造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法。其包括以下步驟：將5-氨基-2,4,6-三碘異酞酸，二氯亞砜和DMF加入到乙酸異丁酯中，加熱反應完畢，冷卻將反應液倒入冰水中，加入飽和碳酸氫鈉溶液至pH到11-13，析出黃色固體并過濾，用乙酸異丁酯重結晶提純、干燥，得到5-氨基-2,4,6-三碘異酞酰氯。本方法簡便易于操作，總體產率和產品純度較原有方法大大提高。后處理操作簡單，高效。且本專利中加入的堿DMF,可以在后處理中，用水除去，簡單方便。用少量的乙酸異丁基酯重結晶后，所得精制產品，經HPLC檢測純度高達99.5％。
【專利說明】造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明具體涉及一種造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法。
【背景技術】
[0002] X射線造影劑是X射線診斷學中的一種重要診斷用藥。其中又以非離子型造影劑 如碘海醇、碘帕醇、碘佛醇等應用最廣，發展最快，目前已經廣泛應用于尿路、血管、心室、腦 室、淋巴管道、胃腸造影劑和CT檢查中許多病變的造影檢查，具有造影密度高、毒性低、性 能穩定的特點。
[0003] 大部分非離子型造影劑在很多情況下，都是由5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸酰 氯合成得到的，例如，英國專利GB1472050中報道的碘帕醇合成方法中，就是通過5-氨 基-2, 4, 6-三碘異酞酸酰氯合成碘帕醇的，中國專利2006100531275中提供的碘海醇制備 方法，以及該專利中敘述的傳統碘海醇制備方法，也均是以5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸酰 氯為起始原料，經4步反應合成碘海醇的。因此，以5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸酰氯代替 5_氨基_2, 4, 6-三碘異酞酸作為合成非離子型造影劑的中間體更合理一些，是非離子型造 影劑合成工藝發展的必然選擇。
[0004] Tim Wharton and Lon J. Wi 1 son 在文獻 Bioorganic&Medicinal ChemistrylO (2002) 3545 - 3554中采用將5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸在大量二氯亞砜中回 流6小時，反應完后將二氯亞砜旋干，加乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉和碳酸氫鈉水溶液洗 一遍，收集有機相，用柱層析提純產物，產率89. 3 %。
[0005]
【權利要求】
1. 一種造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法，其特征在于包括以下步驟： 將5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸，二氯亞砜和DMF加入到乙酸異丁酯中，加熱反應完畢， 冷卻將反應液倒入冰水中，加入飽和碳酸氫鈉溶液至pH到11-13,析出黃色固體并過濾，用 乙酸異丁酯重結晶提純、干燥，得到5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酰氯。
2. 如權利要求1所述造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法，其特征在于以摩爾比 計，5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸：二氯亞砜=1:2?1:2. 5 ;5_氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸： DMF = 1 :0. 01 ?1 :0. 02。
3. 如權利要求1所述造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法，其特征在于加入到乙酸 異丁基酯中5-氨基-2, 4, 6-三碘異酞酸的濃度為0. 03mol/L?0. 035mol/L。
4. 如權利要求1所述造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法，其特征在于反應溫度為 70?100°C，反應時間為4?6小時。
5. 如權利要求1所述造影劑中間體三碘異酞酰氯的制備方法，其特征在于用乙酸異丁 酯重結晶時，其用量為3?3. 5ml/g。
【文檔編號】C07C227/18GK104230731SQ201410497364
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月24日 優先權日:2014年9月24日
【發明者】秦華利, 陳小清, 韓家斌, 郝建宏, 張方林 申請人:武漢理工大學