-6，7- 二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法。
背景技術：
厄羅替尼(Erlotinib)是表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)的新型拮抗藥，于2004年和2005年分別通過美國食品藥品管理局(FDA)和歐盟藥品管理局(EMEA)的審批在美國及歐盟國家上市，作為二線或三線藥物用于治療晚期或其它治療方案無效的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。美國食品藥品管理局另于2005年9月13日批準其用于胰腺癌的治療。現已在全球七、八十個國家上市。2007年國家食品藥品監督管理局(SFDA)批準鹽酸厄羅替尼制劑在我國上市。厄羅替尼的制備主要有如下幾條合成路線:專利TO2008/122776、TO1996/030347、CN101798298 以及 CN101463013 分別報道了以3，4-二羥基苯甲酸乙酯或3，4-二羥基苯甲醛為原料，先通過側鏈的轉換，再依次經過硝化、胺化和喹唑啉成環得到厄羅替尼酮，厄羅替尼酮通過氯化取代得到關鍵中間體(I)，中間體(I)再與3-氨基苯乙炔反應，制得厄羅替尼。該路線的特點是先完成喹唑啉母核及6，7-位側鏈的修飾，形成關鍵中間體4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(I)，該中間體(I)與3-氨基苯乙炔反應得到厄洛替尼。該路線是目前厄洛替尼制備的主流合成路線。
權利要求
1.一種4-氯-6，7- 二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法，
2.根據權利要求1所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法，其特征在于:所述反應原料3，4_ 二鹵素苯甲酸酯中的R可為氫、甲基、乙基、丙基、烯丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環己基、芐基或苯環上取代的芐基。
3.根據權利要求1所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法，其特征在于:所述反應原料3，4_ 二鹵素苯甲酸酯中的鹵素&和&可為氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，X1和X2可相同或不同。
4.根據權利要求1所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法，其特征在于:所述醚化反應為所述4-氯-6，7-二鹵素喹唑啉(V)和乙二醇單甲醚在強堿的存在下發生成醚反應，其中4-氯-6，7-二鹵素喹唑啉(V)和乙二醇單甲醚的投料摩爾比為I: 2-10。
5.根據權利要求4所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法，其特征在于:所述醚化反應的溶劑為乙腈、二氧六環、1，2_ 二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯、硝基甲烷或N-甲基-2-吡咯烷酮，也可直接用反應物乙二醇單甲醚作為溶劑。
6.根據權利要求4所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法，其特征在于:所述強堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鈣、叔丁醇鉀、碳酸銫、金屬鋰、或金屬鈉，并且所述強堿的投料摩爾比相對于原料4-氯-6，7-二鹵素喹唑啉(V)為2-10: I。
7.根據權利要求4所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法，其特征在于:所述醚化反應的溫度為50-150°C。
8.根據權利要求1至7中任一項所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的制備方法，其特征在于:所述4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉為厄羅替尼中間體。
全文摘要
本發明揭示了一種醫藥中間體4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(I)的制備方法，其包括如下步驟以3，4-二鹵素苯甲酸或酯為原料，通過硝化、還原和成環反應制得6，7-二鹵素喹唑啉-4-酮(IV)；中間體(IV)通過氯化反應獲得4-氯-6，7-二鹵素喹唑啉(V)；然后其與乙二醇單甲醚發生醚化反應得到標題化合物。該制備方法通過新的起始原料的引入和反應步驟的合理安排，提高了原子經濟性、反應選擇性和操作的可控性，簡單方便地制得了4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。
文檔編號C07D239/86GK103159685SQ20131012519
公開日2013年6月19日 申請日期2013年4月11日 優先權日2013年4月11日
發明者許學農, 舒亮, 包志堅, 張青, 張愛青, 薛佳 申請人:蘇州立新制藥有限公司