一種2,5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1,2,4-三嗪的制備方法
【專利摘要】一種2,5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1,2,4-三嗪的制備方法,包括以下步驟：1）在1800kg-2200kg乙醇中加入5kg-10kg醋酸、50-150kg醋酸銨，配制成PH=6-7的緩沖體系。2）投加2-甲基氨基硫脲、三溴化硼以及草酸二乙酯，升溫至80-82℃回流反應4-6小時，其中2-甲基氨基硫脲的投加量為480kg-500kg,所述2-甲基氨基硫脲與草酸二乙酯的摩爾比為1:1.15-1.25，所述的三溴化硼的用量為2-甲基氨基硫脲重量的4%-6%；3）降溫結晶，經分離得到得三嗪環粗品以及母液；4）三嗪環粗品加水1800kg-2200kg，升溫到70℃-80℃后加濃度30%的鹽酸1250kg-1400kg，降溫結晶，經分離、干燥得三嗪環成品。本發明能夠克服已有技術普遍存在的成本高、收率低且波動大、質量不穩定、溶劑回收困難以及廢水量大等問題。
【專利說明】—種2, 5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1, 2, 4-三
嗪的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種頭孢類中間體的制備方法，更具體的說是涉及一種2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪(TTZ)的制備方法。
【背景技術】
[0002]2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1,2，4-三嗪(TTZ)是一種白色結晶體，主要用于生產頭孢三嗪的中間體。目前國內外規模化生產2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪(TTZ)的方法均是將2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯、甲醇鈉反應后生成三嗪環鈉鹽，后加鹽酸反應得到2，5- 二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的方法，但是其缺點明顯，主要是:1、產品收率低，質量不穩定；2.、甲醇鈉作為堿催化劑與反應物，將鈉鹽帶入母液系統，母液無法套用且母液鹽分含量過高，溶劑回收困難。3.該反應副產硫醇,造成母液體系惡臭,帶來氣味問題。
[0003]EP233780公開了 2_甲基氨基硫脲和草酸二乙酯、乙醇鈉反應得2，5_ 二氫_6_羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的方法，但是該方法的缺點是產品收率低，質量不穩定，乙醇鈉作為堿催化劑與反應物，將鈉鹽帶入母液系統，母液無法套用且母液鹽分含量過高，溶劑回收困難；
張華、遲帥，《一種三嗪 環的制備方法》，申請公布號CN103224473 A，2013-07-31，公布了一種2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯不需要任何溶媒體系，在氮氣保護下，路易斯酸催化下直接合成三嗪環，該方法無溶媒條件下反應減少溶媒回收成本，但收率波動大，質量不穩定，在工業化生產過程中很難實施。
【發明內容】
[0004]本發明所要解決的技術問題是提供一種2，5- 二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧_3_巰基-1，2，4-三嗪(TTZ)的制備方法，克服已有技術普遍存在的成本高、收率低且波動大、質量不穩定、溶劑回收困難以及廢水量大等問題。
[0005]本發明的技術方案包括以下步驟:
O在1800kg-2200kg乙醇中加入5kg-10kg醋酸、50-150kg醋酸銨，配制成PH=6-7的緩沖體系。
[0006]2)投加2-甲基氨基硫脲、三溴化硼以及草酸二乙酯，升溫至80_82°C回流反應4-6小時，其中2-甲基氨基硫脲的投加量為480kg-500kg，所述2-甲基氨基硫脲與草酸二乙酯的摩爾比為1:1.15-1.25，所述的三溴化硼的用量為2-甲基氨基硫脲重量的4%-6%。
[0007]3)降溫結晶，經分離得到得三嗪環粗品以及母液。
[0008]4)三嗪環粗品加水1800kg_2200kg，升溫到70°C _80°C后加質量濃度為30%的鹽酸1250kg-1400kg,降溫結晶，經分離、干燥得三嗪環成品。
[0009]上述方案還可進一步優選為:所述步驟2)的2-甲基氨基硫脲與草酸二乙酯摩爾比優選為1: 1.2，催化劑三溴化硼的用量為2-甲基氨基硫脲投加量的4.5%。
[0010]所述步驟3)的母液套用到下一批，代替步驟I)中的乙醇作為溶劑；且母液連續套用的次數最好不超過5次。
[0011]所述的步驟3)降溫結晶的溫度優選為15°C、步驟4)降溫結晶的溫度優選為10°C。
[0012]所述步驟I)中乙醇投加量優化為2000kg，醋酸-醋酸銨緩沖體系的投加量為IOkg醋酸與IOOkg醋酸銨
所述步驟4)中每批加水量優化為2000kg，加濃度為30%的鹽酸量優化為1300kg，溫度優化為78 °C。
[0013]相對于現有的技術，本發明具有以下優點:
1、使用乙醇作為溶劑，利于反應的進行，同時反應中產生乙醇，溶劑統一，大幅降低回收成本。
[0014]2、使用三溴化硼代替甲醇鈉，三溴化硼的投加量為原甲醇鈉投加量的100分之一，大幅降低催化劑成本。
[0015]3、母液可套用5次，降低回收溶劑成本。
[0016]4、在醋酸與醋酸銨緩沖體系中利于反應向正方向進行，降低副反應，收率提高。【具體實施方式】
[0017]以下通過實施例說明本發明，但不局限于此。
[0018]實施例1
向5000L反應釜中加入乙醇2000kg、2-甲基氨基硫脲480kg、醋酸10kg、醋酸銨100g、催化劑三溴化硼21.6kg、滴加草酸二乙酯800kg，滴加完畢后，升溫至80°C保溫4h，反應結束降溫至15°C過濾得三嗪環粗品(濕重10%)和母液，粗品投入精制反應釜，投加2000kg水，升溫至78°C后加濃度30%的鹽酸1300kg，降溫至10°C，離心甩濾后烘干得成品564kg，收率77.63%,純度 99.96%ο
[0019]所得母液連續套用5次，數據如下:
【權利要求】
1.一種2，5- 二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)在1800kg-2200kg乙醇中加入5kg-10kg醋酸、50-150kg醋酸銨，配制成PH=6-7的緩沖體系； 2)投加2-甲基氨基硫脲、三溴化硼以及草酸二乙酯，升溫至80-82°C回流反應4-6小時，其中2-甲基氨基硫脲的投加量為480kg-500kg，所述2-甲基氨基硫脲與草酸二乙酯的摩爾比為1:1.15-1.25，所述的三溴化硼的用量為2-甲基氨基硫脲重量的4%-6% ； 3)降溫結晶，經分離得到得三嗪環粗品以及母液； 4)三嗪環粗品加水1800kg-2200kg，升溫到70°C-80°C后加質量濃度為30%的鹽酸1250kg-1400kg,降溫結晶，經分離、干燥得三嗪環成品。
2.根據權利要求1所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述的2-甲基氨基硫脲與草酸二乙酯摩爾比優選為1:1.2，三溴化硼的用量優選為2-甲基氨基硫脲重量的4.5%。
3.根據權利要求1或2所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟3)的母液套用到下一批步驟1)中的乙醇中作為溶劑。
4.根據權利要求1或2所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)降溫結晶的溫度優選為15°C、步驟4)降溫結晶的溫度優選為10 °C。
5.根據權利要求3所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述母液連續套用的次數不超過5次。
6.根據權利要求5所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中乙醇投加量優選為2000kg，醋酸投加量優選為1Okg與，醋酸銨投加量優選為100kg。
7.根據權利要求6所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟4)中水投加量優選為2000kg，濃度為30%的鹽酸投加量優化為1300kg，溫度優選升高至為78°C。
【文檔編號】C07D253/07GK103664812SQ201310686003
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月16日 優先權日:2013年12月16日
【發明者】郭剛, 張忠政, 李新忠, 張世鳳 申請人:山東匯海醫藥化工有限公司