抗病毒化合物的固體形式的制作方法
【專利摘要】本發明制備了抗-HCV化合物(1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-5-氮雜-螺環[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(化合物I)的無定形和晶形的固體形式，并且在固態中表征：化合物I，本發明還提供了該化合物的無定形和晶型的制造方法和使用方法。
【專利說明】抗病毒化合物的固體形式
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年6月5日提交的美國臨時申請序列號61/655, 934,2013年1 月31日提交的美國臨時申請序列號61/759, 295和2013年3月13日提交的美國申請序列 號13/800, 374的優先權，將這些申請的全部內容通過引用并入本文中。
【背景技術】
[0003] 本發明總地涉及抗病毒化合物（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯的晶體固體形式，用于制備該晶體固體形式的方法以 及使用其的治療方法。
[0004] 丙肝被認為是一種特征在于肝病的慢性肝臟病毒性疾病。盡管靶向肝臟的藥物廣 泛使用并且已經顯示出有效性，但毒性和其他副作用限制了它們的實用性。丙肝病毒（HCV) 的抑制劑對于限制HCV感染的建立和進展以及用于HCV的診斷試驗中是有用的。
[0005] 化合物（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，也稱 為ledipasvir，在本文中指定為化合物I，已知是有效的抗-HCV劑，如例如W02010/132601 中所述的。化合物I的合成公開于美國專利號8, 088, 368中。然而，任何固體晶型的化合 物I迄今為止是未知的。
【發明內容】
[0006] 本發明通過提供化合物I的晶形、鹽和溶劑化物滿足了這些和其他需求。本發明 還提供了化合物I的無定形。本發明還提供了包含化合物I的無定形和晶形的藥物組合 物。本發明還提供了用于制備該化合物I的無定形和晶型的方法及其在HCV治療中的使用 方法。
[0007] 因此，一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯雙丙酮溶劑化物（化合物I型I)。化合物I型I通 過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：6. 8、12. 5和19.8° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54178 A波長下,使用Cu-Ka輻射,在衍射儀上測定的。
[0008] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯單丙酮溶劑化物（化合物I型II)。化合物I型II通 過包括以下峰的x-射線粉末衍射圖來表征：12. 2、12. 7和20. 5° 2Θ ±0.2° 2Θ，，如在 1.54Π8 A波長下,使用Cu-Ka輻射,在衍射儀上測定的。
[0009] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3Η-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化合物I型III)。化合物I型III通過包括以下 峰的X-射線粉末衍射圖來表征：12. 4、14. 2和21.6° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在1.54178 A波長 下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0010] 再另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯D-酒石酸鹽（化合物I D-酒石酸鹽）。化合物I D-酒 石酸鹽通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：4. 0、10. 3和19. 7° 2 Θ ±0. 2° 2 Θ， 如在1.54178 A波長下,使用Cu-Ka輻射,在衍射儀上測定的。
[0011] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸乙酯溶劑化物（化合物I型IV)，化合物I型IV 通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：15. 1、17. 2和21.5° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54丨78 A波長下，使用Cu-K a輻射，在衍射儀上測定的。
[0012] 再另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸乙酯溶劑化物（化合物I型V)，化合物I型V通 過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：14. 4、15. 3和17. 4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。化合物I型V是部分乙酸乙酯溶 劑化物。
[0013] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸異丙酯溶劑化物（化合物I型VI)，化合物I型 VI通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：5.6、13.3和21.Γ 2θ±〇.2° 2Θ，，如 在1.54178 A波長下，使用Cu-K a輻射，在衍射儀上測定的。
[0014] 根據其他實施方案，本發明提供了晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸甲酯溶劑化物（化合物I型VII)，化合物I型VII 通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：11. 〇、13. 8和22. 2° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在 1.54178 A波長下,使用Cu-K α輻射,在衍射儀上測定的。
[0015] 再另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3Η-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化合物I型VIII)，化合物I型VIII通過包括以下 峰的X-射線粉末衍射圖來表征：9. 4、15. 5和17. 5° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在1.54178 Λ波長 下，使用Cu-Κα輻射，在衍射儀上測定的。
[0016] 一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧 基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3Η-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲酸乙酯溶劑化物（化合物I型IX)，化合物I型IX 通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：13. 8、19. 2和22. 0° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54Π 8 A波長下,使用Cu-Ka輻射,在衍射儀上測定的。
[0017] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙腈溶劑化物（化合物I型X)，化合物I型X通過包 括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：3. 4、6. 9和10. 3° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在1,54178 A 波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0018] 再進一步的實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯四氫呋喃溶劑化物（化合物I型XI)，化合物I型 XI通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：3. 2、6. 3和9.5° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54178 A波長下,使用Cu-Ka輻射,在衍射儀上測定的。
[0019] 另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲乙酮溶劑化物（化合物I型XII)，化合物I型XII 通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：3. 2、6. 4和20. 6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在 1.54178 A波長下，使用Cu-K a輻射，在衍射儀上測定的。
[0020] 再另一個實施方案是晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯四氫呋喃溶劑化物（化合物I型XIII-THF)，化合物I型 XIII-THF通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：3. 2、3. 5和7.0° 2Θ ±0.2° 2Θ， 如在1.54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。化合物I型XIII-THF是部 分THF溶劑化物。
[0021] 可替換的是晶形的（l-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 甲乙酮溶劑化物（化合物I型）ΧΠΙ-ΜΕΚ，該化合物通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖 來表征：3. 2、3. 5和7.0° 2 Θ ±0.2° 2 Θ,如在丨.54丨78 A波長下,使用Cu-Ka輻射,在衍 射儀上測定的。化合物I型ΧΠI-MEK是部分MEK溶劑化物。
[0022] 在另一個實施方案中，本發明提供了晶形的（1-{3-[6-(9,9_二 氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4] 庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環 [2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲基叔-丁醚溶劑化物（化合 物I型XIV)，化合物I型XIV通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：6. 9、10. 3和 22. 4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在1.54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0023] 再另一個實施是晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧 基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化合物I型XV)，化合物I型XV通過包括以下峰的 X-射線粉末衍射圖來表征：12. 1、12. 8和20. 8° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在1.54178 A波長下， 使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的。
[0024] 再另一個實施是無定形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，通過約160°C的玻璃化轉變溫度（Tg)來表征。
[0025] 再另一個實施方案是包含通式I的晶型或無定形和藥物學上可接受賦形劑的藥 物組合物。
[0026] -個實施方案是包含化合物I型I、化合物I型II、化合物I型III和化合物I D-酒石酸鹽中的至少兩種的組合物。
[0027] 另外，在一個實施方案中，本發明提供了一種用于治療患有丙肝病毒（HCV)的患 者的方法。該方法包括將治療有效量的通常如上所述的無定形化合物I、化合物I型I-XV 和化合物I D-酒石酸鹽中的任一種給藥于患者。
[0028] 另一個實施方案，可選結合本文中所述的任何其他實施方案，是化合物I型I-XV 和化合物I D-酒石酸鹽中的任一種用于治療患有HCV的患者的用途。
[0029] 再在其他實施方案，可選結合本文中所述的任何其他實施方案，是化合物I型 I-XV和化合物I D-酒石酸鹽中的任一種在制造用于治療患有HCV的患者的藥物中的用途。
[0030] 在另一個實施方案中，本發明提供了一種用于制備化合物I型I的方法。該方法 包括將無定形化合物I接觸丙酮的步驟，由此形成化合物I型I。
[0031] 再另一個實施方案是用于制備化合物I型II的方法。該方法包括將化合物I型 I部分去溶劑化的步驟，由此形成化合物I型II。
[0032] 另一個實施方案是用于制備化合物I型III的方法。該方法包括將化合物I型II 加熱至約30-120°C，由此形成化合物I型III。
[0033] 在另一個實施方案中，本發明提供了用于制備如上所述的化合物I D-酒石酸鹽的 方法。該方法包括將D-酒石酸接觸溶劑中的溶液化合物I的步驟，由此形成化合物I D-酒 石酸鹽。
[0034] 還提供了用于制備化合物I型IV的方法。該方法包括將化合物I型III接觸乙 酸乙酯的步驟。
[0035] 在另一個實施方案中，本發明提供了用于制備化合物I型V的方法。該方法包括 將化合物I型IV去溶劑化的步驟。化合物I型V是部分乙酸乙酯溶劑化物。
[0036] 另一個實施方案是用于制備化合物I型VI的方法。該方法包括將化合物I型III 接觸乙酸異丙酯的步驟。
[0037] 再另一個實施方案是用于制備化合物I型VII的方法。該方法包括將化合物I型 III接觸乙酸甲酯的步驟。
[0038] 在另一個實施方案中，本發明提供了用于制備化合物I型VIII的方法。該方法包 括將化合物I型VII去溶劑化的步驟。
[0039] -個實施方案是用于制備化合物I型IX的方法。該方法包括將化合物I型III 接觸甲酸乙酯的步驟。
[0040] 另一個實施方案是用于制備化合物I型X的方法。該方法包括將化合物I型III 接觸乙腈的步驟。
[0041] 再另一個實施方案是用于制備化合物I型XI的方法。該方法包括將化合物I型 III接觸四氫呋喃的步驟。
[0042] 另外，本發明提供了用于制備化合物I型XII的方法。該方法包括將化合物I型 III接觸甲乙酮的步驟。
[0043] 另一個實施方案是用于制備化合物I型XIII-THF的方法。該方法包括將化合物 I型XI去溶劑化的步驟。化合物I型XIII-THF是部分THF溶劑化物。
[0044] 此外，本發明提供了用于制備化合物I型XIII-MEK的方法。該方法包括將化合物 I型XII去溶劑化的步驟。化合物I型XIII-MEK是部分MEK溶劑化物。
[0045] 在再另一個實施方案中，本發明提供了用于制備化合物I型XIV的方法。該方法 包括將化合物I型VIII接觸甲基叔-丁醚的步驟。
[0046] 此外，本發明提供了用于制備化合物I型XV的方法。該方法包括將化合物I型X 去溶劑化的步驟。
[0047] 在再另一個實施方案中，本發明提供了如實施例10中所列的用于制備無定形化 合物I的方法。
[0048] 附圖簡述
[0049] 圖1是分別是無定形化合物I(下曲線）和化合物I型I(上曲線）的XRro模式。
[0050] 圖2是化合物I型I的X-射線粉末衍射模式。
[0051] 圖3是化合物I型I的差示掃描量熱法（DSC)曲線。
[0052] 圖4是化合物I型II的X-射線粉末衍射模式。
[0053] 圖5是化合物I型II的差示掃描量熱法（DSC)曲線。
[0054] 圖6比較了無定形化合物I (垂直紋）、化合物I型II (水平紋）和化合物I的部 分無定形鹽酸鹽（對角紋）在0. 9M Lux-hrs下的光暴露過程中的光降解行為。最左邊的條 組表示化合物I的這三種型的HPLC% AN的整體下降。中間的條組表示從化合物I的每個 型形成的主要光降解雜質的形成。最右邊的條組相似地表示了在相對停留時間（RRT) 1.67 下在HPLC上洗提的次要光降解雜質的形成。
[0055] 圖7是化合物I型III的X-射線粉末衍射模式。
[0056] 圖8是化合物I型III的組合差示掃描量熱法圖（DSC ;下曲線）和熱解重量分析 (TGA;上曲線）。
[0057] 圖9是化合物I D-酒石酸鹽的X-射線粉末衍射模式。
[0058] 圖10是化合物I D-酒石酸鹽的組合差示掃描量熱法圖（DSC ;上曲線）和熱解重 量分析（TGA;下曲線）。
[0059] 圖11是比較了無定形化合物I ( ?)、化合物I型II ( ·)、化合物I型III ( ) 和化合物ID-酒石酸鹽（▲)之間的溶解速率的圖表。
[0060] 圖12是比較了無定形化合物I ()、無定形化合物I和0. 1% (WZV)HPMC的混合 物（□)、化合物ID-酒石酸鹽（·）以及含有0· 1 % (w/w)HPMC的化合物I D-酒石酸鹽 (〇）的含水樣品（pH6)之間的溶解速率的圖表。化合物1( )和化合物I D-酒石酸鹽 (籲）的圖在所示的縱坐標上基本上是重疊的。
[0061] 圖13比較了無定形化合物I (垂直紋）、化合物I型III (水平紋）、化合物I型 II (對角紋）和化合物I D-酒石酸鹽（棋盤格）在I. 2M Lux-hrs下的光暴露過程中的光 降解行為。最左邊的條組表示化合物I的這四種型的HPLC% AN的整體下降。中間的條組 表示從化合物I的每個型形成的主要光降解雜質的形成。最右邊的條組相似地表示了在相 對停留時間（RRT) 1. 67下在HPLC上洗提的次要光降解雜質的形成。
[0062] 圖14是化合物I型IV的X-射線粉末衍射模式。
[0063] 圖15是化合物I型IV的差示掃描量熱法（DSC)曲線。
[0064] 圖16是化合物I型V的X-射線粉末衍射模式。
[0065] 圖17是化合物I型VI的X-射線粉末衍射模式。
[0066] 圖18是化合物I型VI的差示掃描量熱法（DSC)曲線。
[0067] 圖19是化合物I型VII的X-射線粉末衍射模式。
[0068] 圖20是化合物I型VIII的X-射線粉末衍射模式。
[0069] 圖21是化合物I型VIII的差示掃描量熱法（DSC)曲線。
[0070] 圖22是化合物I型IX的X-射線粉末衍射模式。
[0071] 圖23是化合物I型IX的差示掃描量熱法（DSC)曲線。
[0072] 圖24是化合物I型X的X-射線粉末衍射模式。
[0073] 圖25是化合物I型XI的X-射線粉末衍射模式。
[0074] 圖26是化合物I型XII的X-射線粉末衍射模式。
[0075] 圖27是化合物I型XIII-THF的X-射線粉末衍射模式。
[0076] 圖28是化合物I型XIII-THF的差示掃描量熱法（DSC)曲線。
[0077] 圖29是化合物I型XIII-MEK的X-射線粉末衍射模式。
[0078] 圖30是化合物I型XIII-MEK的差示掃描量熱法（DSC)曲線。
[0079] 圖31是化合物I型XIV的X-射線粉末衍射模式。
[0080] 圖32是化合物I型XV的X-射線粉末衍射模式。
[0081] 圖33是化合物I型XV的差示掃描量熱法（DSC)曲線。
[0082] 圖34是無定形化合物I (上曲線）和化合物I D-酒石酸鹽（下曲線）各自的 13C-固態NMR(ssNMR)譜之間的比較。
[0083] 圖35是無定形化合物I的調制差示掃描量熱法（mDSC)曲線。
[0084] 圖36是無定形的化合物I的傅立葉-轉換拉曼光譜（FT-Raman)。
【具體實施方式】
[0085] 化合物（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2_甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲基 (化合物I)是選擇性的且有效的HCV NS5A抑制劑。
[0086]
【權利要求】
1. 晶形的（l-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯二丙 酮溶劑化物（化合物I型I)，所述化合物I型I通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表 征：6. 8、12. 5和19. 8° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在1.54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射 儀上測定的。
2. 根據權利要求1所述的化合物I型I，其中所述衍射圖進一步包括在10. 2、11. 1和 23. 8° 2 Θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
3. 根據權利要求1所述的化合物I型I，其中所述衍射圖基本上如圖2中所示。
4. 根據權利要求1所述的化合物I型I，通過包括約124°C處的次吸熱峰和約162°C處 的主吸熱峰的差示掃描量熱法曲線來表征。
5. 根據權利要求4所述的化合物I型I，其中所述差示掃描量熱法曲線基本上如圖3 中所示。
6. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯單丙 酮溶劑化物（化合物I型Π )，所述化合物I型II通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來 表征：12.2、12.7和2〇.5°20±〇.2°20，如在丨. 54丨78爲波長下，使用(：11-1^輻射，在衍 射儀上測定的。
7. 根據權利要求6所述的化合物I型II，其中所述衍射圖進一步包括在7. 5、11. 4和 20. 0° 2 θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
8. 根據權利要求6所述的化合物I型II，其中所述衍射圖基本上如圖4中所示。
9. 根據權利要求6所述的化合物I型II，通過包括約130°C處的吸熱峰的差示掃描量 熱法曲線來表征。
10. 根據權利要求9所述的化合物I型II，其中所述差示掃描量熱法曲線基本上如圖 5中所示。
11. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化 合物I型III)，所述化合物I型III通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：12. 4、 14. 2和21. 6° 2 Θ ±0. 2° 2 Θ，如在丨,54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定 的。
12. 根據權利要求11所述的化合物I型III，其中所述衍射圖進一步包括在8. 3、15. 0 和 20. 4。2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
13. 根據權利要求11所述的化合物I型III，其中所述衍射圖基本上如圖7中所示。
14. 根據權利要求11所述的化合物I型III，通過包括約176°C處的吸熱峰的差示掃描 量熱法曲線來表征。
15. 根據權利要求14所述的化合物I型III，其中所述差示掃描量熱法曲線基本上如 圖8中所示。
16. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯D-酒 石酸鹽（化合物I D-酒石酸鹽），所述化合物ID-酒石酸鹽通過包括以下峰的X-射線粉 末衍射圖來表征：4. 0、10. 3和19. 7° 2 Θ ±0.2° 2 Θ,如在丨.54178 A波長下,使用Cu-Ka 輻射，在衍射儀上測定的。
17. 根據權利要求16所述的化合物I D-酒石酸鹽，其中所述衍射圖進一步包括在9. 1、 12. 7 和 24.0° 2 Θ ±0.2。2 Θ 的峰。
18. 根據權利要求16所述的化合物I D-酒石酸鹽，其中所述衍射圖基本上如圖9中所 /Jn 〇
19. 根據權利要求16所述的化合物I D-酒石酸鹽，通過包括約221°C處的吸熱峰的差 示掃描量熱法曲線來表征。
20. 根據權利要求19所述的化合物I D-酒石酸鹽，其中所述差示掃描量熱法曲線基本 上如圖10中所示。
21. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 乙酯（化合物I型IV)，所述化合物I型IV通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征： 15. 1、17. 2和21.5° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨.54m A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀 上測定的。
22. 根據權利要求21所述的化合物I型IV，其中所述衍射圖進一步包括在5. 6、13. 5 和 25. 8。2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
23. 根據權利要求22所述的化合物I型IV，其中所述衍射圖基本上如圖14中所示。
24. 根據權利要求21所述的化合物I型IV，通過包括約167°C處的吸熱峰的差示掃描 量熱法曲線來表征。
25. 根據權利要求24所述的化合物I型IV，其中所述差示掃描量熱法曲線基本上如圖 15中所示。
26. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 乙酯溶劑化物（化合物I型V)，所述化合物I型V通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來 表征：14. 4、15. 3和17. 4° 2 θ ±0. 2° 2 Θ ,如在1.54178 A波長下,使用Cu-Ka輻射,在衍 射儀上測定的。
27. 根據權利要求26所述的化合物I型V，其中所述衍射圖進一步包括在8. 6、11. 8和 18. 9° 2 θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
28. 根據權利要求27所述的化合物I型V，其中所述衍射圖基本上如圖16中所示。
29. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 異丙酯溶劑化物（化合物I型VI)，所述化合物I型VI通過包括以下峰的X-射線粉末衍射 圖來表征：5. 6、13. 3和21. Γ 2θ±〇. 2° 2Θ，如在1.54Π 8Α波長下，使用Cu-Ka輻射， 在衍射儀上測定的。
30. 根據權利要求29所述的化合物I型VI，其中所述衍射圖進一步包括在13. 8、14. 8 和 16. 9° 2 Θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
31. 根據權利要求30所述的化合物I型VI，其中所述衍射圖基本上如圖17中所示。
32. 根據權利要求29所述的化合物I型VI，通過包括約168°C處的吸熱峰的差示掃描 量熱法曲線來表征。
33. 根據權利要求32所述的化合物I型VI，其中所述衍射圖基本上如圖18中所示。
34. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 甲酯溶劑化物（化合物I型VII)，所述化合物I型VII通過包括以下峰的X-射線粉末衍射 圖來表征：11. 〇、13. 8和22. 2° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在1,54178 A波長下,使用Cu-Ka輻射， 在衍射儀上測定的。
35. 根據權利要求34所述的化合物I型VII，其中所述衍射圖進一步包括在17. 0、19. 0 和 19. 4。2 θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
36. 根據權利要求35所述的化合物I型VII，其中所述衍射圖基本上如圖19中所示。
37. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化 合物I型VIII)，所述化合物I型VIII通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：9. 4、 15. 5和17. 5° 2 Θ ±0. 2° 2 Θ，如在丨.54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定 的。
38. 根據權利要求37所述的化合物I型VIII，其中所述衍射圖進一步包括在14.6、 12. 2 和 18. 8° 2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
39. 根據權利要求38所述的化合物I型VIII，其中所述衍射圖基本上如圖20中所示。
40. 根據權利要求37所述的化合物I型VIII，通過包括約171°C處的吸熱峰的差示掃 描量熱法（DSC)曲線來表征。
41. 根據權利要求40所述的化合物I型VIII，其中所述差示掃描量熱法曲線基本上如 圖21中所示。
42. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲酸 乙酯溶劑化物（化合物I型IX)，所述化合物I型IX通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖 來表征：13. 8、19. 2和22. 0° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨.54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在 衍射儀上測定的。
43. 根據權利要求42所述的化合物I型IX，其中所述衍射圖進一步包括在8. 2、11. O 和 17. 1。2 Θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
44. 根據權利要求43所述的化合物I型IX，其中所述衍射圖基本上如圖22中所示。
45. 根據權利要求42所述的化合物I型IX，通過包括約177°C處的吸熱峰的差示掃描 量熱法曲線來表征。
46. 根據權利要求45所述的化合物I型IX，其中所述差示掃描量熱法曲線基本上如圖 23中所示。
47. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙腈 溶劑化物（化合物I型X)，所述化合物I型X通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表 征：3. 4、6. 9和10. 3° 2 Θ ±0. 2° 2 Θ，如在1.54178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀 上測定的。
48. 根據權利要求47所述的化合物I型X，其中所述衍射圖進一步包括在11. 2、20. 0 和 22. 4。2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
49. 根據權利要求48所述的化合物I型X，其中所述衍射圖基本上如圖24中所示。
50. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯四氫 呋喃溶劑化物（化合物I型XI)，所述化合物I型XI通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖 來表征：3. 2,6. 3,和9.5° 2 Θ ±0.2° 2 Θ ,如在丨.54178 A波長下,使用Cu-Ka輻射,在衍 射儀上測定的。
51. 根據權利要求50所述的化合物I型XI，其中所述衍射圖進一步包括在19. 1、20. 6 和 22. 5。2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
52. 根據權利要求51所述的化合物I型XI，其中所述衍射圖基本上如圖25中所示。
53. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲乙 酮溶劑化物（化合物I型ΧΠ )，所述化合物I型XII通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖 來表征：3. 2、6. 4和20.6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨.54丨78 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍 射儀上測定的。
54. 根據權利要求53所述的化合物I型XII，其中所述衍射圖進一步包括在9. 6、18. 1 和 22. 5。2 θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
55. 根據權利要求54所述的化合物I型XII，其中所述衍射圖基本上如圖26中所示。
56. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯四氫呋 喃溶劑化物（化合物I型ΧΠI-THF)，所述化合物I型XIII-THF通過包括以下峰的X-射線 粉末衍射圖來表征：3. 2、3. 5和7.0° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在L5417g A波長下，使用Cu-Ka 輻射，在衍射儀上測定的。
57. 根據權利要求56所述的化合物I型XIII-THF，其中所述衍射圖進一步包括在8. 6、 12. 1 和 19. 8° 2 Θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
58. 根據權利要求57所述的化合物I型XIII-THF，其中所述衍射圖基本上如圖27中 所示。
59. 根據權利要求56所述的化合物I型XIII-THF，通過包括約155°C處和173°C處的 吸熱峰的差示掃描量熱法曲線來表征。
60. 根據權利要求59所述的化合物I型XIII-THF，其中所述差示掃描量熱法曲線基本 上如圖28中所示。
61. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲乙 酮溶劑化物（化合物I型ΧΠI-MEK)，所述化合物I型XIII-MEK通過包括以下峰的X-射線 粉末衍射圖來表征：3. 2、3. 5和7.0° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在Ι.54Π8 A波長下，使用Cu-Ka 輻射，在衍射儀上測定的。
62. 根據權利要求61所述的化合物I型XIII-MEK，其中所述衍射圖進一步包括在8. 6、 12. 1 和 19. 8° 2 θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
63. 根據權利要求62所述的化合物I型XIII-MEK，其中所述衍射圖基本上如圖29中 所示。
64. 根據權利要求61的化合物I型XIII-MEK，通過包括約155°C處和173°C處的吸熱 峰的差示掃描量熱法曲線來表征。
65. 根據權利要求64的化合物I型XIII-MEK，其中所述差示掃描量熱法曲線基本上如 圖30中所示。
66. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲基 叔-丁醚溶劑化物（化合物I型XIV)，所述化合物I型XIV通過包括以下峰的X-射線粉 末衍射圖來表征：6. 9、10. 3和22.4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ ,如在1.54178 A波長下,使用Cu-Ka 輻射，在衍射儀上測定的。
67. 根據權利要求66所述的化合物I型XIV，其中所述衍射圖進一步包括在3. 4、11. 2 和 20. 1。2 θ ±〇· 2° 2 Θ 的峰。
68. 根據權利要求67所述的化合物I型XIV，其中所述衍射圖基本上如圖31中所示。
69. 晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯（化 合物I型XV)，所述化合物I型XV通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：12. 1、12. 8 和20.8° 2Θ ±0. 2° 2Θ ,如在〖.54178 A波長下,使用Cu-Ka輻射,在衍射儀上測定的。
70. 根據權利要求69所述的化合物I型XV，其中所述衍射圖進一步包括在9. 1、10. 9 和 21. 3。2 Θ ±〇· 2。2 Θ 的峰。
71. 根據權利要求70所述的化合物I型XV，其中所述衍射圖基本上如圖32中所示。
72. 根據權利要求69所述的化合物I型XV，通過包括約180°C處的吸熱峰的差示掃描 量熱法曲線來表征。
73. 根據權利要求72所述的化合物I型XV，其中所述差示掃描量熱法曲線基本上如圖 33中所示。
74. 無定形（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰 基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，通過 包括約160°C的玻璃化轉變溫度的調制差示掃描量熱法曲線來表征。
75. 根據權利要求74所述的無定形化合物I，其中所述調制差示掃描量熱法曲線基本 上如圖35中所示。
76. 根據權利要求74所述的無定形化合物I，通過基本上如圖34中的上曲線所示的 13C-固態NMR譜來表征。
77. 根據權利要求74所述的無定形化合物I，通過包括939CHT1處和1552CHT1處的峰的 傅立葉-轉換拉曼譜來表征。
78. 根據權利要求77所述的無定形化合物I，其中所述傅立葉-轉換拉曼譜基本上如 圖36中所示。
79. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含選自由如權利要求1所述的化合物I型I、 如權利要求6所述的化合物I型II、如權利要求11所述的化合物I型III、如權利要求16 所述的化合物I D-酒石酸鹽、如權利要求21所述的化合物I型IV、如權利要求26所述的 化合物I型V、如權利要求29所述的化合物I型VI、如權利要求34所述的化合物I型VII、 如權利要求37所述的化合物I型VIII、如權利要求42所述的化合物I型IX、如權利要求 47所述的化合物I型X、如權利要求50所述的化合物I型XI、如權利要求53所述的化合 物I型XII、如權利要求56所述的化合物I型XII-THF、如權利要求61所述的化合物I型 XIII-MEK、如權利要求66所述的化合物I型XIV和如權利要求69所述的化合物I型XV組 成的組中的化合物，和藥物學上可接受的賦形劑。
80. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含通過包括約160°C的玻璃轉化溫度的 差不掃描量熱法（DSC)曲線來表征的無定形（1- {3- [6- (9, 9-二氟-7- {2- [5- (2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，和藥物學上可接受的賦形劑。
81. -種用于治療患有HCV的患者的方法，該方法包括將治療有效量的如權利要求1所 述的化合物I型I、如權利要求6所述的化合物I型II、如權利要求11所述的化合物I型 III、如權利要求16所述的化合物I D-酒石酸鹽、如權利要求21所述的化合物I型IV、如 權利要求26所述的化合物I型V、如權利要求29所述的化合物I型VI、如權利要求34所 述的化合物I型VII、如權利要求37所述的化合物I型VIII、如權利要求42所述的化合物 I型IX、如權利要求47所述的化合物I型X、如權利要求50所述的化合物I型XI、如權利 要求53所述的化合物I型XII、如權利要求56所述的化合物I型XII-THF、如權利要求61 所述的化合物I型ΧΠI-MEK、如權利要求66所述的化合物I型XIV、如權利要求69所述的 化合物I型XV或如權利要求74所述的無定形化合物I給藥于患者。
82. 根據權利要求81所述的方法，包括進一步將至少一種抗-HCV劑給藥于患者。
83. 根據權利要求82所述的方法，其中所述抗-HCV劑是選自由病毒唑、
組成的組的 化合物。
84. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 二丙酮溶劑化物（化合物I型I)的方法，所述化合物I型I通過包括以下峰的X-射線粉 末衍射圖來表征：6. 8、12. 5和19.8° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在!,54178 A波長下，使用Cu-Ka 輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： (1) 將無定形（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁 酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯二丙 酮溶劑化物接觸丙酮， 由此形成化合物I型I。
85. 根據權利要求84所述的方法，所述方法進一步包括步驟： (2) 分離化合物I型I。
86. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯單丙 酮溶劑化物（化合物I型II)的方法，所述化合物I型II通過包括以下峰的X-射線粉末 衍射圖來表征：12.2、12.7和20.5° 2θ±〇.2° 2Θ，如在IJ4178A波長下，使用Cu-Ka 輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： ⑴將晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁 酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3Η-咪唑-4-基}-9Η-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯二丙酮 溶劑化物（化合物I型I)部分去溶劑化，所述化合物I型I通過包括以下峰的X-射線粉 末衍射圖來表征：6. 8、12. 5和19.8° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在ung A波長下,使用Cu-Ka 輻射，在衍射儀上測定的， 由此形成化合物I型II。
87. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 (化合物I型III)的方法，所述化合物I型III通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表 征：12. 4、14. 2和21.6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨J4178 A波長下，使用Cu-Ka輻射，在衍射 儀上測定的，所述方法包括步驟： ⑴將晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁 酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-芴-2-基）-IH-苯并咪 唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯單丙 酮溶劑化物（化合物I型II)加熱至約30-120°C，所述化合物I型II通過包括以下峰的 X-射線粉末衍射圖來表征=12. 2、12. 7和20. 5° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在U4178 A波長下,使 用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的， 由此形成化合物I型III。
88. -種用于制備晶形的（1-{3-[6_(9, 9-二氟_7-{2-[5-(2_甲氧基撰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 D-酒石酸鹽（化合物ID-酒石酸鹽）的方法，所述化合物ID-酒石酸鹽通過包括以下峰的 X-射線粉末衍射圖來表征：4. 0、10. 3和19. 7° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在丨.54178 A波長下,使 用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： (1) 將D-酒石酸接觸溶劑中的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲 氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪 唑-4-基}-9H-芴-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰 基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸， 由此形成化合物I D-酒石酸鹽。
89. 根據權利要求88所述的方法，進一步包括步驟： (2) 分離化合物I D-酒石酸鹽。
90. 根據權利要求88所述的方法，其中所述溶劑選自由醇、醚、乙酸烷基酯，及其組合 組成的組。
91. 根據權利要求90所述的方法，其中所述溶劑選自由異丙醇、乙酸乙酯、乙醇、四氫 呋喃、甲醇，及其組合組成的組。
92. 根據權利要求91所述的方法，其中所述溶劑是異丙醇。
93. 根據權利要求91所述的方法，其中所述溶劑是乙醇。
94. 一種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 乙酸乙酯溶劑化物（化合物I型IV)的方法，所述化合物I型IV通過包括以下峰的X-射 線粉末衍射圖來表征：15. 1、17. 2和21.5° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在1,54178 A波長下，使用 Cu-K α輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求11所述的化合物I型III接觸乙酸乙酯。
95. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 乙酯溶劑化物（化合物I型V)的方法，所述化合物I型V通過包括以下峰的X-射線粉末 衍射圖來表征：14. 4、15. 3和17.4° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在丨.54Π8 A波長下，使用Cu-Ka 輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求21所述的化合物I型IV去溶劑化。
96. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙酸 異丙酯溶劑化物（化合物I型VI)的方法，所述化合物I型VI通過包括以下峰的X-射線粉 末衍射圖來表征：5. 6、13. 3和21. Γ 2Θ ±〇.2° 2Θ ,如在1.54178 A波長下,使用Cu-K a 輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求11所述的化合物I型III接觸乙酸異丙酯。
97. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯乙 酸甲酯溶劑化物（化合物I型VII)的方法，所述化合物I型VII通過包括以下峰的X-射 線粉末衍射圖來表征：11. 〇、13. 8和22. 2° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在1,54178 A波長下，使用 Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求11所述的化合物I型III接觸乙酸甲酯。
98. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 甲酸甲酯溶劑化物（化合物I型VIII)的方法，所述化合物I型VIII通過包括以下峰的 X-射線粉末衍射圖來表征=9. 4、15. 5和17. 5° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在1,54178 A波長下，使 用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求34所述的化合物I型VII去溶劑化。
99. 一種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 甲酸乙酯溶劑化物（化合物I型IX)的方法，所述化合物I型IX通過包括以下峰的X-射 線粉末衍射圖來表征=13. 8、19. 2和22.0° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在L5417S A波長下，使用 Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求11所述的化合物I型III接觸甲酸乙酯。
100. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 乙腈溶劑化物（化合物I型X)的方法，所述化合物I型X通過包括以下峰的X-射線粉末 衍射圖來表征：3. 4、6. 9和10. 3° 2 Θ ±0.2° 2 Θ,如在1.54178 A波長下,使用Cu-Ka輻 射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求11所述的化合物I型ΠΙ接觸乙腈。
101. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯四 氫呋喃溶劑化物（化合物I型XI)的方法，所述化合物I型XI通過包括以下峰的X-射線 粉末衍射圖來表征：3. 2、6. 3和9.5° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ ,如在04178 A波長下,使用Cu-Ka 輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求11所述的化合物I型III接觸四氫呋喃。
102. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯并 咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯甲乙 酮溶劑化物（化合物I型XII)的方法，所述化合物I型XII通過包括以下峰的X-射線粉 末衍射圖來表征：3. 2、6. 4和20.6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在L54178 A波長下，使用Cu-Ka 輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求11所述的化合物I型III接觸甲乙酮。
103. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 四氫呋喃溶劑化物（化合物I型ΧΠΙ-THF)的方法，所述化合物I型XIII-THF通過包括以 下峰的X-射線粉末衍射圖來表征：3. 2、3. 5和7.0° 2 Θ ±〇.2° 2 Θ，如在L5417S A波長 下，使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求50所述的化合物I型XI去溶劑化。
104. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9,9_二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 甲乙酮溶劑化物（化合物I型XIII-MEK)的方法，所述化合物I型XIII-MEK通過包括以下 峰的X-射線粉末衍射圖來表征：3. 2、3. 5和7.0° 2 Θ ±0.2° 2 Θ，如在L54178A波長下， 使用Cu-Ka輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求53所述的化合物I型XII去溶劑化。
105. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 甲基叔-丁醚溶劑化物（化合物I型XIV)的方法，所述化合物I型XIV通過包括以下峰的 x-射線粉末衍射圖來表征：6. 9、10. 3和22. 4° 2 θ ±0.2° 2 Θ，如在1.54178 A波長下，使 用Cu-Κα輻射，在衍射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求37的化合物I型VIII接觸甲基叔-丁醚。
106. -種用于制備晶形的（1-{3-[6-(9, 9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮雜-螺環[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-IH-苯 并咪唑-2-基]-2-氮雜-雙環[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯 (化合物I型XV)的方法，所述化合物I型XV通過包括以下峰的X-射線粉末衍射圖來表 征：12. 1、12. 8 和 20. 8° 2 Θ ±0.2° 2 Θ,如在 1.54178 A 波長下，使用 Cu-Ka 輻射,在衍 射儀上測定的，所述方法包括步驟： 將根據權利要求47所述的化合物I型X去溶劑化。
【文檔編號】C07D471/08GK104379584SQ201380032193
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年6月4日 優先權日:2012年6月5日
【發明者】羅伯特·威廉·斯科特, 王芳, 施兵, 埃里克·莫格里安 申請人:吉利德法莫賽特有限責任公司