專利名稱：用于制備三唑啉除草劑的中間體及其制備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學合成領域。具體地說，本發明涉及三唑化合物(即α-2-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(以下稱為該“除草劑”)的合成方法。
1992年6月30日授權的美國專利5，125，958公開并要求保護用不同的方法制得的該除草劑。在該方法中，用亞硝酸叔丁酯重氮化該專利方法的5-氨基中間體，得到的中間體與大量過量的丙烯酸乙酯反應，形成該除草劑。顯然對于大規模的制造，本發明方法不僅更安全，而且成本比該專利公開的方法更低。
發明的概述本發明涉及一種制備該除草劑的新方法，在本發明一個實例中將鹵素置于中間體1-(2，4-二取代的苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑的5-位上，其中苯環的5-位是未取代的或帶有一個氨基。在該實例中，較好使形成的1-(2，4-二取代的-5-鹵代苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑在合適的鈀催化劑的存在下與鏈烷酸烷酯反應，形成第二個中間體α-乙酰基-2，4-二取代的-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基丙酸烷酯。較好用次氯酸鈉氯化形成的該第二中間體，然后在同一反應瓶中與適當的堿反應，形成α-氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-(2，4-二取代的)苯基丙酸烷酯。當選擇適當的取代基時，后一步反應的產物為α-2-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(該“除草劑”)。
具體地說，本發明涉及下式化合物E的制備方法 其中，X和Y可相同或不同，分別選自鹵素、烷基、環烷基、烷氧基、硝基或雜環基，R是具有1-10個碳原子的烷基或鹵代烷基，所述方法包括將下式的中間體D(其中X、Y和R如化合物E所定義) 與約1-5摩爾當量(Meq)的鏈烷酸、約1-9摩爾當量的次氯酸鈉和約1-5摩爾當量的堿混合在一起(所有試劑的量均按1．0摩爾當量的中間體D計)，隨后回收化合物E。在一個較好的實例中，X和Y是鹵素，R具有1-4個碳原子。在本方法的另一個較好的實例中，在環境溫度下將1摩爾當量的中間體D溶解在乙醇中，隨后邊攪拌邊加入(a)約1．O-1．2摩爾當量的具有最高達7個碳原子的有機酸；(b)約1．0-1．2摩爾當量的次氯酸鈉；(c)約1．0-1．4摩爾當量的碳酸氫鈉或氫氧化銨；在約25-60℃的溫度下持續進行攪拌；隨后回收化合物E。在這較好的實例中，具體加入各約1．2摩爾當量的乙酸、次氯酸鈉和氫氧化銨。
在另一個實例中，中間體D較好在合適的鈀(Ⅱ)催化劑和胺R’3N(其中R’是具有1-5個碳原子的烷基)的存在下，由下式的中間體B(其中Z’是鹵素) 與下式的鏈烷酸酯C(其中R”是氫或-CH(CH3)OH)反應制得 對于這個實例，中間體B可在合適的強酸的存在下由下式的中間體A(其中Z是氫或氨基)與合適的鹵化劑反應制得 在另一個實例中，本發明涉及一種α-2-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(該“除草劑”)的制備方法，該方法包括使α-乙酰基-2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(“中間體D”)先與次氯酸鈉反應，隨后與合適的堿反應，再回收該除草劑，所述中間體D是由1-(4-氯-2-氟-5-溴或5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(“中間體B”)與3-羥基-2-亞甲基丁酸乙酯或丙烯酸乙酯在合適的鈀催化劑和叔胺的存在下反應制得的，所述中間體B是在酸的存在下由1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑與合適的溴化或碘化試劑反應制得的。對于這個實例，最好在將1摩爾當量的中間體B、約1．0-1．3摩爾當量的3-羥基-2-亞甲基丁酸乙酯或丙烯酸乙酯、約0．01-0．03摩爾當量合適的鈀催化劑和約1．25-3．5摩爾當量叔胺的混合物在約120-135℃的合適的溫度下加熱約1-4小時后回收中間體D，所述合適的鈀催化劑選自乙酸鈀(Ⅱ)、鈀(Ⅱ)炭和二芐腈二氯合鈀(Ⅱ)。在本實例中，邊攪拌邊將1摩爾當量的1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(簡稱“三唑”)溶解在數量足以溶解該三唑的發煙硫酸(oleum)中，從而形成三唑溶液。在冰浴中冷卻該三唑溶液，向該三唑溶液中加入約1摩爾當量的溴或碘，在環境溫度下將該三唑溶液再至少攪拌30分鐘，隨后回收中間體B。
在另一個較好的實例中，本發明涉及下式化合物 其中X是氟、Y是氯、Z’是-CH2CH[C(O)CH3]C02C2H5、溴或碘。
定義本文中使用的修飾語“約”指未明確決定的某些較好的操作范圍，例如反應試劑的摩爾比范圍、材料的用量范圍、溫度范圍。這種范圍的含義對本領域的普通技術人員是顯而易見的。例如，說一個有機化學反應的溫度范圍約為120-135℃是指它包括能以合適的反應速率進行該反應的其它較好的溫度，如105℃或150℃。當憑借本領域的普通技術人員的經驗不能確定該范圍的確切含義，本文中也未給出該含義并且下文也未給出更具體的規則時，則“約”的范圍不超過端點絕對值的10％或者不超過所述范圍的10％，兩者中取較小的范圍。在本說明書中，除非另有說明，否則單獨使用的或者作為較大基團一部分的取代基的術語烷基、環烷基、烷氧基、鏈烷酸酯、鏈烷酸和鹵代烷基包括直鏈或支鏈的、取代基部分至少具有1個或2個碳原子，較好最多達12個碳原子，更好最多達10個碳原子，最好最多達7個碳原子的取代基。“鹵素”或“鹵”指氟、溴、碘或氯。
發明的詳細描述在本發明方法的第一步，如下制得1-(2，4-二取代的-5-鹵苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑B(其中X和Y相同或不同，分別選自鹵素、烷基、環烷基、烷氧基、硝基和雜環基)在環境溫度使三唑酮中間體A與鹵化試劑(如溴、溴化氫、溴化銅(Ⅰ)、溴琥珀酰亞胺、碘或碘琥珀酰亞胺)在強酸(如硫酸或鹽酸)的存在下進行反應，鹵化試劑與三唑酮A之比約為0．5-5．0，較好約1．0-4．0，更好約1．0-2．0摩爾當量鹵化試劑比1摩爾當量三唑酮A，反應混合物較好在環境溫度保持至少30分鐘，隨后回收三唑酮中間體B。 在第二步，在合適的鈀(Ⅱ)催化劑(較好為乙酸鈀(Ⅱ)、鈀(Ⅱ)炭、或者二芐腈二氯合鈀(Ⅱ))的存在下使三唑酮中間體B與鏈烷酸酯C和叔胺R’3N(R’是烷基)在約115-140℃，較好約120-135℃，更好約120-130C的溫度下反應約1-24小時，較好約1-4小時，更好約1．0-2．5小時。 其中R是烷基或鹵代烷基，鏈烷酸酯與三唑酮B之比約為1．0-5．0，較好約1．0-2．0，更好約1．0-1．3摩爾當量鏈烷酸酯比1摩爾當量三唑酮B，胺與三唑酮B之比約為1．0-4．0，較好約1．25-3．5，最好約2．0-3．4摩爾當量胺比1摩爾當量三唑酮B，催化劑與三唑酮B之比約為0．01-1．0，較好約0．01-0．5，更好約0．01-0．3摩爾當量催化劑比1摩爾當量三唑酮B，并回收α-乙酰基-2，4-二取代的-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]苯基丙酸酯D。
還可如下制得丙酸酯D在合適的溶劑(如乙腈)中使三唑酮中間體B與鏈烷酸酯、叔胺和鈀(Ⅱ)催化劑反應，最好在氮氣氛中將反應混合物加熱回流，將反應混合物保持回流至反應大致完成，同時根據需要加入少量的附加催化劑和胺以促進反應完成，隨后回收丙酸酯D。低于約105℃的反應溫度將使反應需要較長的時間，但是該溫度不會使反應停止。
在第三步中，將丙酸酯D置于醇(如甲醇、無水乙醇或丙醇)中，使之與具有2-10個碳原子的鏈烷酸(較好是乙酸)反應，酸與丙酸酯D之比約為1．0-5．0，較好約1．0-2．0，最好約1．0-1．2摩爾當量酸比1摩爾當量丙酸酯D。隨后使之與次氯酸鈉反應，次氯酸鈉與丙酸酯D之比約為1．0-9．0，較好約1．0-5．0，更好約1．0-1．2摩爾當量次氯酸鹽比1摩爾當量丙酸酯D；將反應混合物在環境溫度下保持約10分鐘至約1小時，較好約10-20分鐘，向反應容器中加入堿(較好是碳酸氫鈉或氫氧化銨)，堿與丙酸酯D之比約為1．0-5．0，較好約為1．0-2．0，更好約1．0-1．4摩爾當量堿比1摩爾當量丙酸酯D， 將反應混合物在約25-60℃保持約30分鐘至10小時，較好約1-3小時，更好約1-2小時，回收α-氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-(2，4二取代的)苯基丙酸酯E。當X是氟、Y是氯、R是乙基時，產物就是該除草劑。
還可如下制得該除草劑使丙酸酯中間體D和約1．0-1．5，較好約1．1-1．3摩爾當量的乙酸在無水乙醇中的合適溶液與約1摩爾當量的次氯酸鈉在環境溫度下反應，加入約0．5-1．25，較好約0．75-1．15摩爾當量的堿，將反應混合物加熱至約60℃或對其進行回流，將反應混合物在約60℃或回流溫度下保持約30-45分鐘，如有必要，則加入附加的堿，將比例提高至約1摩爾當量的總堿比1摩爾當量的丙酸酯D，再將反應混合物在約60 C或回流下保持1小時，隨后回收產物。
出于本方法的目的，環境溫度較好不超過30℃，更好約為22-28℃。另外，在第一步中，較好的鹵素是碘或溴，較好的鹵化試劑是在發煙硫酸(20％SO3在濃硫酸中的溶液)中的碘或溴，在發煙硫酸中三唑酮的加入量約為5-24重量％。
下面通過實施例進一步說明本發明方法步驟，在這些實施例中，純度是用氣相色譜法測定的。下列實施例僅用于說明而非限定本發明。
步驟1實施例1用碘琥珀酰亞胺碘化1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑向1．0克(0．0036摩爾，1．0當量)1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑在10毫升濃硫酸(三唑的重量％比溶劑的體積為10％)中的經攪拌的溶液中分成小部分地加入0．972克(0．0043摩爾，1．2當量)N-碘琥珀酰亞胺。加料完成后，在環境溫度下并避光將該反應混合物攪拌30分鐘。此時該反應混合物的薄層色譜法(TLC)分析表明該反應大致完成。隨后用50毫升水淬滅該反應混合物，并用25毫升一次的乙酸乙酯對形成的混合物萃取兩次。將萃取液合并，依次用15毫升10％亞硫酸氫鈉和15毫升水洗滌之。有機層用硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下濃縮濾液，得到1．2克1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(83．2％產率)。NMR光譜確認其具有所述結構。
實施例2用碘碘化1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑向一個裝有機械攪拌器和溫度計的250毫升圓底燒瓶中加入100毫升20％發煙硫酸(三唑的重量％比溶劑的體積為28．7％)，隨后加入28．7克(0．104摩爾，1．0當量)1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑。在環境溫度下對混合物進行大力攪拌使之溶解。在冰浴中冷卻該混合物，并加入26．3克(0．104摩爾，1．0當量)碘晶體。隨后將反應混合物溫熱至環境溫度，并在該溫度對其攪拌7小時。此時反應混合物的氣相色譜(GC)和TLC分析表明反應大致完成。在環境溫度將反應混合物再攪拌16小時。攪拌結束后反應混合物的第二次氣相色譜分析表明三唑原料100％發生轉化。將反應混合物倒入300克冰中，形成的混合物用250毫升一次的二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取液，用10％碳酸鉀水溶液、5％亞硫酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌之。有機層用硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下濃縮濾液得到白色固體，將該固體干燥至恒重得到38．8克92％純度的1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(92．5％產率)。產物的氣相色譜分析表明存在約4％的雜質。用300毫升甲醇對該92％純度的產物進行重結晶，得到29．8克1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，m．p．125-127℃。母液在真空下濃縮后得到殘余物，將其在60毫升甲醇中重結晶，另外得到5．9克1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑。
實施例3用溴溴化1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑向一個裝有機械攪拌器和溫度計的250毫升圓底燒瓶中加入6毫升20％發煙硫酸(三唑的重量％比溶劑的體積為23．3％)，隨后加入1．4克(0．0051摩爾，1．0當量)1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑和0．85克(0．0053摩爾，1．03當量)溴晶體。將反應混合物在環境溫度攪拌2小時。此時反應混合物的TLC分析表明反應大致完成。在環境溫度將反應混合物再攪拌16小時。攪拌結束后反應混合物的第二次TLC分析表明反應基本完成。將反應混合物倒入300克冰中，形成的混合物用50毫升一次的二氯甲烷萃取兩次。合并有機萃取液，用10％碳酸鉀水溶液、5％亞硫酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌之。有機層用硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下濃縮濾液得到白色固體，將該固體干燥至恒重得到1．6克1-(4-氯-2-氟-5-溴苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(90．1％產率)。NMR光譜確認其具有所述結構。
實施例4用溴琥珀酰亞胺溴化1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑本化合物是用7．6克(0．027mol，1．0當量)1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑、10．0g(0．056mol，2．1當量)N-溴琥珀酰亞胺和50ml濃硫酸(三唑的重量％與溶劑的體積之比為15．2％)作為試劑利用實施例1的方法制得的。得到6．06g 92．4％純度的1-(4-氯-2-氟-5-溴苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(62．1％產率)。
步驟2實施例5用乙酸鈀(Ⅱ)作為催化劑制備α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯向一個裝有機械攪拌器、氣體輸入管和溫度計的25ml圓底燒瓶中加入0．812g(0．002mol，1．0當量)1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，0．376g(0．0026mol，1．3當量)3-羥基-2-亞甲基丁酸乙酯，0．35ml(0．0025mol，1．25當量)三乙胺和0．007g(0．00003mol，0．025當量)乙酸鈀(Ⅱ)在10ml乙腈中的溶液(三唑的重量％比溶劑的體積為8％)。在氮氣氛中將反應混合物攪拌加熱回流，并在回流溫度下攪拌24小時。此時反應混合物的TLC分析表明三唑原料有50％發生轉化。再加入0．1ml(0．0007mol，0．35當量)三乙胺和0．004g(0．00002mol，0．01當量)乙酸鈀(Ⅱ)。加料完成后，在回流下將反應混合物攪拌72小時，根據需要再加入三乙胺以補充被蒸發的三乙胺。72小時后，對反應混合物的第二次TLC分析表明大多數三唑原料發生反應。將該反應混合物倒入100ml二氯甲烷中，加入50ml水。從水相中分離有機層，用50ml一次的二氯甲烷對水相萃取兩次。合并有機層和二氯甲烷萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。對粗產物進行硅膠柱色譜純化。用1∶1的乙酸乙酯和己烷作為洗脫液進行洗脫。收集兩個含產物的餾分，將各餾分在減壓下濃縮，得到0．435g橙色油和0．42g黃色油。對兩種油分別進行硅膠柱色譜純化，均用25∶1的二氯甲烷和乙醚洗脫。收集各個柱色譜的含產物餾分并在減壓下濃縮之，從一種餾分中得到0．23g產物，從另一種餾分中得到0．297g產物。將兩種餾分合并，總共得到0．527g α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(63％產率)。
實施例6用二芐腈二氯合鈀(Ⅱ)作為催化劑制備α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯向一個裝有機械攪拌器和溫度計的50ml圓底燒瓶中加入8．12g(0．02mol，1．0當量)1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，2．88g(0．02mol，1．0當量)3-羥基-2-亞甲基丁酸乙酯，7．4g(0．04mol，2．0當量)三丁胺和0．077g(0．0002mol，0．01當量)二芐腈二氯合鈀(Ⅱ)。將反應混合物加熱至130℃并在該溫度下攪拌2小時。此時反應混合物的TLC分析表明100％三唑原料發生轉化。向反應混合物中加入50ml乙醚。形成的混合物依次用6M硫酸、水和氯化鈉飽和水溶液洗滌，隨后濃縮，得到8．7g 75．5％純度的α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(84．9％產率)。在200 ℃和0．01mmHg的條件下對該75．5％純度的產物進行蒸餾，得到6．0g 95．5％純度的α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯。
實施例7用乙酸鈀(Ⅱ)作為催化劑制備α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯本化合物是使用18．28g(0．0415mol，1．0當量)1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，6．28g(0．0436mol，1．05當量)3-羥基-2-亞甲基丁酸乙酯，15．4g(0．083mol，2．0當量)三丁胺和0．233g(0．0010mol，0．025當量)乙酸鈀(Ⅱ)作為反應試劑用實施例6的方法制得的。得到20．3g 75．6％純度的α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(87．9％產率)。
實施例8用鈀(Ⅱ)炭作為催化劑制備α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯本化合物是使用1．03g(0．0025mol，1．0當量)1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，0．365g(0．0025mol，1．0當量)3-羥基-2-亞甲基丁酸乙酯，1．6g(0．084mol，3．36當量)三丁胺和0．062g(0．000029mol，0．01當量)5％鈀(Ⅱ)炭作為反應試劑用實施例6的方法制得的。得到0．52g 98％純度的α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(49．6％產率)。
實施例9用乙酸鈀(Ⅱ)作為催化劑制備α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯向-個裝有機械攪拌器和溫度計的25ml圓底燒瓶中加入0．19g(0．00053mol，1．0當量)1-(4-氯-2-氟-5-溴苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑，0．059g(0．00059mol，1．1當量)丙烯酸乙酯，0．108g(0．0011mol，2．02當量)三乙胺，0．003g(0．000011mol，0．02當量)三苯基膦和0．001g(0．0000053mol，0．01當量)乙酸鈀(Ⅱ)在1ml乙腈中的溶液(三唑的重量％比溶劑的體積為8％)。在氮氣氛中將經攪拌的反應混合物加熱至140℃并在該溫度下攪拌18．5小時。此時反應混合物的TLC分析表明大多數三唑原料發生轉化。對反應混合物進行硅膠柱色譜分離。用3∶1乙酸乙酯和己烷進行洗脫。收集含產物的餾分并在減壓下濃縮之，得到黃色油狀物。用戊烷研磨該油，得到0．13g α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(65％產率)。
步驟3實施例10制備α-2-二氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯在環境溫度，在一個裝有機械攪拌器和溫度計的250ml圓底燒瓶中將5．95g(0．0135mol，1．0當量)α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯加入60ml無水乙醇中(丙酸酯的重量％與溶劑的體積之比為9．9％)。在三分鐘內向該溶液中滴加0．945g(0．0157mol，1．17當量)乙酸。加料完成后，在15分鐘內以這樣的速度滴加10．4g(0．0157mol，1．17當量)11．2％的次氯酸鈉水溶液，即將反應溫度保持在低于30℃。加料完成后，將反應混合物在30℃攪拌15分鐘。在同一反應容器中一次性加入1．98g(0．017mol，1．26當量)30％氫氧化銨水溶液。加料完成后，將反應混合物在25℃攪拌1．5小時。此時反應混合物的TLC分析表明反應完成。在減壓下除去乙醇，將得到的殘余物加入50ml乙酸乙酯和50ml水中。分離有機層，用氯化鈉飽和水溶液洗滌，硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下濃縮濾液，得到5．86g91．3％純度的α-2-二氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(96％產率)。
實施例11制備α-2-二氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯在環境溫度，在一個裝有機械攪拌器和溫度計的25ml圓底燒瓶中將0．101g(0．00024mol，1．0當量)α-乙酰基-2-氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯和0．0165g(0．000274mol，1．14當量)乙酸加入2ml無水乙醇中(丙酸酯的重量％與溶劑的體積之比為5．1％)。向經攪拌的該溶液中加入0．16g(0．00024mol，1．0當量)11．1％的次氯酸鈉水溶液。加料完成后，將反應混合物攪拌15分鐘。此時反應混合物的TLC分析表明反應完成。在同一反應容器中加入0．015g(0．00018mol，0．75當量)碳酸氫鈉在0．5ml水中的溶液。加料完成后，再加入0．5ml水，并在環境溫度將反應混合物攪拌30分鐘。此時反應混合物的TLC分析表明反應不完全。將該反應混合物加熱至60℃并在該溫度下攪拌45分鐘。反應混合物的TLC分析表明反應仍不完全。再加入0．005g(0．00006mol，0．25當量)碳酸氫鈉固體。加料完成后將反應混合物在60℃攪拌1小時。此時反應混合物的TLC分析表明丙酸酯原料100％發生反應。將反應混合物冷卻至環境溫度，加入20ml水。形成的懸浮液用10ml一次的乙醚萃取三次。分離有機層，用氯化鈉飽和水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下濃縮濾液，得到0．87g α-2-二氯-5-[4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(88％產率)。NMR光譜確認所述產物的結構。
顯然在不偏離權利要求限定的精神和范圍的情況下可對本發明方法進行各種變化。所有這些對本領域普通技術人員顯而易見的改進均包括在所附權利要求的范圍內。
權利要求
1．一種下式化合物E的制備方法 其中，X和Y可相同或不同，分別選自鹵素、烷基、環烷基、烷氧基、硝基或雜環基，R是具有1-10個碳原子的烷基或鹵代烷基，所述方法包括將下式的中間體D，其中X、Y和R如化合物E所定義， 與約1-5摩爾當量的鏈烷酸、約1-9摩爾當量的次氯酸鈉和約1-5摩爾當量的堿混合在一起，所有試劑的量均按1．0摩爾當量的中間體D計，隨后回收化合物E。
2．如權利要求1所述的方法，其特征在于X和Y是鹵素，R具有1-4個碳原子。
3．如權利要求1所述的方法，其特征在于在環境溫度下將1摩爾當量的中間體D溶解在乙醇中，隨后邊攪拌邊依次加入(a)約1．0-1．2摩爾當量的具有最高達7個碳原子的有機酸；(b)約1．0-1．2摩爾當量的次氯酸鈉；(c)約1．0-1．4摩爾當量的碳酸氫鈉或氫氧化銨；并且在約25-60℃的溫度下持續進行攪拌；隨后回收化合物E。
4．如權利要求3所述的方法，其特征在于各加入約1．2摩爾當量的乙酸、次氯酸鈉和氫氧化銨。
5．如權利要求1所述的方法，其特征在于中間體D是在鈀(Ⅱ)催化劑和胺R’3N，其中R’是具有1-5個碳原子的烷基，的存在下，由下式的中間體B，其中Z’是鹵素， 與下式的鏈烷酸酯C，其中R”是氫或-CH(CH3)OH，反應制得的，
6．如權利要求5所述的方法，其特征在于中間體B是在強酸的存在下由下式的中間體A，其中Z是氫或氨基，與鹵化劑反應制得的
7．一種α-2-二氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(“除草劑”)的制備方法，該方法包括使α-乙酰基-2-氯-5-[4-(二氟甲基)-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基]-4-氟苯基丙酸乙酯(“中間體D”)先與次氯酸鈉反應，隨后與堿反應，再回收該除草劑，所述中間體D是由1-(4-氯-2-氟-5-溴或5-碘苯基)-4-二氟甲基-4，5-氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(“中間體B”)與3-羥基-2-亞甲基丁酸乙酯或丙烯酸乙酯在鈀催化劑和叔胺的存在下反應制得的，所述中間體B是在酸的存在下由1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑與溴化或碘化試劑反應制得的。
8．如權利要求7所述的方法，其特征在于在將1摩爾當量的中間體B、約1．0-1．3摩爾當量的3-羥基-2-亞甲基丁酸乙酯或丙烯酸乙酯、約0．01-0．03摩爾當量的鈀催化劑和約1．25-3．5摩爾當量叔胺的混合物在約120-135℃的溫度下加熱約1-4小時后回收中間體D，所述鈀催化劑選自乙酸鈀(Ⅱ)、鈀(Ⅱ)炭和二芐腈二氯合鈀(Ⅱ)。
9．如權利要求7所述的方法，其特征在于邊攪拌邊將約1摩爾當量的1-(4-氯-2-氟苯基)-4-二氟甲基-4，5-二氫-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑(“三唑”)溶解在數量足以溶解該三唑的發煙硫酸中，從而形成三唑溶液，在冰浴中冷卻該三唑溶液，向該三唑溶液中加入約1摩爾當量的溴或碘，在環境溫度下將該三唑溶液再至少攪拌30分鐘，隨后回收中間體B。
10．一種下式的化合物 其中X是氟，Y是氯，Z’是-CH2CH[C(O)CH3]CO2C2H5、溴或碘。
全文摘要
公開了一種α－2－氯－5－[4－(二氟甲基)－4,5－二氫－3－甲基－5－氧－1H－1,2,4－三唑－1－基]－2,4－二取代的苯基丙酸烷酯除草劑的制備方法,它包括使α－乙酰基－5－[4－(二氟甲基)－4,5－二氫－3－甲基－5－氧－1H－1,2,4－三唑－1－基]－2,4－二取代的苯基丙酸烷酯(中間體D)先與次氯酸鈉隨后與堿反應,再回收該除草劑。中間體D是由1－(2,4－二取代的－5－鹵苯基)－4－二氟甲基－4,5－二氫－3－甲基－5－氧－1H－1,2,4－三唑(中間體B)與鏈烷酸烷酯在鈀催化劑和叔胺的存在下反應制得的。中間體B是在酸的存在下由1－(2,4－二取代的苯基)－4－二氟甲基－4,5－二氫－3－甲基－5－氧－1H－1,2,4－三唑與鹵化試劑反應制得的。2,4－二取代基分別選自鹵素、烷基、環烷基、烷氧基或雜環基。
文檔編號C07D249/12GK1280573SQ98810261
公開日2001年1月17日 申請日期1998年10月16日 優先權日1997年10月16日
發明者G·克里斯皮諾, J·S·高達爾 申請人:Fmc有限公司