專利名稱：一種還原法提高肝素鈉熱穩定性的方法
技術領域：
本發明涉及生物技術領域，具體地說涉及加入穩定劑，可保護肝素不被破壞，提高肝素鈉熱穩定性的方法。
背景技術：
肝素鈉是從豬小腸粘膜中提取的一種生化藥品，是手術中不可替代的、挽救生命的、市場不能斷檔的首選藥物。自二十世紀四十年代用于臨床以來，其應用范圍不斷擴大，尤其是二十世紀九十年代以來，該產品臨床主要用于防止血栓形成，治療心血管病、血液病、尿毒癥等。西方國家已開始研究肝素鈉對癌癥的防治作用，其新用途不斷增加。多年來西歐市場客戶要求產品的熱穩定性，所謂熱穩定性要求即產品在100°C煮沸3小時其顏色變化必須在允許的范圍內。在肝素鈉的氧化過程中，氧化劑參加反應后會釋放出氧離子，游離在產品中成為殘氧離子，殘氧離子的存在是影響產品熱穩定性的最主要因素，另外，過量的殘氧離子會加快人體衰老，縮短人的壽命。為此，我們進行立項研發，經過長 時間的技術攻關，我公司的產品由原氧化型轉變為穩定型，在檢測指標中的“殘氧”一欄中，由原來的“合格”改為“無”，10%的水溶液在沸水中煮沸3小時后，觀察其顏色，測定其光吸收度和效價等指標，均無較大變化。終上所述，我公司的產品具有良好的穩定性，符合歐洲藥典。
發明內容
本發明提供了一種還原法提高肝素鈉熱穩定性的方法，是為了增加產品穩定性，提高產品質量，擴大產品出口，增強企業市場競爭力。根據殘氧離子的性質，在精制過程中，按適當比例加入還原劑，對被過量氧化的肝素鈉進行加氫修復，修復后產生不溶于產品的氣體、沉淀不溶解的固體和水，殘氧離子成功去除，并做到零殘留，產品穩定性不斷提高。為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案予以實現:一種還原法提高肝素鈉熱穩定性的方法，其特征在于:采用還原法提高肝素鈉熱穩定性。在發明的技術方案中，還具有以下技術特征:所述還原法包括如下步驟:I)、將合格的產品用純化水按10 %比例溶解后，將溶液冷凍至0-15 °C，調節PH9.0-12.0，再按每億單位加穩定劑0.16克，2小時后按每億單位加穩定劑0.16克，2小時后用0.22um濾芯過濾，過濾完畢后,再調節PH5.0-7.0，再用用0.22um濾芯過濾。2)乙醇沉淀，使乙醇濃度達75-80%，再加入23_26%的氯化鈉溶液，每I升溶液加
6-10ml氯化鈉溶液，靜止沉淀10-12小時；3)、將上層乙醇棄去，加入無水乙醇脫水，邊攪邊加，使乙醇濃度為97-99%，靜止24-30小時，棄去上層乙醇，將不銹鋼砂芯棒放在產品中，用真空泵通過管道和過濾瓶把剩余乙醇抽干，干燥；在發明的技術方案中，還具有以下技術特征:QA取樣檢測，10%水溶液，在沸水中煮沸3小時，其顏色、吸光度、效價均無改變。與現有技術相比，本發明的優點和積極效果是:本發明的核心優勢是還原劑的合理選擇，我公司選用的還原劑具有以下優點:還原劑參與反應后，產物不溶于產品的氣體、沉淀不溶解的固體和水，從而沒有向產品中引入殘氧離子，做到了殘氧離子的零殘留，穩定性實驗表明我公司產品具有較強的熱穩定性。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。實施例1I)、將100億單位合格的產品用純化水1000L溶解，將溶液冷凍至0°C，調節PHl
2.0，再按每億單位加穩定劑16克，2小時后按每億單位加穩定劑16克，2小時后用0.22um濾芯過濾，過濾完畢后，再調節PH7.0,再用0.22um濾芯過濾。2)乙醇沉淀，使乙醇濃度達75%，再加入26%的氯化鈉溶液IOL靜止沉淀12小時；3)、將上層乙醇棄去，加入無水乙醇脫水，邊攪邊加，使乙醇濃度為97%，靜止30小時，棄去上層乙醇，將不銹鋼砂芯棒放在產品中，用真空泵通過管道和過濾瓶把剩余乙醇抽干，干燥；以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，并非是對本發明作其它形式的限制，任何熟悉本專業的技術人員可能利用上述揭示的技術內容加以變更或改型為等同變化的等效實施例。但是凡是未脫離本發明技術方案內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變 化與改型，仍屬于本發明技術方案的保護范圍。
權利要求
1.一種還原法提高肝素鈉熱穩定性的方法，其特征在于:采用還原劑提高肝素鈉的熱穩定性。
2.根據權利要求1所述的還原法提高肝素鈉熱穩定性的方法，其特征在于所述還原法包括如下步驟: 1)、將合格的產品用純化水按10%比例溶解后，將溶液冷凍至0-15°C，氫氧化鈉調節PH9.0-12.0，再按每億單位加穩定劑0.16克，2小時后按每億單位加穩定劑0.16克，2小時后用0.22um濾芯過濾，過濾完畢后，再用鹽酸調節PH5.0-7.0，再用0.22um濾芯過濾。
2)乙醇沉淀，使乙醇濃度達75-80%，再加入23-26%的氯化鈉溶液，每I升溶液加6-10ml氯化鈉溶液，靜止沉淀10-12小時； 3)、將上層乙醇棄去，加入無水乙醇脫水，邊攪邊加，使乙醇濃度為97-99%，靜止24-30小時，棄去上層乙醇，將不銹鋼砂芯棒放在產品中，用真空泵通過管道和過濾瓶把剩余乙醇抽干，干燥；
3.根據權利要求2所述的，其特征在于:步驟(2)中溶液的溫度0-15°C，PH9.0-12.0，氫氧化鈉的濃度為2-6mol/L ；
4.根據權利要求2所述的，其特征在于:步驟(2)中每單位加入穩定劑0.16克，穩定劑為含鈉或鉀的化合物；
5.根據權利要求2所述的，其特征在于:步驟(2)中過濾后，再調節PH5.0-7.0，鹽酸的濃度 2_6mol/L ；
6.根據權利要求2所述的，其特征在于:過濾完畢，QA取樣檢測，10%水溶液，在沸水中煮沸3小時，其顏色、吸光度、效價均未改變。
全文摘要
本發明公開了一種還原法提高肝素鈉熱穩定性的方法，技術方案是在精制過程中，按一定比例加入還原劑，去除過氧化氫分解后產生的殘氧離子，提高遇熱穩定性，保護肝素鈉不受到破壞，使肝素鈉精品活性效價穩定在180usp/mg以上，折合WHO國際標準在200iu/mg以上。
文檔編號C08B37/10GK103145879SQ20121055150
公開日2013年6月12日 申請日期2012年12月8日 優先權日2012年12月8日
發明者遲培升, 夏襯來, 陸玉梅 申請人:青島九龍生物醫藥有限公司