一種甜菊糖a苷晶體及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明公開了一種甜菊糖A苷晶型9，其結構如式I所示，所述晶型9的X-射線粉末衍射（XRPD）圖上在下述2θ±0.1°角有特征峰：4.748、9.511、11.767、13.598、14.038、17.224、19.242、23.428；。
【專利說明】一種甜菊糖A苷晶體及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學制藥領域，尤其涉及一種新的甜菊糖A苷晶體及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002]多晶型現象是指固體物質以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學性質的固體狀態的現象。在藥物研究領域，多晶型包括了有機溶劑化物、水合物等多組分晶體形式。藥物多晶現象在藥物開發過程中廣泛存在，是有機小分子化合物固有的特性。理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研究表明，藥物多晶型的發現數量與其投入的研究的時間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷售額最高的藥物-Lipitor，申請專利保護的晶型就多達35種。多晶型現象不光受到分子本身的空間結構和官能基團性能，分子內和分子間的相互作用等內在因素的控制，它還受藥物合成工藝設計、結晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲存條件、包裝材料等諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點、溶解、溶出性能、化學穩定性、反應性、機械穩定性等，這些物理化學性能或可加工性能有時直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發過程中的重要研究內容。
[0003]晶型研究包括晶體發現和晶型優選的兩個階段，在晶體發現階段，主要采用多種結晶手段，如熔融結晶，溶液揮發，快速冷卻和混懸法的結晶方法，通過改變結晶條件，溶劑，溫度，速度和混懸溶劑比例等影響藥物結晶的外部因素。采用高通量樣品制備平臺，同時制備數百次結晶試驗，運用微量樣品制備技術和分析測試手段。制備和發現新的晶型。在晶型優選階段，要對于新的晶型晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如X-射線衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段晶型晶體表征，另外，要采用DSC、TGA、DVS、HPLC等對晶型進行物化性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學穩定、物理狀態穩定性、可加工性等進行研究。最后選擇最為優選的固體形態進行開發。
[0004]甜菊糖A苷是貝殼杉烯二萜苷類，是一種從菊科草本植物甜葉菊的葉子中精提的新型天然甜味劑，甜葉菊原產于巴西和巴拉圭。國際甜味劑行業的資料顯示，甜菊糖苷已在亞洲、北美、南美洲和歐盟各國廣泛應用于食品、飲料、調味料的生產中。中國是全球最主要甜菊糖生產國。
[0005]甜菊糖具有高甜度、低熱能的特點，其甜度是蔗糖的200-300倍，熱量值僅為蔗糖的1/300。經大量科學實驗證明，甜菊糖A苷無毒無副作用，是一種可替代蔗糖非常理想的甜味劑。此外，甜菊糖苷可廣泛應用于食品、飲料、調味料、釀酒、醫藥等行業。
[0006]甜菊糖的穩定性和代謝途徑已被深入研究，高純度的甜菊糖的安全性已經被深入研究。甜菊糖苷粗提物自90年代中期已被用作為食品添加劑，在2008年，純的甜菊糖A苷首次被美國食品藥品監督管理局認可為“GRAS (—般認為是安全)”的級別。
[0007]在專利US20070292582_A1中報道了甜菊糖晶型1、晶型2、晶型3A、晶型3B、無定形及其制備方法；在專利W02010118218A1中報道了晶型1、晶型2和溶解度很高的晶型3及其制備方法，其中的晶型2與專利US20070292582_A1中報道的晶型I相同，晶型I干燥后的晶型與US20070292582_A1晶型3A、3B相同。此外，在晶體生長與設計雜志《CrystalGrowth&Design》中的一篇名為 “Single Crystal Growth and Structure Determinationof the Natural “High Potency ^Sweetener Rebaudioside A”的文章報道了甲醇四水合物晶型Form III，該晶型不穩定。在這篇文章中的晶型I對應的專利US20070292582_A1中的晶型 1，晶型 II 對應 US20070292582_A1 中的 Form3A, Form3B,晶型IV對應 US20070292582_Al 中的 Form2。
[0008]本領域迫切需要提供一種性能更好的晶型，例如結晶度高、溶解性好、穩定性高的新晶型。
【發明內容】
[0009]本發明旨在提供一種新的甜菊糖A苷晶體。
[0010]本發明的另一個目的是提供所述新的甜菊糖A苷晶體的制備方法。
[0011]本發明的再一個目的是提供所述新的甜菊糖A苷晶體的用途。
[0012]在本發明的第一方面，提供了一種甜菊糖A苷晶型9，其結構如式I所示，所述晶型9的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2 Θ ±0.1。角有特征峰:4.748,9.511,11.767、13.598、14.038、17.224、19.242,23.428 ；
[0013]
【權利要求】
1.一種甜菊糖A苷晶型9，其結構如式I所示，所述晶型9的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述 2 Θ ±0.1。角有特征峰:4.748,9.511,11.767,13.598,14.038,17.224,19.242、23.428 ；
2.如權利要求1所述的甜菊糖A苷晶型9，其特征在于，所述晶型9的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述 2 Θ ±0.1。角還有特征峰:4.86,6.00,8.82,9.02,9.64,11.90,13.68、14.13、14.79、15.86、16.40、17.31、18.06、18.70、19.33,21.27,21.76、22.83、23.47、25.30、25.76。
3.如權利要求1所述的甜菊糖A苷晶型9，其特征在于，所述晶型9有如圖1所示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。
4.如權利要求1所述的甜菊糖A苷晶型9，其特征在于，所述晶型9差示掃描量熱分析在50-250°C無特征吸熱峰。
5.一種如權利要求1-4任一項所述的甜菊糖A苷晶型9的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟: (1)在室溫下將甜菊糖和溶劑混合，得到混懸液I; (2)將混懸液I進行攪拌，得到混懸液2； (3)將混懸液2過濾、烘干得到甜菊糖晶型9晶體。
6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述溶劑是四氫呋喃，和/或正庚烷。
7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述攪拌的速度為60-600rpm ;攪拌的時間為2小時-2天。
8.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中將混懸液2過濾、溶劑洗滌后烘干得到甜菊糖晶型9晶體；所述溶劑選自低沸點乙醚。
9.如權利要求5或8所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中所述烘干為50°C常壓烘干或減壓烘干。
10.—種如權利要求1-4任一項所述的甜菊糖A苷晶型9在制備食品和藥品中的用途。
【文檔編號】C07H1/06GK103739639SQ201410044437
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2014年1月30日 優先權日:2014年1月30日
【發明者】朱理平, 梅雪峰, 江菱蕾, 朱冰清 申請人:諸城市浩天藥業有限公司