Fxa抑制劑的新固體形式的制作方法

專利名稱：：Fxa抑制劑的新固體形式的制作方法FXA抑制劑的新固體形式本發明涉及吡p各烷-3,4-二甲酰胺衍生物、尤其是(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-吡咬-2-基)-酰胺l4-U2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基1-酰胺}的新的固體形式，其用作藥物的活性成分，所述藥物用于能用凝血因子Xa抑制劑治療的疾病。式(I)的(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡咬畫2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基-酰胺〉，(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>披露在WO2005/092881中，其是凝血因子Xa的抑制劑。所以該化合物既影響由該因子誘導的血小板活化，又影響血漿血液凝固。因此，該化合物抑制凝血酶形成并且能用于治療和/或預防血栓性障礙，如尤其是動脈和靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動脈閉塞性疾病(PAOD)、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈疾病、肺栓塞、因心房纖維性顫動導致的中風(腦血栓形成)、炎癥和動脈硬化。此外，該化合物還能用于治療與血栓溶解療法和再狹窄相關的急性血管閉合，例如在腔內冠狀血管成形術(PTCA)或者冠狀動脈或外周動脈旁路移植術后的急性血管閉合，并且能用于維持長期血液透析患者的血管通路開放。此外，該化合物對腫瘤細胞具有作用并且預防轉移。因此，它還能用作抗腫瘤藥。本發明基于(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺14-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基卜酰胺)的某些新晶形或其無定形形式適合用于制備藥物制劑。本申請的特定晶形在本文中稱作"晶形A"和"晶形B"。因此，本發明涉及式(I)化合物的晶形A，其特征在于X射線粉末衍射圖鐠包括至少3個、優選5個、更優選7個選自約5.4、約8.3、約9.9、約10.8、約14.4、約16.6、約18.6、約19.9、約21.0、約21.7、約22.9和約26.0的20值。本發明還涉及式(I)化合物的晶形B，其特征在于X射線粉末衍射圖鐠包括至少3個、優選5個、更優選7個選自約7.4、約8.6、約9.4、約11.4、約15.0、約17.2、約17.8、約18.3、約20.7和約27.8的29值。本發明還涉及基本由(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺I4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基l-酰胺〉和乙酸組成的晶形。本發明還涉及式(I)化合物的無定形形式，其特征在于X射線粉末衍射圖i綠乏布拉糾汙射峰。該無定形形式的特征還在于X射線粉末衍射圖語包括一個或多個非晶暈圏。本發明還涉及藥物組合物，其包含式(I)化合物的上述一種或多種晶形或上述無定形物和藥學上可接受的賦形劑。本發明還涉及式(I)化合物的一種或多種上述晶形或上述無定形形式，其用作治療活性物質，尤其是用作治療和/或預防與凝血因子Xa相關的疾病的治療活性物質，特別是用作治療和/或預防血栓性障礙、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動脈閉塞性疾病、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈疾病、肺栓塞、因心房纖維性顫動導致的中風、炎癥、動脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄相關的急性血管閉合和/或腫瘤的治療活性物質。本發明還涉及式(I)化合物的一種或多種上述晶形或上述無定形形式在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預防與凝血因子Xa相關的疾病，特別是用于治療和/或預防血栓性障礙、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動脈閉塞性疾病、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈疾病、肺栓塞、因心房纖維性顫動導致的中風、炎癥、動脈硬化、與血栓溶解療法或再狹窄相關的急性血管閉合和/或腫瘤。除非另有說明，否則列出下列定義是為了例證和定義用于描述本文的發明的各種術語的含義和范圍。"無定形形式"或"無定形物"表示長程無序并且本身不表現出布拉糾汙射峰的物質。無定形物的XRPD圖譜的特征還在于一個或多個非晶暈圏。布拉格定律使用如下方程描述了結晶物質的衍射2dsin6=nX，其中d-晶體中相鄰平面對之間的垂直距離(d-間距)，0=布拉格角，入=波長，11=整數。當滿足布拉格定律時，反射束同相并相長干涉，使得在X-射線衍射圖傳中觀察到^「扭^f射^^。在非布拉格角的入射角處，反射束反相并出現相消干擾或對消。無定形物不滿足布拉格定律并且在X-射線衍射圖譜中觀察不到^r扭^/^^^。"非晶暈圏"是無定形物的X-射線粉末衍射圖譜中一個近似為鐘形的衍射最大值。非晶暈圏的FWHM的2e大于2度。"FWHM"意指1/2最大值處的全寬，其是XRPD圖傳中出現的在半峰高處的峰寬。"(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺l4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基-酰胺}"或"式(1)化合物"意指式(I)化合物的游離堿，即(3R,4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基-酰胺}。"DSC"在本文中用作差示掃描量熱法的首字母簡略詞。使用帶有FRS05傳感器的Mettler-ToledoTM差示掃描量熱計DSC820或DSC821記錄DCS曲線。使用銦作為參比物進行系統適應性測試并且使用銦、苯甲酸、聯苯和鋅作為參比物進行校準。為了進行測量，將約2-6mg樣品放入鋁盤，精確稱重并且用穿孔蓋密封。測量前，蓋被自動刺穿，產生約1.5mm的針孔。然后使用通常10K/min的加熱速率在約100ml/min氮氣流下加熱樣品。為了對無定形形式進行測量，將約2-6mg樣品放入鋁盤，精確稱重并且密封。然后使用10K/min的加熱速率在約100ml/min氮氣流下加熱樣口口e"DVS，，在本文中用作動態蒸汽吸附的首字母簡略詞。在DVS-1(SMSSurfaceMeasurementsSystems)濕度天平系統上采集DVS等溫線。于25。C在0%RH-卯％RH范圍內分步測量吸附/解吸附等溫線。將<0.002mg/min的重量改變選作轉變至下一個相對濕度水平的標準(如果不滿足重量標準，那么最大平衡時間為6小時)。用樣品的初始含水量校準數據；即，將在0%相對濕度下干燥樣品后的重量取作0點。"晶形A，，在本文中用作(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡咬-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基1-酰胺}的游離堿的晶形A的縮寫。"晶形B，，在本文中用作(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺〉的游離堿的晶形B的縮寫。"游離堿，，在本文中用作(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-U2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基卜酰胺〉的游離堿的縮寫。"IR，，在本文中用作紅外光語法的首字母簡略詞。使用以透射率計的FTIR光i普4義以約5mg樣品的Nujol混懸物和少量Nujol的膜的形式在兩個氯化鈉板之間記錄IR光鐠。光譜儀為NicoletTM20SXB或其等價物(分辨率2cm-1，32或32以上共同添加掃描(coaddedscan),MCT檢測器)。"拉曼"在本文中為拉曼光譜法的首字母簡略詞。使用應用180-度反射7結構的T-拉曼光鐠儀(NicoletMagnaIR860)記錄拉曼光語。激發Nd:在1064nm處發射YV04激光，分束器CaF2，檢測器InGaAs。在8cm"分辨率下共同添加約500次掃描。"XRPD(在本文中用作X-射線粉末衍射的首字母簡略詞)"。在環境條件下使用STOESTADIP衍射計(CuKa照射，原色單色鏡，位置敏感檢測器，角范圍3。-42°29，總測量時間約60分鐘)以傳輸幾何學記錄X-射線衍射圖譜。制備樣品并且將其不經進一步物質加工(例如研磨或過篩)即用于分析。在Mettler-ToledoTM熱重分析儀(TGA850或TGA851)上進行"TGA，，(在本文中用作熱重量分析的首字母簡略詞)"。按照內部標準操作程序進行系統適應性測試和才交準。為了進行熱重量分析，將約5-10mg樣品放入鋁盤，精確稱重并且用穿孔蓋密封。測量前，蓋被自動刺穿，產生約l.Smm的針孔。然后使用5K/min的加熱速率在約50ml/min氮氣流下加熱樣品。"賦形劑"和"藥學上可接受的賦形劑"意指不是藥物的不用于治療和/或預防疾患的藥學上可接受的無活性成分，應當理解的是，包括但不限于表面活性劑、濕潤劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、載體、填充劑等的賦形劑是藥學上可接受級別的。"藥學活性藥物"和"藥物"可以互換使用，表示用于治療和/或預防疾患的藥學活性成分。"微粉化"意指借助適當的粉碎機例如氣流粉碎機減小單個藥物的粒度的過程。"共微粉化"意指將包含至少一種藥物和至少一種賦形劑的混合物在適當的粉碎機中微粉化而得到減小的藥物粒度。圖1表示(3R,4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基卜酰胺}的晶形A的XRPD(X-射線粉末衍射)圖譜。圖2表示(3R,4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3,4-二甲酸3-[(5-氯-吡淀-2-基)-酰胺4-{2-氟-4-(2-氧代_211-吡咬-1-基)-苯基卜酰胺}的晶形A的IR(紅外光譜法)光譜。圖3表示(3R，4R)畫l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基-酰胺}的晶形A的拉曼(拉曼光鐠法)光譜。圖4表示(3R,4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基-酰胺}的晶形A的DSC(差示掃描量熱法)曲線。圖5表示(3R，4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基卜酰胺〉的晶形A的TGA(熱重量分析)曲線。圖6表示(3R,4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-他咬-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基卜酰胺}的晶形B的XRPD(X-射線粉末衍射)圖譜。圖7表示(3R,4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡咬-2畫基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代_211-吡咬-1-基)-苯基-酰胺}的晶形B的IR(紅外光語法)光譜。圖8表示(3R,4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4曙二曱酸3-[(5-氯-吡啶畫2畫基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基-酰胺}的晶形B的拉曼(拉曼光i普法)光i普。圖9表示f3R，4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3,4-二甲酸3-『。-氯-吡啶-2-基)-酰胺l4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基-酰胺)的晶形B的DSC(差示掃描量熱法)曲線。圖10表示(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-(5-氯-吡啶-2_基)-酰胺]4-{2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基-酰胺}的晶形B的TGA(熱重量分析)曲線。圖11表示(3R,4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺14-(2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基卜酰胺〉的無定形形式的9XRPD(X-射線粉末衍射)圖i普。圖12表示(3R,4R)國1誦(2，2醫二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基卜酰胺}的無定形形式的IR(紅外光鐠法)光鐠。圖13表示(3R,4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺14-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺)的無定形形式的拉曼(拉曼光譜法)光譜。圖14表示(3R,4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基-酰胺}的無定形形式的DSC(差示掃描量熱法)曲線。圖15表示(3R,4R)-l-(2，2畫二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺14-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基卜酰胺〉的無定形形式的TGA(熱重量分析)曲線。圖16表示(3R，4R)畫1畫(2,2畫二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基-酰胺}的無定形形式的DVS(動態蒸汽吸附)等溫線。圖17表示由(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基-酰胺}和乙酸組成的晶形的XRPD(X-射線粉末衍射)圖鐠。圖18表示由(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2_基)-酰胺4-{[2-氟_4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基-酰胺}和乙酸組成的晶形的IR(紅外光鐠法)光鐠。圖19表示由(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3,4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶隱2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2_氧代-211-吡啶-1-基)-苯基卜酰胺}和乙酸組成的晶形的DSC(差示掃描量熱法)曲線。本發明的晶形和無定形形式能例如通過下文所述的通用制備操作來制備。10通用制備操作(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2_氟-4-(2-氧代_211-吡啶-1-基)-苯基1-酰胺}的多^的制備晶形A可以經自發相變或種晶溶液介導的相變形成或者經自發結晶或接種結晶在有機溶劑如乙醇、乙腈、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃等(其最終與正庚烷、甲基環己烷、乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚或其它低極性溶劑混合)或水中形成。在干燥后獲得晶形A。易獲得性可以被化合物的雜質情況和溶劑的選擇所影響。(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{2-氟-4_(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基卜酰胺}的^多_的制備晶形B可以經自發相變或種晶溶液介導的相變形成或者經自發結晶或接種結晶在溶劑如曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、乙腈等(其最終與液體如正庚烷、甲基環己烷、乙醚、二異丙基醚、二丁基醚、叔丁基曱基醚或其它低極性溶劑混合)或水、優選與二異丙基醚混合的甲醇中形成。由(3R,4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺)和乙酸組成的晶形的制備該晶形能通過在溶劑例如乙醇和水中消化來生產。它還能通過使(3R,4R)-l-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺)的晶形A、B或無定形形式和乙酸在放入晶種或不放入晶種的情況下在溶劑系統中重結晶來制備，所述溶劑系統包括但不限于乙醇。(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-(2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺〉的無定形形式的制備蒸發(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3,4-二曱酸3-(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基卜酰胺}在有機溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯等中的溶液，得到無定形固體狀態，其通常為泡沫。本發明的一種或多種晶形和無定形形式能用作藥物，例如以用于腸內、ii胃腸外或局部施用的藥物制劑的形式用作藥物。它們能例如經口施用，例如以片劑、包衣片、糖錠劑(drag6e)、硬和軟明膠膠嚢劑、溶液、乳劑或混懸劑的形式經口施用；胃腸外施用，例如以注射溶液或混懸劑或輸注溶液的形式胃腸外施用；或局部施用，例如以軟骨劑、乳骨劑或油的形式局部施用。優選口月良施用。藥物制劑能以本領域任何技術人員熟知的方式通過將任選與其它治療的治療上相容的;體或i體載體物質以及:。果需要還;常用的藥物輔料一起制成蓋侖施用形式來制備。合適的載體物質不僅是無機載體物質，而且還有有機載體物質。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽能用作片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠嚢劑的載體物質。用于軟明膠膠嚢劑的合適的載體物質是例如植物油、蠟、脂肪和半固體和液體多元醇(但是，根據活性成分的性質，在軟明膠膠嚢劑的情況中可能不需要載體)。用于生產溶液和糖漿劑的合適的載體物質是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖。用于注射溶液的合適的載體物質是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓劑的合適的載體物質是例如天然或硬化的油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部制劑的合適的載體物質是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。常用的穩定劑、防腐劑、濕潤劑和乳化劑、稠度改進劑、味道改進劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質、增溶劑、著色劑和掩蔽劑以及抗氧化劑均被視為藥物輔料。所述的式(I)化合物的晶形或無定形物的劑量能在寬范圍內改變，這取決于待控制的疾病、患者的年齡和個體情況和施用方式，并且當然將符合每一特定病例的個體要求。就成年患者而言，考慮約1-1000mg、尤其是約1-300mg的日劑量。根據疾病的嚴重性和精確的藥動學特性，能使用一個或多個日劑量單位、例如1至3個劑量單位施用本發明的晶形或無定形形式。藥物制劑^f更利地含有約1-500mg、優選1-100mg式(I)化合物的一種或多種晶形或無定形形式。為了制備含有式(I)化合物的一種或多種晶形或無定形形式的藥物制劑，經常將這些物質孩i粉化。微粉化在制藥工業中是常用的且公知的用于減小藥物粒度的方法。微粉化的原因通常在于增加藥物的生物利用度或改善其總的技術可加工性。然而，(3R，4R)-l-(2,2-二氟-乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5_氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2_氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基1-酰胺}的晶形B的孩i粉化是不可行的，因為在粉碎過程中藥物的靜電荷增加，其導致藥物顆粒彼此的粘著和對粉碎機內壁的粘著增加，從而阻塞粉碎機。可以通過向藥物中加入已知容易微粉化的藥物賦形劑從而形成合適的混合物、然后將該混合物微粉化以減小藥物的粒度來克服該問題。該方法也稱作"共微粉化"。眾所周知用于共微粉化的合適的賦形劑是在市場上可以以多種微粉化形式獲得的乳糖。但是已知還有多種其它賦形劑也適合用于共微粉化，例如糖和糖醇，如海藻糖、甘露醇、木糖醇和山梨醇。實施例下列實施例用于更詳細地對本發明進行舉例說明。但是，它們不以任何方式限制本發明的范圍。實施例1(3R,4RVl-(2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3,4-二曱酸3-(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺l4-H2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基l-酰胺l的制備步凝丄./3+2/豕賴富馬酸二乙酯,N、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在20-25。C下，將900gN-節基-N-三甲基硅烷基甲基-胺(4654mmol)溶于5.61THF。歷經15min加入450ml36%甲醛水溶液(5880mmol,1.26當量)，同時保持溫度在20-25。C。15min后，歷經15min加入760ml富馬酸二乙酯(l當量)、2.251THF和11.2ml三氟乙酸(0.03當量)的混合物。將該反應混合物攪拌過夜，同時保持溫度在20-30°C(用GC進行過程中控制)。加入3.511NHC1，隨后加入2,31庚烷。分離7jC相并且用3.41庚烷洗滌。依次用3.51INHC1洗滌庚烷相。向合并的7jC相中加入4.51MTBE。在劇烈攪拌下加入720ml32%NaOH水溶液(pH13)。分離7JC相，用4.51MTBE反萃取。依次用2.21水洗滌MTBE相，合并，在45。C下濃縮至干。得到1.295kg(外消旋)-反式-N-節基-吡咯烷-3，4-二曱酸二乙酯粗品。如果需要，可以蒸餾環加合物粗品。,凝H恭，差/^5m將1.295kg(外消旋)-反式-l-千基-吡咯烷-3，4-二曱酸二乙酯在室溫下在6.51EtOH中用100g，10%Pd/C催化劑氫化。在反應完成后，過濾催化劑，加入935g,焦碳酸二叔丁酯(l.Ol當量)在480mlEtOH中的溶液。在反應完成(用GC進行過程中控制)后，蒸發該反應混合物，溶于9.71THF。加入8ml水，隨后加入5.3g，DMAP(0.01當量)。將該反應混合物在室溫下攪拌30min，濃縮至干。將殘余物溶于6.51MTBE，用1.2915%檸檬酸水溶液、3.3110%NaHC03水溶液和3.31水洗滌。依次用6.51MTBE洗滌有機相。用Na2S04干燥合并的有機相，在40。C下濃縮至干，得到1.233kg(夕卜消旋)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二曱酸二乙酯粗品。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>將32g(外消旋)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙酯(96.19mmol，95a%GC)在劇烈攪拌下在32ml庚烷和256ml0.1M磷酸鈉緩沖液pH7.0中乳化。將乳劑冷卻至0-l。C。加入2.30mlNovozymeLipolase100LTypeEX，通過自動化添加(pH-固定計)1.0MNaOH-溶液使pH保持恒定在7.0。在達到耙向的對映體過量(通常>99%,約45h反應時間，加入0.55當量NaOH,GC過程中控制)后，加入250ml二氯曱烷。分離水相，用500ml二氯曱烷萃取兩次。蒸發合并的有機相，在此過程中形成白色沉淀。將殘余物重新溶于250ml乙酸乙酯，過濾出白色沉淀。用75ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發，在高真空下干燥過夜，得到13.47g(3及,^)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙酯，為淺黃色油狀物(96%GC)。或者，能用庚烷或MTBE、優選庚烷萃取產物。也能向水相中加入NaCl以幫助相分離。#嚴5:逸舉#卓#岸將2.95kg(3及，4及)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸二乙酯在26.51KPI5mM/lMD-葡萄糖水溶液中攪拌，形成乳劑。加入溶于0.51水的5.9gAmanoLipaseOF。通過添加1MNaOH將pH保持在7.2。反應完成(8.4kg，1MNaOH，24h反應時間，GC過程中控制)后，通過添加101MTBE終止反應。分離有才幾層并且棄去。加入401乙酸乙酯，通過添加H2S04將pH調節至4。分離有機層，用401乙酸乙酯反萃取7jc相。蒸發合并的有機相至干，得到2.35kg(3及，^)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸單乙酯。f3及,^)-反式-N-Boc-吡咯烷-3,4-二曱酸單乙酯能在丙酮/水中結晶將3,2kg(3及,4iO-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二曱酸單乙酯溶于3.21丙酮。在室溫下向該溶液中加入3.210.1%乙酸水溶液。向混濁的溶液中加入晶種。15min后開始結晶。再經過30min后，加入301水并且在室溫下人1人115將混懸液攪拌22h。過濾混懸液。用總計71水分份洗涂濾餅并且干燥至恒重，得到3.295kg(3及J及)-反式-N-Boc-吡咯烷-3，4-二甲酸單乙酯一7jC合物，為白色粉末。辨6:岸一個教虔偶輿,N、，NI舊CFN-Mb口械0°(:至101+添加的酸H2Q"oooOEtWW0N1OO將135g^4-N-Boc-吡咯烷-3，4-二曱酸單乙酯一7K合物混懸于700ml甲苯中并且濃縮至150-200ml(60°C夾套溫度，在約100mbar下；共沸除去水，通過KarlFischer分析檢查殘留的水含量)。加入400mlTHF，隨后加入55mlN-甲基嗎啉(l.ll當量)。歷經30min將所得溶液加入到冷的(0-5°C)60ml(1.04當量)氯曱酸異丁酯在卯OmlTHF中的溶液中。用50mlTHF洗滌加液漏斗。將白色混懸液在0-5。C下攪拌15min.0一次性力口入90g氟苯胺(l.O當量)，在回流下加熱反應混合物。在反應完成(HPLC過程中控制)后，將反應混合物冷卻至RT。加入900ml曱苯，隨后加入500ml1MHC1。分離有機相并且用卯Oml曱苯萃取。用500mlHCl1M和500ml5。/。NaHC03水溶液依次洗滌有機相。合并有機相，用Na2S04干燥并濃縮至約500ml(60°C夾套溫度)。通過以恒定體積與約11曱苯共沸蒸餾除去異丁醇(用GC檢驗異丁醇的除去)。然后將粗產物溶液濃縮至337g(60%m/m在曱苯中的溶液，將其直接用于下一步，相當于97%產率)。#凝7:,二個教廢偶輿Y《YY,i、^Cl-氨基吡啶,、1)^仆EtX仆"、PvP在反應器中加入337g60%m/m酰胺酯(參見前一步驟)在曱苯中的溶Cl16液(431mmol，1當量)，隨后加入650mlTHF。加入86g5-氯-2-氨基吡啶(1.5當量)。歷經30min加入1.2L1MLiHMDS在THF中的溶液，同時保持溫度在20-25。C。在反應完成(HPLC過程中控制)后，加入由300ml37%HC1水溶液在1.21水中組成的溶液(pH1-2)。加入21二氯曱烷，分離有機相，用11水洗滌。依次用ll二氯甲烷萃取水相。將合并的二氯曱烷相濃縮至2.5-3.51體積。以恒定體積將溶劑交換成乙醇(60。C夾套溫度，400-100mbar，總計51乙醇)，在此過程中，開始結晶。將混懸液冷卻至RT，在RT下攪拌過夜并在0-5。C下攪拌2h。過濾混懸液，用250ml冷(-20。C)EtOH將濾餅洗滌4次。將晶體在45。C下干燥至恒重，得到180g預期的Boc-吡咯烷雙-酰胺，為白色粉末(75%產率)。實施例2式(I)化合物的晶形A的制備在室溫下，將53.2g3-(5-氯-吡咬-2-基氨基甲酰基)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基氨基甲酰基-吡咯烷-l-曱酸，f又丁酯(95.7mmol，1當量)加入到由160ml水和160ml37%HC1水溶液(20當量)組成的溶液中。在反應完成(約30min,HPLC過程中控制)后，歷經lh將所得溶液加入到熱的(50。C)由197g碳酸氫鈉(24.5當量)、320ml水、530ml乙酸乙酯和23g三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(1.1當量)組成的溶液中。用15ml水洗滌加液漏斗。在反應完成(約30min，HPLC過程中控制)后，將反應混合物冷卻至RT。分離水相，用530ml乙酸乙酯反萃取。依次用265ml半飽和NaCl溶液洗滌有才幾相。用Na2S04干燥合并的乙酸乙酯相并且過濾。用230ml乙酸乙酯洗滌Na2S04濾餅。將濾液濃縮至11并且將溶劑交換成乙醇(恒定體積，60。C夾套溫度，使用約21乙醇)。將熱溶液冷卻至RT并且加入晶形A晶種，屆時開始結晶。在室溫下攪拌過夜后，將白色混懸液冷卻至-20oC。在-20。C下lh后，過濾該混懸液并且用總計100ml冷(-20。C)乙醇分份洗滌。將結晶干燥至恒重(50。C/減壓)，得到40g白色粉末(78%產率)。17晶形A晶種的制備晶形A的晶種能通過以下方法制備使通過將約0.5g(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基-酰胺}溶于有機溶劑如四氫呋喃(約1.8g)或2-丁酮(約2.7g)或乙酸乙酯(約3.9g)所制備的溶液在約0°C下自發結晶，隨后過濾并干燥。晶形A的表征晶形A能特征在于-使用CuKa照射獲得的X-射線粉末衍射圖鐠具有在約以下位置的以29度表示的特征峰5.4,8.3，9.9,10.8，14.4，16.6，18.6，19.9，21.0,21.7,22.9和26.0。術語"約"在該處意指在26度測量中存在士0.2的不確定性(以2e度表示)。-紅外光鐠在約以下位置具有尖銳i瞽帶3256，1665，1624，1608，1591，1575,1526，1460,1429，1377，1341，1292，1175，1147,1119，1061,1034,1013，914，900，835，761和643cm1。術語"約，，在該處意指在波數測量中存在士3cm"的不確定性。-拉曼光鐠在約以下位置具有尖銳語帶3086,2972，1668，1625，15卯，1576，1535，1387,1312，1227,1214，1115，1032，917,841，689和268cm"。術語"約"在該處意指在拉曼位移測量中存在士3cnT1的不確定性。畫熔點的起始溫度(DSC)在約100oC至105oC范圍內。實施例3式(I)化合物的晶形B的制備在環境溫度下，將750g(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-U2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基I-酰胺〉的晶形A混懸于曱醇(3.41)和二異丙基醚(5.71)的混合物中。將該混懸液加熱至約34。C并且攪拌至獲得溶液。向溶液中加入(311，410-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-(5-氯-吡啶畫2-基)-酰胺l4-([2曙氟-4-(2畫氧代-:2H畫吡啶-l誦基)-苯基-酰胺}的晶形B的晶種，在lh內冷卻至25°C并在該溫度下攪拌lh。將混懸液加熱至35。C達lh，在lh內冷卻至25°C，在12h內冷卻至20。C并在該溫度下攪拌過夜。過濾混懸液。用2.5l母液洗滌反應器。用冷的(O。C)甲醇(250ml)和二異丙基醚(500ml)的混合物洗滌濾餅。將晶體于50。C在真空下干燥。產量600g。晶形B晶種的制備晶形B的晶種能通過在固體(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺I4-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺〉在有才幾溶劑如甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇等中在可變溫度(例如0-50。C)下老化適宜的時間(例如數天)來制備。晶形B的表征晶形B是不含溶劑的形式，在TGA曲線上在分解前通常觀察不到明顯失重，晶形B能特征在于-使用CuKa照射獲得的X-射線粉末衍射圖謙具有在約以下位置的以2e度表示的特征峰:7.4，8.6，9.4，11.4，15.0，17.2,17.8,18.3,20.7和27.8。術語"約"在該處意指在2e度測量中存在士0.2的不確定性(以29度表示)。畫紅外光鐠在約以下位置具有尖銳i普帶3287，1665，1589,1577，1518，1430，1377，1334，1289，1246，1210，1174，1145，1117,1064,1029，1017，1010,906，873,864，841，830,775，759，734和708cm1。術語"約"在該處意指在波數測量中存在士3cnT1的不確定性。-拉曼光譜在約以下位置具有尖銳i普帶3287，3072，2961，2828，1673,1626，1590，1536,1386,1313，1258,1212，1115，1030,841,689,631，560，449和207cnT1。術語"約"在該處意指在拉曼位移測量中存在士3cm"的不確定性。-熔點的起始溫度(DSC)在約140。C至155°C范圍內。19實施例4由(3R,4R)-l"2,2-二氟乙基)-吡咯烷-3,4-二曱酸3-(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺l4-U2-氟-4-f2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基卜酰胺)和乙酸組成的晶形的制備將100mg(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二曱酸3-[(5-氯-吡咬-2-基)-酰胺14-([2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基]-酰胺)和57mg乙酸(99.5%，特純級(puriss.pa》(l份(3R，4R)-l國(2，2-二氟乙基)誦吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基1-酰胺}+5份乙酸)溶于0.25ml乙醇并且加熱至兩種物質均溶解。將澄清溶液在不攪拌的情況下冷卻至室溫。26天后，過濾結晶并在室溫下干燥14h。表征該晶形能特征在于-使用CuKa照射獲得的X-射線粉末衍射圖鐠具有在約以下位置的以29度表示的特征峰7.6，11.9，12.8，13.2，16.8，18.5,19.0，19.5，19.8，20.5，20.8，23.2，25.6,26.3。術語"約"在該處意指在26度測量中存在±0.2的不確定性(以20度表示)。誦紅外光i普在約以下位置具有尖銳鐠帶3284，3097，1700，1679，1663，1602，1585，1536,1517，1485，1429，1422，1314,1297，1275，1231,1176，1151，1135,1129，1119,1089,1067,1027，914，887，866，848，824和775cnT1。術語"約"在該處意指在波數測量中存在土3cnT1的不確定性。實施例5式(I)化合物的無定形形式的制備蒸發將2.99g(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡咬-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基-酰胺}溶于二氯甲烷(21ml)。于約44°C在真空下蒸發二氯甲烷，得到泡沫狀物，將其在50。C和5-20mbar下干燥4天。無定形形式的表征無定形形式能特征在于-在其XRPD圖鐠中沒有布拉格衍射峰。-紅外光鐠在約以下位置具有尖銳譜帶3240，1696，1660，1575,1524，1458，1428，1376，1329，12卯，1171，1113，1035，1009，911，839，764和632cnT1。術語"約"在該處意指在波數測量中存在士3cm"的不確定性。-拉曼光鐠在約以下位置具有尖銳譜帶3093,2975，1693，1625,1575，1535，1455，1386，1317，1228，1128，1114，845，687,632，566和529cnT1。術語"約，，在該處意指在拉曼位移測量中存在±3cnT1的不確定性。-玻璃轉化溫度(DSC)在約58°C至85°C范圍內(玻璃轉化溫度主要取決于水/溶劑含量)。實施例6用于藥物制劑的共微粉化的晶形B的制備1.用于進行共微粉化的混合物的制備通過混合6min(轉鼓混合器)、用篩目尺寸為2mm的篩網過篩并重復混合6min(轉鼓混合器)在適宜的混合容器中制備包含規定量的賦形劑(例如乳糖)和晶形B的混合物。2.共微粉化然后使用標準氣流粉碎機將所得的混合物共微粉化(標準條件取決于規模)。3.最終混合最后將共微粉化的物質再混合3min(轉鼓混合器)。然后用含有14.5%、29.1%、33.3%和65.8%重量的晶形B與對應量乳糖的共孩史粉化混合物制備進一步所述的藥物制劑。實施例7晶形B的穩定性在高達40。C/75%rh下貯存1年后未能觀察到明顯降解，與初始分析相比較，晶形B未發生變化。已經用IR和XRPD對晶形B進行了表征。化學穩定性是用HPLC(高效液相色鐠法)測定的。實施例A含有下列成分的薄膜衣片能按照常規方式制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>將活性成分過篩并且與微晶纖維素混合，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并且分別壓制成120或350mg的片芯。用上述薄膜衣的水溶液/混懸液對片芯進行包衣。實施例B含有下列成分的膠嚢劑能按照常規方式制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>將活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物。用乙酸將pH調節至5.0。通過添加剩余量的水將體積調整至l.Oml。過濾該溶液，使用適宜的溢量(overage)填充入小瓶并且滅菌。實施例D含有下列成分的軟明膠膠嚢能按照常規方式制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>將活性成分溶于其它組分的溫熱熔化物中，將該混合物填充入適宜大小的軟明膠膠嚢中。按照常用操作處理填充的軟明膠膠嚢。實施例E含有下列成分的小藥囊能按照常規方式制備:式(I)化合物的晶形A或晶形B50.0mg<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和矯味添加劑混合并且填充入小藥嚢中。權利要求1.(3R，4R)-1-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}的晶形A，其特征在于X射線粉末衍射圖譜包括至少3個選自約5.4、約8.3、約9.9、約10.8、約14.4、約16.6、約18.6、約19.9、約21.0、約21.7、約22.9和約26.0的2θ值。2.權利要求1的晶形A，其中所述X射線粉末衍射圖譜包括至少5個選自約5.4、約8.3、約9.9、約10.8、約14.4、約16.6、約18.6、約19.9、約21.0、約21.7、約22.9和約26.0的26值。3.權利要求1的晶形A，其中所述X射線粉末衍射圖譜包括至少7個選自約5.4、約8.3、約9.9、約10.8、約14.4、約16.6、約18.6、約19.9、約21.0、約21.7、約22.9和約26.0的20值。4.(3R,4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡啶-1-基)-苯基-酰胺}的晶形B，其特征在于X射線粉末衍射圖鐠包括至少3個選自約7.4、約8.6、約9.4、約11.4、約15.0、約17.2、約17.8、約18.3、約20.7和約27.8的20值。5.權利要求4的晶形B，其中所述X射線粉末衍射圖譜包括至少5個選自約7.4、約8.6、約9.4、約11.4、約15.0、約17.2、約17.8、約18.3、約20.7和約27.8的29值。6.權利要求4的晶形B，其中所述X射線粉末衍射圖譜包括至少7個選自約7.4、約8.6、約9.4、約11.4、約15.0、約17.2、約17.8、約18.3、約20.7和約27.8的29值。7.—種晶形，其基本由(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡咬-2-基)-酰胺4-{[2-氟-4-(2-氧代-211-吡咬-1-基)-苯基-酰胺}和乙酸組成。8.(3R，4R)-l-(2，2-二氟乙基)-吡咯烷-3，4-二甲酸3-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺I4-U2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基-酰胺〉的無定形形式，其特征在于X射線粉末衍射圖語沒有布拉格衍射峰和/或紅外光鐠在約3240、約1696、約1660、約1575、約1524、約1458、約1428、約1376、約1329、約1290、約1171、約1113、約1035、約1009、約911、約839、約764和約632cm"具有尖銳鐠帶。9.藥物組合物，其包含權利要求1-7中任意一項的晶形或權利要求8的無定形形式和藥學上可接受的賦形劑。10.權利要求1-7中任意一項的晶形或權利要求8的無定形形式,其用作治療活性物質。11.權利要求l-7中任意一項的晶形或權利要求8的無定形形式，其用作治療和/或預防與凝血因子Xa相關的疾病的治療活性物質。12.權利要求l-7中任意一項的晶形或權利要求8的無定形形式在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預防與凝血因子Xa相關的疾病。13.權利要求12的用途，其中所述疾病是血栓性障礙、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動脈閉塞性疾病、不穩定型心絞痛、心肌梗死、冠狀動脈疾病、肺栓塞、因心房纖維性顫動導致的中風、炎癥、動樂^更化、與血栓溶解療法或再狹窄相關的急性血管閉合和/或腫瘤。14.上文所定義的、特別是涉及新的晶體、新的無定形形式、藥物、用途和方法的發明。全文摘要本發明涉及吡咯烷-3，4-二甲酰胺衍生物的晶形或無定形形式，其可用作治療能用凝血因子Xa抑制劑治療的疾病的藥物的活性成分。文檔編號C07D401/14GK101679373SQ200880015527公開日2010年3月24日申請日期2008年4月30日優先權日2007年5月10日發明者A·布本多夫,A·德厄奈特-武切諾維奇,A·格洛密,J-M·亞當,M·金策,O·格拉斯曼,P·多特,R·邁耶,W·哈普申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司