新的SAMDORI2基因及其用途的制作方法

本發明涉及新的samdori2(Sam2)基因，包括所述基因用于診斷、預防或治療精神疾病的組合物，以及利用所述基因來篩選用于診斷、預防或治療精神疾病的試劑的方法。
背景技術：
：已知的是世界人口的四分之一在一生中患有精神疾病或神經疾病。并且，已報道的是，在韓國精神疾病的發生率是31.4％(每人生)和19.3％(每年)。還已經報道的是，在所有年齡組中發生3例精神疾病，在15到44歲之間的年齡中發生6例精神疾病(WHO，2001)。抑郁癥是所有疾病的第四主要病因，被認為到2020年成為繼缺血性心臟疾病之后的第二病因。數十年來治療精神疾病的技術已經大大地改進了，但是人們未能擺脫精神疾病。作為代表性的實例，對于精神分裂癥和抑郁癥，它們是主要的精神疾病，至少三分之一的患者持續地具有甚至不能被當前的療法減輕的癥狀。對于癥狀減輕的其余病例，由于殘余的癥狀和功能障礙，相當大比例的患者的生活質量降低，這成為了社會和經濟的負擔因素。特別是，對于精神分裂癥，作為當前第一線的療法，藥物治療在陽性癥狀中是有效的，但是在陰性癥狀中或認知功能的改善方面不太有效。因此，急切地需要開發具有改進的效力的治療試劑。抑郁癥，即抑郁障礙，是指一種疾病，其顯示了熱誠降低和情緒低落作為主要癥狀，引起各種認知的、心理學的和身體的癥狀，從而引起日常生活中生活能力的下降。每一生中抑郁障礙的發生率是15％，特別是在女性中約為25％，抑郁障礙是引起情緒、思維、身體狀態和行為方面改變的嚴重的疾病。大多數抑郁癥不是由一種原因引起的。更確切地說，由于基因、表觀遺傳影響、胚胎學的原因以及環境影響，復雜地破壞情緒的各種這些類型的相互作用，發生情感障礙。進一步地，焦慮是指廣泛的很不愉快以及隱約不安的感覺，涉及身體的癥狀，例如心悸和出汗，以及行為癥狀，例如超敏感性和彷徨。由于抑郁癥或焦慮在醫院接受專門的精神治療的患者數量逐年提高。此外，在2002年，抗焦慮藥物的銷售提高約200％。因而，不夸張地說，抑郁癥或焦慮占據了現代人的精神疾病的最大部分，許多人患有抑郁癥和焦慮(Robert.F.Scmidt.Humanphysiology，p366；MinSeonggil.LatestPsychiatry，pp238-240；S.V.，Pharmacol.Ther.，88，pp213-227，2000)。當處于焦慮中時，整個大腦處于覺醒狀態，從而在外部行為、自主神經系統、感覺和知覺等等方面發生障礙。與這種功能相關的器官的實例包括腦，例如，大腦邊緣系統(特別是海馬和扣帶回)、大腦皮層(特別是額葉和顳葉)、下丘腦、上行性網狀系統和垂體腺，以及外周的器官，例如甲狀腺和腎上腺皮質。根據新近的腦成像研究，已知的是焦慮與右半球、額葉、顳葉和枕葉中的障礙相關(Robert.F.Scmidt.Humanphysiology，p366；MinSeonggil.LatestPsychiatry，pp238-240)。作為抗結核試劑發展的異丙異煙肼(iproniazid)被證明作為單胺氧化酶抑制劑具有抗抑郁作用之后，新的抗抑郁藥的開發收到鼓舞。作為抗精神病藥物的氯丙嗪(Chlorpromazine)在1950年代早期作為抗組胺試劑開發，被證明在精神分裂癥的治療中有作用。類似地，丙米嗪(imipramine)在1955年由Geigy藥物公司(Swiss)作為抗組胺試劑來合成。因而，開發受到了鼓舞。通過這些發現，開發了三環抗憂郁藥(TCA)，具有修飾的三環結構的許多其他的TCA，例如去甲替林(nortriptyline)、多塞平(doxepin)和氯米帕明(clomipramine)，以及阿米替林(amitriptyline)和地昔帕明(desipramine)被使用。然后，開發了第二代和第三代抗抑郁藥。在1980年代早期，具有類似結構和效力、被稱為雜環族化合物(heterocyclics)的四環化合物，例如馬普替林(Maprotiline)和阿莫沙平(amoxapine)被商品化。在1980年代，作為選擇性的血清素重攝取抑制劑(SSRI)的百憂解(prozac)被開發，作為良好的治療試劑使用。然而，已經報道的是百憂解具有如下的副作用：顯示了口渴、便秘、排尿困難、視覺缺陷和無力(impotence)，這些是抗膽堿能的作用；由于對心血管系統的作用，血壓、脈搏和心臟傳導收到顯著影響；由于1-腎上腺素能受體的阻斷，發生立位性低血壓(orthostatichypotension)。并且，報道了由于抗組胺作用展現了鎮靜效應。近年使用的抗抑郁藥的實例包括選擇性的血清素重攝取抑制劑、血清素去甲腎上腺素重攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素重攝取抑制劑、多巴胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑(DNRI)、去甲腎上腺素和血清素受體拮抗劑(NaSSA)、血清素受體拮抗和血清素重攝取抑制劑(SARI)、選擇性血清素重攝取增強劑(SSRE)，等。由于近年來在治療中使用的抗抑郁藥顯示了低的緩解率，可能不通過新近的藥物獲得足夠的治療效果，因而估計進一步的抗抑郁藥市場將會萎縮。為了克服這個問題，需要發展新概念的治療試劑，其能克服當前的低緩解率。近年來在治療中使用的抗抑郁藥具有代表性的副作用，例如性功能障礙和體重增加，因而預期的是開發克服了這些副作用的新的抗抑郁藥將打開新的市場。近年來在治療中使用的抗抑郁藥的其他關鍵問題之一是在施用后藥物顯示效果之前數周或數月的滯后時間。情緒反應例如恐懼和焦慮在作出決策和生存方面起到重要的作用。韁核(habenularnucleus)是位于前腦頂部的腦區域，在進化中維持了高度的同源性。已知的是這個腦區控制對應激、焦慮和恐懼的行為應答，特別已知的是，在人類中，韁核的功能障礙與抑郁、創傷后應激障礙和精神分裂癥相關(Hikosaka，Nat.Rev.Neurosci，11，p503-513，2010；Amo，R.etal，J.Neurosci，30，1566-1574，2010)。并且，通過除去斑馬魚和小鼠的韁核組織的實驗，已經發現韁核控制恐懼和焦慮反應。然而，對于韁核在情緒調節方面的分子機制的了解和研究是不足的。因此，本發明人認識到在精神疾病如焦慮和抑郁癥的預防和治療方面典型的技術難題，并嘗試開發新的神經調質。因而鑒定出在韁核中表達的新的趨化因子樣samdori2(Sam2)蛋白質。為了研究Sam2的功能，通過使用鋅指核酸酶(zincfingernuclease，ZFN)基因剪(genescissor)技術制備的Sam2特異性敲除的斑馬魚被用于新魚缸、趨暗性(scototaxis)和社會凝聚(socialcohesion)測試。因此，已經發現的是，顯示了相比對照顯著更高的焦慮行為；過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達被降低；因由Sam2基因缺失的患者展現了自閉癥(autism)和過度焦慮(hyperanxiety)癥狀。因此，已經發現samdori2可以用于開發用于預防和治療精神疾病，特別是抑郁癥和自閉癥的藥物組合物，因而完成了本發明。技術實現要素：發明要解決的問題本發明的一個目的是提供新的samdori2基因，包括所述基因用于診斷、預防或治療精神疾病的組合物，以及利用所述基因來篩選用于診斷、預防或治療精神疾病的試劑的方法。用于解決問題的方案為了實現所述目的，本發明提供了具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2(Sam2)基因。本發明還提供了表達載體，其包括具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2基因。進一步的，本發明提供了通過用包括所述samdori2基因的表達載體轉化宿主細胞獲得的轉化體。本發明還提供了制備表達samdori2的重組轉化體的方法，所述方法包括：1)制備包括samdori2基因的表達載體；以及2)用所述表達載體轉化宿主細胞。進一步的，本發明提供了由所述samdori2基因編碼的samdori2蛋白。本發明還提供了具有SEQIDNOs：4-6和18-20的任一氨基酸序列的samdori2蛋白。進一步的，本發明提供了用于預防和治療精神疾病的藥物組合物，其含有包括samdori2基因的表達載體、或samdori2蛋白。本發明還提供了用于預防和減輕精神疾病的健康食品，其含有包括samdori2基因的表達載體、或samdori2蛋白。進一步的，本發明提供了用于診斷精神疾病的試劑盒，包括samdori2基因的反義核苷酸、引物組或探針、針對samdori2基因編碼的samdori2蛋白的適體或抗體。本發明還提供了測量samdori2基因的表達水平的方法，用于監視精神疾病或提供診斷信息，所述方法包括：1)制備細胞，所述細胞分離自受試者衍生的韁核；2)測量根據本發明的步驟1)的細胞中具有SEQIDNO：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2基因的表達水平；以及3)當與正常對照相比根據本發明的步驟2)的samdori2基因被刪除或降低，確定精神疾病發生或風險提高。進一步的，本發明提供了篩選用于預防或治療精神疾病的試劑的方法，所述方法包括：1)用樣品處理細胞，所述細胞表達具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2基因，或具有SEQIDNOs：1-3和15-17的堿基序列的samdori2蛋白；2)測量根據本發明的步驟1)中的samdori2基因或samdori2蛋白的活性或表達；以及3)篩選受試樣品，所述受試樣品提高根據本發明的步驟2)中的samdori2基因或samdori2蛋白的活性或表達。本發明還提供了精神疾病的模型動物，其中在非人動物的韁核中敲除具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2基因。進一步的，本發明提供了制備精神疾病的模型動物的方法，所述方法包括：1)將表達基因剪的載體微注射到非人動物的受精卵中，所述基因剪特異于具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2基因；2)飼養根據本發明的步驟1)中的所述動物直到所述動物成年，然后將所述動物與野生型動物繁育；以及3)在根據本發明的步驟2)中的繁育的動物中篩選敲除了samdori2基因的動物。發明的效果本發明涉及新的趨化因子樣samdori2(Sam2)基因以及其用途。通過構建Sam2特異性敲除的斑馬魚(其中，Sam2在韁核中表達)，通過新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試發現，所述斑馬魚顯示了比對照顯著更高的恐懼和焦慮行為；過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元的表達降低；因由sam2基因缺失的患者顯示了自閉癥和過度焦慮癥狀，所述Samdori2可以有用地應用于藥物組合物的開發，所述藥物組合物用于預防和治療與韁核相關的精神疾病，特別是自閉癥和抑郁癥。附圖說明附圖1和2是顯示脊椎動物中保守的SAM基因氨基酸序列的圖像。附圖3是顯示斑馬魚的中樞神經系統中SAM基因家族的特異性表達模式的圖像。附圖3a-h'：在受精后3天斑馬魚的腦中samdori基因家族表達模式的鑒定。附圖3i-j'：受精后24小時斑馬魚的脊髓中SAM3a和SAM3b基因表達的鑒定。附圖4是顯示使用標志物的Sam2基因表達細胞的表達模式的圖像。附圖5是顯示意識紊亂(mindbomb)(mib)中SAM基因家族表達模式的圖像。附圖6a和b是顯示在SAM基因當中Sam2基因從早期發育到成年階段持續表達的圖像。附圖6c、d、e和f是在Et(-1otpa：mmGFP)hd1轉化的Sam2敲除斑馬魚中觀察傳出軸突(efferentaxons)發育獲得的圖像。附圖7是顯示利用ZFN，即基因剪技術(genescissortechnique)制備Sam2基因敲除魚類的圖示。附圖7a是顯示在兩個等位基因中得到突變的圖示，其中5個Sam2cnu1和17個Sam2cun2堿基缺失。附圖7b-b'是顯示通過使用突變特異性限制性內切酶(Sam2cnu1)和PCR(Sam2cnu1)對兩個等位基因的基因型分離的圖示。附圖7c-c'是顯示受精后3天對照和Sam2突變體的正常發育的胚胎的圖像。附圖8是顯示在Sam2基因敲除斑馬魚中Sam2基因缺失對特定神經元發育的影響的圖像。附圖8a-a'和b-b'是顯示對照和Sam2基因敲除斑馬魚的多巴胺神經元標志物表達模式比較的圖像。附圖8c-c'、f-f'和l-l'是顯示對照和Scm2基因敲除斑馬魚的血清素神經元標志物表達模式比較的圖像。附圖8d-d'是顯示對照和Sam2基因敲除斑馬魚的催產素神經元標志物表達模式比較的圖像。附圖8e-e'是顯示對照和Sam2基因敲除斑馬魚的腳間核表達模式比較的圖像。附圖8g-g'、h-h'、i-i'和j-j'是顯示對照和Sgm2基因敲除斑馬魚的各種神經元標志物表達模式比較的圖像。附圖8m-n'是通過使用轉化體(Tg[hcrt：EGFP])觀察對照和Sam2基因敲除斑馬魚的神經回路獲得的圖像，在所述轉化體中LC支路軸突連接在下丘腦中。附圖9是顯示通過使用Sam2基因敲除斑馬魚和對照的新魚缸測試結果的圖像。附圖9a是顯示Sam2基因敲除斑馬魚和對照的單個個體的移動距離的圖像。附圖9b是顯示Sam2基因敲除斑馬魚和對照的平均速度的圖像。附圖9c是顯示Sam2基因敲除斑馬魚和對照的異常行為的圖像。附圖9d是顯示Sam2基因敲除斑馬魚和對照的凍結發作(freezingbouts)的圖像。附圖10是顯示通過使用Sam2基因敲除斑馬魚在開放魚缸和趨暗性測試中焦慮增加的圖像。附圖10a是顯示將對照和Sam2基因敲除斑馬魚放置在開放魚缸中30分鐘來測量趨觸性，然后以一分鐘時間間隔測量待在角落和中央的時間之后進行分析和比較的圖像。附圖10b和c顯示了使用Sam2基因敲除斑馬魚的趨暗性測試，通過跟蹤對照和Sam2基因敲除斑馬魚的運動分析和比較了待在白色部分的時間。附圖11是通過觀察Sam2基因敲除斑馬魚的行為指數測量恐懼和焦慮所獲得的圖像。附圖12是通過觀察Sam2基因敲除斑馬魚的社會凝聚而測量群體行為中的焦慮反應所獲得的圖像。附圖13是顯示了利用分子標志物的Sam2基因敲除斑馬魚的焦慮反應的圖像。附圖14是顯示了通過培養大鼠海馬神經元，人類Sam2基因對興奮性和抑制性突觸的影響的圖像。附圖15顯示了通過Sam2基因過量表達來研究興奮性神經元分子標志物表達的圖像。附圖16是研究人類中因由微刪除引起的Sam2基因缺失導致的自閉癥和過度焦慮癥狀的圖像。具體實施方式在下文中將更詳細地描述本發明。本發明提供了具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2(Sam2)基因。在本發明的具體的實施方式中，為了研究韁核中的samdori2基因表達，本發明人進行了逆轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)來從野生型、意識紊亂突變體和Et(-1otpa：：mmGFP)hd1轉化的斑馬魚中分離samdori2基因。為了研究從斑馬魚分離的基因和人類基因組之間的進化關系，通過使用Synteny數據庫(http：//teleost.cs.uoregon.edu/acos/synteny_db/)、NCBI(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/)、Ensembl(http：//asia.ensembl.org/)和VEGA(http：//vega.sanger.ac.uk/)數據庫比較了染色體上的相似性。結果，在斑馬魚的Sam基因家族中發現了8個基因，還鑒定了物種之間氨基酸序列的高度同源性(參見附圖1和2)。進一步的，已經發現的是，Sam基因家族具有序列CX7CCX13CXCX14CX11CX4CX5CX10C，其是10個規律半胱氨酸的結構，這個序列類似于CC型趨化因子的序列。為了研究分離的Sam2基因的時間和空間表達模式，進行了整體原位雜交(whole-mountinsituhybridization)。結果，發現所有Sam基因僅在中樞神經系統中表達(參見附圖3和4)，表達Sam基因的細胞是神經元，根據的事實是，表達Sam基因的細胞在意識紊亂突變體(mibta52b)11中提高，其中在發育早期神經元急劇增加(參見附圖5)。此外，發現在Sam基因當中，Sam2從發育早期到成年階段在韁核中表達(參見附圖4(c-g)和6(a-b)。進一步的，為了研究Sam2基因在韁核發育和功能調節中的作用，構建了Sam2基因敲除(KO)斑馬魚。結果，構建了兩種突變體，其中5個Sam2cnu1和17個Sam2cnu2堿基分別被刪除，從而不產生Sam2的氨基酸，發現Sam2敲除斑馬魚不顯示存活、繁育和形態學方面的缺陷(參見附圖7)。并且，為了研究Sam2基因缺失在特定神經元發育方面的影響，通過使用多巴胺神經元標志物，即酪氨酸羥化酶(th)、多巴胺轉運蛋白(dat)、核受體相關1蛋白(nurr-1)、血清素神經元標志物(色氨酸羥化酶Raphe(tphR)、5-羥色氨酸(5-HT))、催產素神經元制造物(oxytocinneuronmaker)(oxytosin(oxt))和腳間核制造物(interpenduncularnucleusmaker)，即生長抑素1.1(sst1.1)，比較了Sam2基因敲除斑馬魚和對照中的Sam2基因缺失。結果，發現Sam2基因敲除斑馬魚的Sam2基因缺失不同于對照的(參見附圖8)。此外，為了通過使用各種分子標志物來研究與Sam2基因敲除斑馬魚的神經激素相關的基因的表達模式，在Sam2基因敲除斑馬魚和對照中比較了與神經激素相關的基因的表達模式。結果，發現Sam2基因敲除斑馬魚的表達模式與對照的類似(參見附圖8(g-l')。進一步的，通過使用Tg(hcrt：mEGFP)轉化的Sam2突變體受精卵，觀察到下丘腦藍斑投射。結果，發現的是，利用Tg(hcrt：mEGFP)轉化的Sam2突變受精卵，下丘腦藍斑投射是正常的(參見附圖8(m-n')。此外，在Et(-1otpa：mmGFP)hd1轉化的Sam2敲除斑馬魚中觀察到了傳出軸突發育。結果，發現在Et(-1otpa：mmGFP)hd1轉化的Sam2敲除斑馬魚中正常地顯示了從韁核延伸到腳間核的軸突發育(參見附圖6(c-f))。因此，發現Sam2基因不直接影響神經元的發育和運動以及軸突的生長。此外，為了研究斑馬魚中Sam2基因缺失對恐懼和焦慮的影響，將Sam2基因敲除斑馬魚置于新魚缸中，研究適應新空間的能力。結果，發現的是，雖然Sam2基因敲除斑馬魚的單個個體的運動性活動例如移動距離(參見附圖9a)和平均速度(參見附圖9b)沒有顯著不同于對照的，當與對照的相比較時，Sam2基因敲除斑馬魚中焦慮相關的行為(例如，將頭撞向魚缸底部的異常行為(參見附圖9c)和凍結發作(參見附圖9d)顯著提高了。進一步的，根據趨觸性(thigmotaxis)測試結果，發現Sam2基因敲除斑馬魚更喜歡角落而不是中央(參見附圖10)。根據該結果，發現觀察到比對照更高的Sam2基因敲除斑馬魚的焦慮癥狀。并且，根據趨暗性測試結果發現的是，Sam2基因敲除斑馬魚的焦慮程度高于對照的(參見附圖9和10)。另外，為了研究斑馬魚中Sam2基因缺失對恐懼和焦慮相關行為的影響，利用Sam2基因敲除斑馬魚通過社會行為分析了脊椎動物的恐懼和焦慮行為。結果，在預適應(preadaptation)期在Sam2基因敲除斑馬魚和對照中都觀察到焦慮行為。然而發現的是，在適應之后，觀察到適應環境并自由游動的對照，而Sam2基因敲除斑馬魚沒有適應環境，并顯示了持續的焦慮反應(參見附圖11)。此外，通過觀察Sam2基因敲除斑馬魚的社會凝聚，測量了群體行為中的焦慮反應。結果發現，對于對照，在適應之后在群體中魚之間的個體間間隙相比適應之前提高了，而Sam2基因敲除斑馬魚的魚之間的個體間間隙沒有改變(參見附圖11和12)。進一步的，為了研究Sam2基因敲除斑馬魚中觀察到的焦慮反應是否由神經遞質引起，即血清素系統或應激相關的應答，利用相應的分子標志物進行了分析。結果，發現在對照和Sam2基因敲除斑馬魚的焦慮反應之間沒有觀察到差異(參見附圖13)。因而，發現Sam2基因涉及群體中的恐懼、焦慮和行為控制。為了研究Sam2基因作為神經遞質通過韁核對行為控制的影響，進行了免疫染色通過大鼠海馬神經元的培養來研究人類Sam2基因對興奮性和抑制性突觸的影響。在過量表達Sam2基因之后，作為抑制性突觸標志物的囊泡GABA轉運蛋白(vGAT)、橋連蛋白和GABAA受體a2亞基(GABAARa2)被用于研究。結果，發現相對于對照，抑制性突觸的數量和表達水平顯著降低。還發現，當Sam2基因過量表達時，抑制性微突觸后電流(miniatureinhibitorypostsynapticcurrent，mIPSC)的振幅和頻率顯著降低。特別是，發現Sam2基因對抑制性突觸的影響影響了鄰近的神經元以及Sam2處理的神經。根據這些結果，發現Sam2基因是分泌性蛋白(參見附圖14)。進一步的，為了研究因由Sam2基因過量表達的興奮性神經分子標志物表達，進行了免疫染色。結果，發現Sam2基因作為神經調質起作用，增強了神經系統活性，例如，削弱突觸前的抑制功能和增強興奮性突觸(參見附圖15)。此外，征募了患者來研究因由人類中的Sam2基因缺失導致的自閉癥和過度焦慮癥狀，在征募的患者中研究了因由微刪除引起的Sam2基因缺失導致的自閉癥和過度焦慮癥狀。結果，通過在人類中鑒定因由微刪除引起的Sam2基因缺失導致的自閉癥和過度焦慮癥狀，發現Sam2基因是人類中調節焦慮反應的關鍵因素(參見附圖16)。結果，通過使用Sam2基因特異性敲除的斑馬魚，對本發明的新的Sam2基因進行了新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試。發現的是，與對照相比，斑馬魚顯示了顯著更高的恐懼和焦慮行為，在過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達降低了。還發現起因于Sam2基因缺失的患者顯示了自閉癥和過度焦慮癥狀。因此，新的samdori2基因可以有用地應用于開發用于預防和治療相關的精神疾病，特別是自閉癥和抑郁癥的藥物組合物。本發明還提供了包括samdori2基因的表達載體。所述samdori2基因優選地包括SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列，但不限于此。通過使用Sam2基因特異性敲除的斑馬魚，對本發明的新的Sam2基因進行了新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試。發現的是，與對照相比，斑馬魚顯示了顯著更高的恐懼和焦慮行為，在過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達降低了。還發現起因于Sam2基因缺失的患者顯示了自閉癥和過度焦慮癥狀。因此，包括新的samdori2基因的表達載體可能是有用的。進一步的，本發明提供了通過用所述表達載體轉化宿主細胞獲得的轉化體。本發明還提供了制備表達samdori2的重組轉化體的方法，包括：1)制備包括samdori2基因的表達載體；以及2)用根據本發明的步驟1)中的表達載體轉化宿主細胞。步驟1)的基因優選地具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列，但不限于此。通過使用Sam2基因特異性敲除的斑馬魚，對本發明的新的Sam2基因進行了新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試。發現的是，與對照相比，斑馬魚顯示了顯著更高的恐懼和焦慮行為，在過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達表達降低了。還發現起因于Sam2基因缺失的患者顯示了自閉癥和過度焦慮癥狀。因此，轉化體可能是有用的，在所述轉化體中轉化了包括新的samdori2基因的表達載體。進一步的，本發明提供了由所述samdori2基因編碼的samdori2蛋白。本發明還提供了具有SEQIDNOs：4-6和18-20的任一氨基酸序列的samdori2蛋白。進一步的，本發明提供了用于預防和治療精神疾病的藥物組合物，所述組合物含有包括samori2基因的表達載體、或samori2蛋白。所述精神疾病優選地是焦慮綜合征、抑郁癥、自閉癥、躁狂抑郁病、精神分裂癥、情緒障礙、睡眠障礙、注意缺陷多動障礙(ADHD)，但不限于此。通過使用Sam2基因特異性敲除的斑馬魚，對本發明的新的Sam2基因進行了新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試。發現的是，與對照相比，斑馬魚顯示了顯著更高的恐懼和焦慮行為，在過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達降低了。還發現起因于Sam2基因缺失的患者顯示了自閉癥和過度焦慮癥狀。因此，新的samdori2基因可以有用地用作藥物組合物，用于預防和治療相關的精神疾病，特別是自閉癥和抑郁癥。除了上文描述的成分之外，含有本發明的Sam2基因的組合物可以含有顯示相同或相似功能的一種或更多種活性成分。本發明的組合物可以進一步包括藥學上可接受添加劑。作為藥學上可接受的添加劑，可以使用淀粉、糊化淀粉、微晶纖維素、乳糖(milksugar)、聚維酮、膠體二氧化硅、磷酸氫鈣、乳糖(lactose)、甘露醇、粗制麥牙糖、阿拉伯樹膠、預膠化淀粉、玉米淀粉、纖維素粉、羥基丙基纖維素、歐巴代(opadry)、羥甲基淀粉鈉(sodiumstarchglycolate)、巴西棕櫚蠟、合成的硅酸鋁、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、白糖、葡萄糖、山梨醇、和滑石粉，等。對于所述組合物，優選地包括0.1-90重量份數的根據本發明的藥學上可接受的添加劑，但不限于此。在其他情況下，本發明的組合物可以在各種口服和胃腸外的制劑中施用，用于實際的臨床施用。對于制劑，可以通過利用通常使用的稀釋劑或賦形劑，例如填料、增量劑、粘結劑、潤濕劑、崩解劑和表面活性劑來進行制備。用于口服施用的固體制劑的實例包括片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑，等等。固體制劑可以通過混合天名精(Commoncarpesium)提取物和至少一種賦形劑，例如淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖或明膠來制備。進一步的，除了簡單的賦形劑之外，可以使用潤滑劑例如硬脂酸鎂和滑石粉。用于口服施用的液體制劑的實例包括懸浮液、用于內部使用的液體、乳劑和糖漿。除了一般使用的稀釋劑例如水和液體石蠟之外，可以包括各種賦形劑，例如潤濕劑、甜味劑、調味劑和防腐劑。用于胃腸外施用的制品的實例可以包括消毒了的溶液、非水性溶劑、懸浮液、乳劑、凍干的制品以及栓劑。對于非水性溶劑和懸浮溶劑，可以使用丙烯二醇、聚乙二醇、植物油例如橄欖油、可注射的酯例如油酸乙酯。對于栓劑的基底，可以使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、tween61、可可油、勞瑞那(laurinum)、甘油膠(glycerogelati)，等。本發明的組合物可以根據期望的方法口服施用或胃腸外施用。對于胃腸外施用，優選地使用局部皮膚、腹膜內注射、直腸內注射、皮下注射、靜脈內注射、肌內注射或胸內注射方法。劑量變化取決于體重、年齡、性別、健康狀況以及患者的膳食、施用時間、施用方法、排出率和疾病嚴重度。根據本發明的組合物以藥學有效量施用。在本發明中，“藥學有效量”是指以應用藥物治療可獲得的合理的效益/風險比、足以治療疾病的數量。有效劑量的水平可以取決于一些因素來確定，包括患者的疾病類型、嚴重度、藥物的活性、對藥物的敏感性、施用時間、施用途徑、排出率、治療周期、同時使用的藥物、以及醫藥領域公知的其他因素。本發明的組合物可以作為獨立的治療試劑施用，或與其他治療試劑組合施用。并且，本發明的組合物可以連續地或同時地添加典型的治療試劑，組合物可以單次或多次施用。重要的是考慮上述所有因素、以可以產生最大效果而沒有副作用的最小劑量施用，所述劑量可以由本領域的技術人員容易地確定。具體地，根據本發明的化合物的有效量可以取決于患者的年齡、性別、體重而變化。一般地，0.1mg到100mg，優選的0.5mg到10mg每1公斤體重可以每天或每隔一天地施用，或每天施用1到3次。然而，取決于施用途徑、肥胖癥的嚴重度、性別、體重、和年齡等，劑量可以提高或降低，因而上述劑量無論如何不限制本發明的范圍。本發明還提供了用于預防和減輕精神疾病的健康食品，所述食品含有包括samori2基因的表達載體、或samori2蛋白。所述精神疾病優選地是焦慮綜合征、抑郁癥、自閉癥、躁狂抑郁病、精神分裂癥、情緒障礙、睡眠障礙、注意缺陷多動障礙(ADHD)，但不限于此。通過使用Sam2基因特異性敲除的斑馬魚，對本發明的新的Sam2基因進行了新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試。發現的是，與對照相比，斑馬魚顯示了顯著更高的恐懼和焦慮行為，在過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達表達降低了。還發現起因于Sam2基因缺失的患者顯示了自閉癥和過度焦慮癥狀。因此，samdori2基因可以有用地用作健康食品，用于預防和減輕相關的精神疾病，特別是自閉癥和抑郁癥。食品的類型沒有具體的限制。可以添加上文描述的材料的食品的實例包括各種食品，例如小吃、面包和面條，飲料例如水、軟飲料和水果飲料，口香糖、茶、復合維生素、佐料、健康功能食品，包括典型方式的所有健康功能食品。本發明的samdori2基因可以按照原樣添加到食品中，或與其他食品或食品成分一起使用。并且，本發明的samdori2基因可以根據典型的方法適當地使用。取決于使用的目的(用于預防或緩解)可以適當地確定混合的活性成分的數量。一般地，化合物可以以食品總重量的0.01到15wt％，優選的0.1到5wt％的數量添加到健康食品中。對于保健飲料組合物，化合物可以基于100以0.01到5.0g、優選的0.01到1.0g的比例添加。然而，對于健康管理目的的長期施用，劑量可以低于上文描述的范圍。此外，可以以高于上文描述的范圍的數量使用活性成分，因為就安全性而言沒有問題。本發明的健康功能飲料組合物沒有特別的限制，只要以特定的比例包括上文描述的化合物作為基本成分，以及包括各種調味劑，或者可以包括天然碳水化合物作為典型飲料的添加成分。上文描述的天然碳水化合物的實例包括典型的糖類，例如，單糖如葡萄糖和果糖，二糖如麥芽糖和蔗糖，以及多糖如糊精和環糊精；以及糖醇，例如，木糖醇、山梨醇和赤蘚醇。除了上文描述的那些之外，可以有益地使用天然的調味劑(例如，托馬金(taumakin)，和甜菊糖提取物)以及合成的調味劑(糖精和阿斯巴甜)。所述天然碳水化合物的比例為每100g本發明的組合物約0.1到2.0g，優選的約0.1到1.0g。通過在制備用作基底的食品的加工期間增加添加上文描述的提取物或本發明的化合物的工藝，或在制備用作基底的食品之后增加添加上文描述的提取物或本發明的化合物的工藝，可以容易地獲得本發明的健康功能食品。可以添加口味和風味調節劑。除了上文描述的那些之外，本發明的samdori2基因可以含有各種營養物、維生素、礦物質(電解質)、調味劑例如合成調味劑和天然調味劑，著色劑和填充劑(起司和巧克力)、果膠酸及其鹽、海藻酸及其鹽、有機酸、保護性膠體增稠劑、pH調節劑、穩定劑、防腐劑、甘油、醇、軟飲料中使用的碳酸劑。除了上文描述的那些之外，本發明的samdori2基因可以含有果肉，用于制備天然果汁、果汁飲料和植物飲料。這些成分可以單獨地或與其他成分組合使用。雖然添加劑的比例是不重要的，本發明的samdori2基因一般地選自每100重量份數約20重量份數的范圍。進一步的，本發明提供了用于診斷精神疾病的試劑盒，所述試劑盒包括samdori2基因的反義核苷酸、引物集或探針、或針對samdori2蛋白的適體或抗體。通過使用Sam2基因特異性敲除斑馬魚，對本發明的新的Sam2基因進行了新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試。發現的是，與對照相比，斑馬魚顯示了顯著更高的恐懼和焦慮行為，在過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達降低了。還發現起因于Sam2基因缺失的患者顯示自閉癥和過度焦慮癥狀。因而，本發明的新的Sam2基因試劑盒可以有用地應用于診斷精神疾病的試劑盒。本發明還提供了測量samdori2基因的表達水平的方法，用于提供診斷信息或監視精神疾病，所述方法包括：1)制備細胞，所述細胞分離自受試者衍生的韁核；2)測量根據本發明的步驟1)中的細胞中samdori2基因的表達水平；以及3)當與正常對照相比根據本發明的步驟2)的samdori2基因被刪除或降低，確定精神疾病發生或精神疾病的風險提高。步驟2)中的表達水平優選地通過選自由RT-PCR、ELISA、蛋白質印跡(western-blot)和免疫組織化學構成的組的任一項來測量，但不限于此。通過使用Sam2基因特異性敲除斑馬魚，對本發明的新的Sam2基因進行了新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試。發現與對照相比所述斑馬魚顯示了顯著更高的恐懼和焦慮行為，在過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達降低。還發現起因于Sam2基因缺失的患者顯示自閉癥和過度焦慮癥狀。因而，本發明的新的Sam2基因可以有用地應用于測量samdori2基因的表達水平的方法，用于提供診斷信息或監視精神疾病。進一步的，本發明提供了篩選用于預防或治療精神疾病的試劑的方法，所述方法包括：1)用受試物處理細胞，所述細胞表達具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2基因，或所述samdori2基因編碼的samdori2蛋白；2)測量根據本發明的步驟1)中samdori2基因或samdori2蛋白的活性或表達；以及3)篩選受試樣品，所述受試樣品提高根據本發明的步驟2)中的samdori2基因或samdori2蛋白的活性或表達。通過使用Sam2基因特異性敲除斑馬魚，對本發明的新的Sam2基因進行了新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試。發現與對照相比所述斑馬魚顯示了顯著更高的恐懼和焦慮行為，在過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達降低。還發現起因于Sam2基因缺失的患者顯示自閉癥和過度焦慮癥狀。因而，本發明的新的Sam2基因可以有用地用于篩選預防或治療精神疾病的試劑的方法。本發明還提供了精神疾病的模型動物，其中在非人動物的韁核中敲除具有SEQIDNOs：1-3的任一堿基序列的samdori2基因。所述動物優選地是小鼠、大鼠、斑馬魚，但不限于此。所述精神疾病優選地是焦慮綜合征、抑郁癥、自閉癥、躁狂抑郁病、精神分裂癥、情緒障礙、睡眠障礙、注意缺陷多動障礙(ADHD)，但不限于此。通過使用Sam2基因特異性敲除斑馬魚，對本發明的新的Sam2基因進行了新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試。發現與對照相比所述斑馬魚顯示了顯著更高的恐懼和焦慮行為，在過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達降低。還發現起因于Sam2基因缺失的患者顯示自閉癥和過度焦慮癥狀。因而，其中具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2基因被敲除的模型動物可以有用地應用。進一步的，本發明提供了制備精神疾病的模型動物的方法，包括：1)將表達基因剪的載體微注射到非人動物的受精卵中，所述基因剪特異于具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2基因；2)飼養根據本發明的步驟1)中的所述動物直到所述動物成年，然后將所述動物與野生型動物繁育；以及3)在根據本發明的步驟2)中的繁育的動物中篩選敲除了samdori2基因的動物。所述精神疾病優選地是焦慮綜合征、抑郁癥、自閉癥、躁狂抑郁病、精神分裂癥、情緒障礙、睡眠障礙和注意缺陷多動障礙(ADHD)，但不限于此。通過使用Sam2基因特異性敲除斑馬魚，對本發明的新的Sam2基因進行了新魚缸、趨暗性和社會凝聚測試。發現與對照相比所述斑馬魚顯示了顯著更高的恐懼和焦慮行為，在過量表達Sam2基因的神經元中抑制性神經元表達降低了。還發現起因于Sam2基因缺失的患者顯示自閉癥和過度焦慮癥狀。因而，制備精神疾病的模型動物的方法可以有用地應用，所述模型動物中敲除具有SEQIDNOs：1-3和15-17的任一堿基序列的samdori2基因。在下文中將參考實施例更詳細地描述本發明。然而，提供以下的實施例僅是說明本發明，本發明的范圍不限于以下實施例。<實施例1>斑馬魚的飼養和制備發育的胚胎野生型、意識紊亂突變體(mibta52b)和Et(-1otpa：：mmGFP)hd1轉化的斑馬魚購自水族館(首爾水族館，Dajeon)。意識紊亂(mibta52b)是通過ENU誘變獲得的突變體。意識紊亂雜合體魚是具有點突變的個體，其中RING結構域被替換為M1013R，是近交種，被用于實驗(Itoh，etal.，2003.，NationalInstitutesofHealth(NIH)，USA)。Et(-1otpa：：mmGFP)hd1斑馬魚是一種新的增強子陷阱斑馬魚，由MatthiasCarl(德國)提供，并被使用。準備的斑馬魚在以下條件下飼養：溫度：28.5℃，光暗：9：00am到10：00pm開燈，其他時間關燈。獲自斑馬魚的受精卵用蛋水(eggwater)(SeaSalts，280g)洗滌，容許在陪氏培養皿上發育。然后通過解剖顯微鏡觀察發育過程。根據時間點和形態變化選擇發育的胚胎，用4％多聚甲醛/PBSw固定。<實施例2>韁核中SAM2基因表達的研究<2-1>從斑馬魚分離SAMDORI基因為了從根據<實施例1>描述的方法飼養的野生型、意識紊亂突變體和Et(-1otpa：：mmGFP)hd1轉化的斑馬魚分離samdori基因，使用了逆轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)。具體地，使用通過<實施例1>中描述的方法飼養的野生型，分離mRNA。使用RT轉錄產物(Enzynomics，韓國)從2μg分離的mRNA中合成互補DNA。使用Samdori引物進行PCR，所述Samdori引物是從互補DNA合成的，在下文的表1中列出(表1)。另外，GAPDH引物(SEQIDNOs：9和10)用作對照基因(表1)。在完成PCR之后，樣品使用包括溴化乙錠的1.0％瓊脂糖凝膠進行電泳，照射UV來鑒定條帶。切下694bp的Sam2條帶，從瓊脂糖分離DNA(Elpis，韓國)。分離的Sam2DNA克隆到T-載體(Promega，美國)中，使用miniprepDNA純化系統試劑盒(Intron，韓國)分離質粒并純化，來分析克隆的Sam2DNA基因。然后，通過自動化DNA測序儀分析產物。[表1]SEQIDNO.序列sam2，正向(SEQIDNO7)5’-ACGCCGCTGAATGAACCGATTACCGG-3’sam2，反向(SEQIDNO8)5’-GAGCGAACGCACTGCTTTACACAC-3’beta-肌動蛋白，正向(SEQIDNO9)5-GAGGAGCACCCCGTCCTGCTCAC-3’Beta-肌動蛋白，反向(SEQIDNO10)5-GATGGCTGGAACAGGGCCTCTGG-3’<2-2>染色體上的相似性比較為了研究人類和斑馬魚的基因組之間的進化關系，進行了以下方法。具體地，為了研究人類的基因組與通過實施例<2-1>描述的方法分離自斑馬魚的基因的進化關系，人類的Sam2基因和斑馬魚的Sam2基因的氨基酸序列通過使用Synteny數據庫(http：//teleost.cs.uoregon.edu/acos/synteny_db/)、NCBI(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/)、Ensembl(http：//asia.ensembl.org/)和VEGA(http：//vega.sanger.ac.uk/)數據庫檢索，然后比較染色體上的位置來研究染色體上的進化關系。結果，如附圖1和2所示，在斑馬魚的Sam基因家族中發現8個基因，發現了物種之間氨基酸序列的高度同源性(附圖1和2)。還發現Sam基因家族具有10個規律半胱氨酸的結構，CX7CCX13CXCX14CX11CX4CX5CX10C序列，這些序列具有與CC-型趨化因子相似的形式。<2-3>SAM2基因的時間和空間表達模式的研究為了研究Sam2基因的時間和空間表達模式，進行了整體原位雜交。具體地，為了研究Sam2基因的時間和空間表達模式，用限制性內切酶切割agrp、cxcr4b、dat、hcrt、lov、mch、npy、otx5、oxt(itnp)、pet-1、sst1、th、tphR和Sam基因，使用SP6、T7或T3聚合酶(Fermenters，美國)和地高辛(Digoxigenin)標記的UTP(Roche，德國)合成反義RNA探針。通過光學顯微鏡，在受精之后，處于每個步驟的受精卵的合適階段添加4％多聚甲醛/PBT，在4℃固定12小時或更久。受精至少20小時之后，用鑷子除去受精卵的絨毛膜，固定，使得尾部不彎曲。對于受精20小時之前的受精卵，在固定之后除去絨毛膜。此外，從尾芽期開始(受精后10小時)，添加0.2mM苯硫脲/胚胎水(embryonicwater)(PTU)來抑制皮膚色素形成。在除去絨毛膜之后固定的受精卵用1×PBTw(磷酸鹽緩沖鹽水，0.1％tween-20)洗滌三次5分鐘，然后使用100％甲醇(MeOH)進行置換約3到4次。然后，產物在-20℃保存在甲醇狀態下。甲醇中保存的發育的胚胎使用75％、50％和25％MeOH/PBSw以分步的方式洗滌5分鐘。然后，使用PBTw以5分鐘間隔時間進行五次洗滌。根據發育階段，用包括10μg/ml蛋白酶K的PBTw處理發育的胚胎。此后，使用PBTw以5分鐘的間隔時間進行3到4次洗滌。然后，產物用4％多聚甲醛/PBT在室溫下固定30分鐘或更久。以5分鐘的間隔時間用PBTw輕輕地進行五次洗滌，使發育的胚胎不被損壞。然后，添加300μlHYB(50％甲酰胺、5×SSC，0.1％Tween-20)，產物在68℃保持15分鐘。此后，添加300μl的50％HYB(50％甲酰胺、5×SSC，5mg/mltorulaRNA、50μg/ml肝素、檸檬酸、pH6，以及0.1％Tween-20)，產物在68℃進行預雜交1到2小時或更久。此后，添加約30到100ng的探針，在68℃雜交12小時。維持68℃，除去探針，使用100％、75％、50％和25％的HYB*/0.2XSSCTw依序地進行洗滌，每次15分鐘。在相同的溫度下，用2XSSCTw進行置換，進行洗滌20分鐘。然后，在0.2XSSCT中進行洗滌五次，每次30分鐘，來除去未雜交的探針。此后，使用75％、50％和25％的0.2XSSCT/PBTw以5分鐘間隔時間依序地進行置換，用PBTw進行五次洗滌，每次5分鐘。為了研究發生的顏色和表達區域，添加300μl的5％綿羊血清/PBTw，產物在室溫下保持1小時，使得探針未結合的區域與血清結合，以阻斷抗體反應期間的顏色發生和表達。然后，添加在5％綿羊血清/PBTw中稀釋到1/4000的300μl抗-DIG-APFab(150u/200μl；Roche，德國)，在室溫下進行反應4小時，或在4℃進行12到16小時。用PBTw進行洗滌六次10分鐘，六次20分鐘，8次30分鐘。此后，使用染色緩沖液(0.1MTris-ClpH9.5，0.1MNaCl，50mMMgCl2，0.1％Tween-20)進行洗滌三次5分鐘。作為產色底物的硝基藍四唑/5-溴4-氯3-吲哚基磷酸(NBT/BCIP)的儲備液以4.5μl/ml(儲備液：包括50mg/mlNBT的二甲基甲酰胺)或3.5ul/ml(儲備液：包括50mg/mlBCIP的二甲基甲酰胺)的數量添加到染色緩沖液中。然后，在室溫下進行反應，遮光，通過顯微鏡觀察來研究染色的區域。使用停止溶液(1XPBSpH5.5，1mMEDTA，0.1％Tween-20)洗滌染色的受精卵四次5分鐘。然后，用100％甲醇進行洗滌10分鐘約4到5次來脫水，產物然后保存在-20℃。在75％甘油或苯甲酸芐酯：苯甲醇(2：1)溶液中使用MZ-16顯微鏡(Leica，美國)進行成像處理。結果，如附圖3和4所示，發現所有sam基因僅在中樞神經系統中表達(附圖3和4)。并且，如附圖5所示，根據表達sam基因的細胞在意識紊亂突變體(mibta52b)中顯著增加的事實，發現表達sam基因的細胞是神經元，在所述突變體中在發育的早期階段期間神經元顯著增加(附圖5)。進一步的，如附圖4(c-g)和6(a-b)所示，發現在sam基因當中，Sam2從早期發育到成年階段在韁核中持續表達(附圖4(c-g)和6(a-b))。<實施例3>研究SAM2基因缺失對斑馬魚的特定神經元發育的影響<3-1>SAM2基因敲除斑馬魚的構建為了研究Sam2在韁核的發育和功能調節中的作用，使用基因剪技術ZFN構建了Sam2基因敲除斑馬魚。具體地，為了構建作為Sam2-特異性基因剪的鋅指核酸酶(ZFN)載體，靶向Sam2的第三外顯子，分別相應于左側ZFN(TGCTCCTGCTTC，SEQIDNO：13)和右側ZFN(CAGGTGGCAGGA，SEQIDNO：14)的鋅指用于在模塊組裝方法中組合來構建所述載體。構建的載體用PvuII限制性內切酶切割，使用T7RNA聚合酶合成ZFNmRNA。2到3ng通過所述方法構建的ZFNmRNA微注射到單細胞階段的斑馬魚的受精卵中。飼養微注射的斑馬魚(F0)直到斑馬魚成年，然后與野生型斑馬魚繁育。在繁育的斑馬魚中，通過使用T7核酸內切酶1方法篩選Sam2基因敲除。通過使用以下的表2中列出的引物，篩選Sam2基因敲除斑馬魚的基因型。因此，如附圖7所示，獲得了兩種突變體，其中5個Sam2cnu1和17個Sam2cnu2堿基分別被破壞從而不制造Sam2的氨基酸，發現Sam2敲除斑馬魚在存活、繁育和形態學方面沒有缺陷(附圖7)。[表2]SEQIDNO.序列Sam2cnu1正向(SEQIDNO：11)5’-TCTACTGAGGAGTGGTGTGA-3’Sam2cnu1反向(SEQIDNO：12)5’-GGTCAGTTTCAGAGAGCTGG-3’左側ZFN(SEQIDNO：13)TGCTCCTGCTTC右側ZFN(SEQIDNO：14)CAGGTGGCAGGA<3-2>研究SAM2基因缺失對特定神經元發育的影響使用根據例<3-1>中描述的方法制備的Sam2基因敲除斑馬魚，為研究Sam2基因缺失對特定神經元發育的影響，進行了以下的方法。具體地，使用多巴胺神經元標志物，即，酪氨酸羥化酶(th)、多巴胺轉運蛋白(dat)、以及核受體相關的1蛋白(nurr-1)、血清素神經元標志物(色氨酸羥化酶Raphe(tphR)，5-羥色氨酸(5-HT))、催產素神經元標志物(oxytosin(oxt))和腳間核標志物，即，生長抑素1.1(stt1.1)，研究sam2基因缺失對特定神經元發育的影響。在多巴胺神經元中表達的th和dat的DNA用限制性內切酶切割。然后，使用RNA聚合酶進行體外轉錄來制備mRNA探針。制備的mRNA探針用于進行整體原位雜交。結果，如附圖8所示，發現的是，當在Sam2基因敲除斑馬魚和對照中比較Sam2基因缺失時，Sam2基因敲除斑馬魚的Sam2基因缺失不同于對照的(附圖8)。<3-2>研究與SAM2基因敲除斑馬魚的神經激素相關的基因的表達模式利用根據例<3-1>中描述的方法制備的Sam2基因敲除斑馬魚，為研究與Sam2基因敲除斑馬魚的神經激素相關的基因的表達模式，進行了以下的方法。具體地，下視丘分泌素/增食欲素(hypocretin/orexin，hcrt)、黑色素聚集激素，(mch)、agouti相關蛋白同系物(agrp)、神經肽Y(npy)和fev(ETS癌基因家族；pet-1)的DNA用限制性內切酶切割。然后，使用RNA聚合酶進行體外轉錄來制備mRNA探針。構建的mRNA探針用于進行整體原位雜交。結果，如附圖8(g-l’)所示，發現的是，當基因的表達模式與Sam2基因敲除斑馬魚和對照的神經激素相關時，與Sam2基因敲除斑馬魚的神經激素相關的基因的表達模式與對照的類似(附圖8(g-l’))。<3-3>使用TG(HCRT：MEGFP)轉化的SAM2突變體受精卵觀察下丘腦藍斑投射使用Tg(hcrt：mEGFP)轉化的Sam2突變體受精卵，為了觀察下丘腦藍斑投射，進行了以下的方法。具體地，在下丘腦藍斑投射中表達熒光蛋白的轉化體Tg(hcrt：mEGFP)F1成年斑馬魚，與sam2基因缺失的純合子成年斑馬魚繁育。然后，從繁育獲得的48小時的發育胚胎中，使用熒光顯微鏡選擇表達熒光的個體，飼養直到胚胎成年。通過Sam2基因缺失和表達熒光的雜合體斑馬魚的近交，獲得了Sam2基因缺失和表達熒光的純合體發育的胚胎。然后，純合體發育的胚胎受精后83小時，通過熒光顯微鏡觀察下丘腦藍斑投射。結果，發現的是，利用Tg(hcrt：mEGFP)轉化的Sam2突變受精卵，下丘腦藍斑投射是正常的(附圖8(m-n'))。<3-4>觀察Et(-1otpa：mmGFP)hd1轉化的SAM2敲除斑馬魚的傳出軸突的發育為了觀察Et(-1otpa：mmGFP)hd1轉化的Sam2敲除斑馬魚的傳出軸突的發育，進行了以下的方法。具體地，在連接到韁核的神經中表達熒光蛋白質的轉化體，Et(-1otpa：mmGFP)hd1的成年斑馬魚，與Sam2基因缺失的純合體成年斑馬魚繁育。然后，從繁育獲得的48小時的發育胚胎中，使用熒光顯微鏡選擇表達熒光的個體，飼養直到胚胎成年。通過Sam2基因缺失和表達熒光的雜合體斑馬魚的近交，獲得了Sam2基因缺失和表達熒光的純合體發育的胚胎。通過所述方法獲得的Sam2基因缺失的純合體發育的胚胎進行受精，在受精后4.5天，通過熒光顯微鏡觀察韁核神經。結果，如附圖6(c-f)所示，發現在正常中在Et(-1otpa：mmGFP)hd1轉化的Sam2敲除斑馬魚中顯示了從韁核向腳間核延伸的傳出軸突的發育(6(c-f))。因此，發現的是，Sam2基因不直接影響神經元的發育和運動以及軸突的生長。<實施例4>研究SAM2基因缺失對斑馬魚的恐懼和焦慮的影響為了研究Sam2基因缺失對斑馬魚的恐懼和焦慮的影響，對通過如實施例<3-1>中描述的方法制備的Sam2基因敲除斑馬魚進行開放魚缸、新魚缸和暗/光偏愛(趨暗性)測試。具體地，為了研究恐懼反應，將由如實施例<3-1>中描述的方法制備的雄性Sam2基因敲除斑馬魚置于新魚缸(15cm＞15cm＞25cm；高度＞長度＞寬度)中10分鐘，通過視頻記錄觀察行為。為了通過趨暗性測試進行恐懼反應分析，將斑馬魚置于具有白色和黑色區域的箱中，容許適應5分鐘。然后，通過視頻記錄15分鐘分析行為。為了比較斑馬魚的恐懼反應，將通過Sam2基因缺失的雜合體成年斑馬魚的近交獲得的后代之中沒有Sam2基因缺失的雜合體成年斑馬魚用作對照。對于行為分析，使用EthoVisionXT7，通過Student’st-測驗進行統計分析。結果，如附圖9所示，發現的是，作為研究適應新位置能力的新魚缸測試的結果，Sam2基因敲除斑馬魚的單一個體的移動距離(附圖9a)、平均速度(附圖9b)和運動活性沒有顯著不同于對照的，然而Sam2基因敲除斑馬魚的焦慮反應，例如將頭撞向魚缸底部的異常行為(附圖9c)和凍結發作(附圖9d)顯著提高。進一步的，如附圖9和10中所示，通過趨觸性測試結果發現的是，Sam2基因敲除斑馬魚更喜歡角落而不是中央(參見附圖10)。通過該結果，發現觀察到更高的Sam2基因敲除斑馬魚的焦慮癥狀。此外，根據趨暗性測試，發現Sam2基因敲除斑馬魚的焦慮程度高于對照的(附圖9和10)。<實施例5>研究SAM2基因缺失對斑馬魚的恐懼和焦慮的影響<5-1>通過觀察SAM2基因敲除斑馬魚的行為指數測量恐懼和焦慮利用如實施例<3-1>中描述的方法制備的Sam2基因敲除斑馬魚，為了通過社會行為分析脊椎動物的恐懼和焦慮反應，進行了以下的方法。具體地，已經報道的是，作為魚類因對食肉動物的先天反應，稱為群聚(shoaling)的群體的形成被用作測量恐懼和焦慮的行為指數(Gerlai.R，BehavBrainRes，2010，207，223-231)。因而，通過群體中Sam2基因敲除斑馬魚的社會行為，分析了脊椎動物的恐懼和焦慮反應。通過<實施例4>中描述的方法，將5條Sam2基因敲除斑馬魚和5條對照置于新魚缸中，通過視頻30分鐘來記錄群體中斑馬魚的游動和位置，并進行分析(附圖11和12)。以20秒的間隔時間分析了斑馬魚聚居(habitation)之前5到8分鐘的行為和聚居之后13到16分鐘的行為，使用以下的[式1]計算魚之間的個體間隙。此外，使用SigmaPlot軟件進行統計分析。結果，如附圖11所示，發現的是，在適應之前，Sam2基因敲除斑馬魚和對照都顯示了焦慮反應，但是在適應之后，觀察到對照適應環境并自由游動，而Sam2基因敲除斑馬魚沒有適應環境并顯示了持續的焦慮反應(附圖11)。[式1]其中，x0、y0和z0代表位于魚群中心的魚；以及xα、yα和zα代表群聚的魚。<5-2>通過觀察SAM2基因敲除斑馬魚的社會凝聚而測量群體行為中的焦慮反應通過觀察由如實施例<3-1>中描述的方法制備的Sam2基因敲除斑馬魚的社會凝聚，為了測量群體行為中的焦慮反應，進行以下的方法。具體地，測量群體中魚之間的個體間間隙的社會凝聚是群體行為中焦慮反應的指數。通過實施例<5-1>中描述的方法分析Sam2基因敲除斑馬魚的焦慮反應，使用上述[式1]計算魚之間的個體間隙。此外，使用SigmthePlot軟件進行統計分析。結果，如附圖11和12所示，發現的是，對于對照，在適應之后在群體中魚之間的個體間間隙相比適應之前提高了，而Sam2基因敲除斑馬魚之間的個體間間隙沒有改變(附圖11和12)。<5-3>使用分子標志物研究SAM2基因敲除斑馬魚的焦慮反應為了研究通過實施例<3-1>中描述的方法制備的Sam2基因敲除斑馬魚中觀察到的焦慮反應是否由神經遞質、血清素系統、還是應激相關的應答引起，使用了相應的分子標志物。具體地，為了分離Sam2基因缺失的一個月和三個月的雜合體和純合體的腦，每條魚置于15ml試管中，用4％多聚甲醛/PBTw固定。12小時之后，分離魚的腦，用甲醇脫水。然后，進行整體原位雜交。切割tphR、slc6a4a和pomca的DNA，通過使用RNA聚合酶體外轉錄來構建mRNA探針。使用構建的mRNA探針進行整體原位雜交。結果，如附圖13所示，在對照和Sam2基因敲除斑馬魚的焦慮反應方面沒有觀察到差異(附圖13)。因而，通過實施例實施例<5-3>的結果發現的是，Sam2基因與群體中的恐懼、焦慮和行為控制相關。<實施例6>研究SAM2基因作為神經遞質通過韁核對行為控制的影響<6-1>通過大鼠海馬神經元培養研究人類SAM2基因對興奮性和抑制性突觸的影響為了研究Sam2基因是否作為神經遞質與韁核的行為控制相關，進行了免疫染色。具體地，BALB/c小鼠胚胎發育的第18天的海馬神經元在B27細胞培養介質(威斯康星醫學院動物試驗委員會(AnimalExperimentcommitteeofMedicalCollegeofWisconsin)，IACUC)中培養。體外培養14天之后，使用lipofectamine2000試劑將Sam2基因導入神經元中。在體外培養17到18天之后對神經元進行免疫染色和電生理學測試。將神經元置于包括2％甲醛、4％蔗糖和1×PBS的固定溶液中2分鐘，然后用冷甲醇預處理10分鐘。預處理之后，容許樣品與初級抗體(Primaryantibodies)(大鼠抗-HA(Roche；1:250)、小鼠抗-vGAT(Synapticsystems；1:250)、小鼠抗-vGLUT(Millipore；1:250),兔抗-GABAAR2(Synapticsystems；1:500)、小鼠抗-PSD-95(NeuroMab；1:400)、小鼠抗-橋連蛋白(Synapticsystems；1:1,000)、小鼠抗-Gal(Promega；1:1,000)、alc兔抗-Gal(Abcam；1:5,000))和二次抗體(secondaryantibodies)(AlexaFluor488(LifeTechnologies)、軛合的Cy-3和Cy5(JacksonImmunoResearchLaboratories))反應一天。然后，通過在Sam2基因過量表達之后的全細胞膜片記錄(whole-cellpatchrecordings)，通過測量抑制性微突觸后電流(mIPSC)進行電生理學的測試。此外，使用Mini分析軟件分析mIPSC。結果，如附圖14所示，發現的是，作為使用抑制性突觸標志物(囊泡GABA轉運蛋白(vGAT)、橋連蛋白和GABAA受體a2亞基(GABAARa2))進行研究的結果，在Sam2基因過量表達之后，與對照相比，抑制性突觸的數量和表達水平顯著降低。特別是，發現的是，除了用Sam2處理的神經元之外，Sam2基因對抑制性突觸的影響同樣地施加到鄰近的神經元，因而Sam2基因是分泌性蛋白(附圖14)。<6-2>通過SAM2基因過量表達研究興奮性神經元標志物為了研究通過Sam2基因過量表達的興奮性神經元標志物表達，進行了免疫染色。具體地，為了研究通過Sam2基因過量表達的興奮性神經元標志物表達，分析了興奮性神經元標志物，即，泡囊谷氨酸轉運蛋白(vGLUT)和PSD-95。神經元在包括2％甲醛、4％蔗糖和1×PBS的固定溶液中固定2分鐘，使用甲醇脫水10分鐘，保存在-20℃。然后，使用75％、50％和25％甲醇/PBS溶液進行依序洗滌。初級抗體(用于抑制性突觸標志物：小鼠抗-vGAT(Synapsesystem，1：250)、兔抗-GABAARα2(Synapsesystem，1:500)、小鼠抗-β-Gal(Promega，1:1,000)；用于興奮性突觸標志物：小鼠抗-PSD-95(NeuroMab，1:400)、小鼠抗–vGLUT(Millipore，1:250)添加到洗滌的神經元中，并反應。產物使用1×PBS洗滌，然后添加二次抗體(AlexaFluor488(LifeTechnologies)、軛合的Cy3-和Cy5(JacksonImmunoResearchLaboratories))并反應。此后，在熒光顯微鏡下觀察抑制性和興奮性突觸標志物的神經元染色。結果，如附圖15所示，發現Sam2基因作為神經遞質起作用，從而提高神經系統的活性，例如降低突觸前抑制性功能，以及增強興奮性突觸(附圖15)。<實施例7>在因由SAM2基因缺失的人類中研究自閉癥和過度焦慮癥狀<7-1>患者的征募通過對35，000名患者進行陣列比較性基因組雜交(aCHG)來研究拷貝數變異。<7-2>在因由微刪除引起的SAM2基因缺失的人類中研究自閉癥和過度焦慮癥狀為了研究通過實施例<7-1>中描述的方法征募的患者中因由微刪除的Sam2基因缺失導致的自閉癥和過度焦慮癥狀，進行以下的方法：具體地，通過實施例<7-1>中描述的方法征募的患者與醫生的討論，診斷出由于Sam2基因缺失導致的自閉癥和過度焦慮癥狀。結果，如附圖16中所示，發現在人類中鑒定出由于微刪除引起的Sam2基因缺失導致的具有自閉癥和過度焦慮癥狀(過度恐懼)的患者，因而Sam2基因是人類控制焦慮反應的一個重要因子(附圖16)。SEQUENCELISTING<110>延康生物股份有限公司(GHBIOINC.)金哲熙(KIM,Cheol-Hee)樸斗常(PARK,Doo-Sang)崔丁化(CHOI,Jung-Hwa)<120>新的SAMDORI2基因及其用途<130>2016FPO-10_002_CN<150>KR10-2014-0031448<151>2014-03-18<150>PCT/KR2015/002527<151>2015-03-16<160>29<170>PatentInversion3.2<210>1<211>1937<212>DNA<213>斑馬魚(Daniorerio)<400>1cccgaatgcactggagtggggatggtccatcggcaactataaactgattctcatcaggaa60actgcacattatctccccatcacttcaaaggtctcgtcaggcagaggtgacgccaggaga120tgatttaaaggtgaaaatgacaaggtttccacccctcaaaccttggctccttttctgaca180atacagtctgaatgaacccgatgtctttttttttactgtggaaataggatcggaagagag240taacatttttttttttttaatcctgataaagaagattgttgggaagctctttgaaaaaaa300attttaaattgtggcacagatggattttaaaaagtgttagatctttccaatgaacactaa360tagagtactctgct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