三聯苯類化合物及其制備方法和應用(一)技術領域本發明涉及一類新的三聯苯類化合物及其制備和抗腫瘤的應用。(二)
背景技術：
含有三聯苯結構的化合物常常在免疫抑制活性,抗氧化,神經保護活性,細胞毒活性以及抗血栓和抗凝血活性等方面具有良好的生物活性。除此之外,該類化合物在液晶性和電致發光性方面也表現良好,在液晶材料方面有著廣泛應用。目前有關該類化合物主要是通過Ullmann、Suzuki、Stille、Kumada等偶聯反應制備，但該方法存在使用價格較貴的金屬催化劑等缺點。因此，開發新的合成方法來制備結構新穎的三聯苯類化合物，具有重要的理論意義和實際應用價值。(三)
技術實現要素：
本發明采用如下技術方案：一種式(II)所示的三聯苯類化合物：式(II)中R1、R2各自獨立為氫或相應苯環上的取代基，所述的取代基選自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，所述鹵素是指氟、氯或溴；R1、R2不全部同時為H；不同苯環上的R2表示兩個苯環為相同的取代情況；優選R1、R2各自獨立為氫或相應苯環上的取代基，所述的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種或兩種以上；R1、R2不全部同時為H；所述R1為氫時，是指相應苯環上的2-5位全部為氫，沒有取代基。所述R2為氫時，是指相應苯環上的2-5位全部為氫，沒有取代基。更進一步，優選R1為氫、4-甲氧基、2-溴-4、5-二甲氧基、4-乙氧基、3,4-二甲氧基、4-氟、4-氯、4-甲基、4-乙基或4-對乙基苯基；R2為氫、4-甲氧基、4-甲基、3-甲氧基、3，4-二甲氧基或苯基，且R1、R2不全部同時為H。優選本發明所述的三聯苯類化合物為式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)：式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)中的Me表示CH3，這是本領域技術人員公知的甲基的表達方式。本發明還提供了所述式(II)所示的三聯苯類化合物的制備方法，具體制備方法如下：將式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物在惰性有機溶劑中，在堿性物質作用下，在70～130℃溫度下攪拌反應2～25小時，反應結束后，反應液后處理制得式(II)所示的三聯苯類化合物。式(I)中R1、R2各自獨立為氫或相應苯環上的取代基，所述的取代基選自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，所述鹵素是指氟、氯或溴；R1、R2不全部同時為H；優選式(I)中的R1、R2各自獨立為氫或相應苯環上的取代基，所述的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種或兩種以上；R1、R2不全部同時為H。所述式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物與堿性物質的物質的量之比為1：0.5～2.0，優選為1：0.8～1.2。所述的惰性有機溶劑選自取代苯類、醚類、腈類、酰胺類或亞砜類溶劑，優選為下列之一：甲苯、四氫呋喃、二氧六環、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，更優選為甲苯、二氧六環、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。所述的惰性有機溶劑的體積用量以式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物的質量計為5～20mL/g。所述的堿性物質為無機堿或有機堿；優選為氫氧化鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀或甲醇鈉，更優選為碳酸銫、叔丁醇鉀或甲醇鈉。本發明的反應溫度優選90～130℃，更優選90～110℃。反應時間優選10～25小時，更優選13～20小時。所述反應液后處理方法為：反應結束后，反應液加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮除去溶劑后剩余物經柱層析分離，以石油醚、二氯甲烷體積比1:1的混合溶劑為洗脫劑，收集含有目標產物的洗脫液，洗脫液減壓蒸餾，干燥得到式(II)所示的三聯苯類化合物。本發明的原料式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物可按以下方法制得：式(III)所示的苯乙炔類化合物與式(IV)所示的苯乙酮類化合物，在二甲基亞砜溶劑中，在叔丁醇鉀(簡稱t-BuOK)的作用下，100℃溫度下反應1.5～3小時，反應結束后反應液分離處理得到式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物。反應式如下：式(III)中，R1為氫或苯環上的取代基，所述的取代基選自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，優選R1為氫或苯環上的取代基，所述的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種或兩種以上；式(IV)中，R2為氫或苯環上的取代基，所述的取代基選自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，優選R1為氫或苯環上的取代基，所述的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種或兩種以上；式(III)中的R1和式(IV)中的R2不全部同時為H。所述式(III)所示的苯乙炔類化合物、式(IV)所示的苯乙酮類化合物、叔丁醇鉀的物質的量之比為1：1～1.5：1～1.5。所述二甲基亞砜的體積用量一般以式(III)所示的苯乙炔類化合物的質量計為5～50mL/g。所述式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物的制備方法中，所述反應液分離處理方法為：反應結束后，反應液加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮除去溶劑后剩余物用柱層析分離，以石油醚、乙酸乙酯體積比10:1的混合溶劑為洗脫劑，收集含有目標產物的洗脫液，洗脫液減壓蒸餾，干燥得到式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物。分子多樣性是發現創新藥物的物質基礎，發明人設計合成了結構新穎的三聯苯類化合物，以研究具有抗腫瘤活性的先導化合物。本發明提供的式(II)所示的三聯苯類化合物具有抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。進一步，本發明所述式(II)所示的三聯苯類化合物可用于制備抗胃癌藥物。更進一步，本發明所述式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)所示的化合物可用于制備抗胃癌藥物。本發明的有益效果主要體現在：(1)本發明提供一種新的三聯苯類化合物的制備方法，該工藝反應條件溫和，操作方便，成本低，有著廣泛的工業應用前景。(2)產物結構單一，無異構體生成。本發明所提供的三聯苯類化合物顯示一定的抗腫瘤活性，為新藥篩選及開發奠定了基礎，具有較好的實用價值。(四)具體實施方式下面將通過實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍不限于此。實施例的反應原料按以下方法制得：化合物(I-2)的制備在試管反應器中加入0.1793g(0.74mmol)3,4-二甲氧基-6-溴苯乙炔，0.0981g(0.82mmol)苯乙酮，0.0955g(0.85mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1，V：V)，得目標化合物0.0975g，收率37％。M.p.158-160℃化合物(I-3)的制備在試管反應器中加入0.5635g(2.34mmol)3,4-二甲氧基-6-溴苯乙炔，0.4670g(3.11mmol)對甲氧基苯乙酮，0.3570g(3.18mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標化合物0.2844g，收率31％。M.p.133-134℃化合物(I-4)的制備在試管反應器中加入0.2101g(2.06mmol)苯乙炔，0.3123g(2.08mmol)對甲氧基苯乙酮，0.2467g(2.20mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標化合物0.3272g，收率63％。M.p.114-115℃化合物(I-5)的制備在試管反應器中加入0.2563g(1.75mmol)對乙氧基苯乙炔，0.2480g(2.07mmol)苯乙酮，0.2443g(2.18mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標化合物0.3074g，收率67％。M.p.112-113℃化合物(I-6)的制備在試管反應器中加入0.1674g(1.03mmol)3,4-二甲氧基苯乙炔，0.1494g(1.24mmol)苯乙酮，0.1440g(1.28mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標化合物0.1293g，收率44％。M.p.121-122℃化合物(I-7)的制備在試管反應器中加入0.2430g(2.02mmol)對氟苯乙炔，0.2503g(2.08mmol)苯乙酮，0.2501g(2.23mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標化合物0.2913g，收率60％。M.p.107-108℃化合物(I-8)的制備在試管反應器中加入0.3116g(2.28mmol)對氯苯乙炔，0.2815g(2.34mmol)苯乙酮，0.2993g(2.67mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標化合物0.4262g，收率73％。M.p.123-125℃化合物(I-10)的制備在試管反應器中加入0.2515g(1.93mmol)對乙基苯乙炔，0.2704g(2.25mmol)苯乙酮，0.2539g(2.26mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標化合物0.2086g，收率43％。M.p.86-87℃化合物(I-11)的制備在試管反應器中加入0.2009g(1.47mmol)對氯苯乙炔，0.2482g(1.65mmol)對甲氧基苯乙酮，0.1890g(1.68mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標化合物0.3008g，收率71％。M.p.154-156℃化合物(I-12)的制備在試管反應器中加入0.4233g(3.52mmol)對氟苯乙炔，0.5372g(3.58mmol)對甲氧基苯乙酮，0.4744g(4.22mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標化合物0.5401g，收率57％。M.p.130-132℃化合物(I-13)的制備在試管反應器中加入0.4440g(2.15mmol)對乙基聯苯乙炔，0.3012g(2.51mmol)苯乙酮，0.3207g(2.86mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標化合物0.3983g，收率57％。M.p.158-160℃化合物(I-14)的制備在試管反應器中加入0.2712g(2.05mmol)對甲氧基苯乙炔，0.2855g(2.13mmol)對甲基苯乙酮，0.2703g(2.41mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應結束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機層，濃縮后剩余物用柱層析...