本申請要求2014年7月11日提交的第62/023,775號美國臨時申請的優先權權益，該申請的公開內容以全文引用的方式并入本文。
2.領域
本文提供用于治療、預防或控制癌癥的化合物。還提供包含所述化合物的藥物組合物以及所述化合物和組合物的使用方法。在某些實施方案中，所述方法包括使用本文提供的化合物治療、預防或控制癌癥，包括實體腫瘤和血源性腫瘤。
3.背景
癌癥的病理學
癌癥的特征主要在于源自給定正常組織的異常細胞數目的增加、這些異常細胞對鄰近組織的侵襲或惡性細胞對局部淋巴結及對遠端部位的淋巴或血源性擴散(轉移)。臨床數據和分子生物學研究表明癌癥是多步驟過程，其始于較小的腫瘤前變化，這在某些條件下可進展到瘤形成。腫瘤性病變可克隆地發展并形成增強的侵襲、生長、轉移和異質性的能力，特別是在其中腫瘤性細胞避開了宿主的免疫監控的條件下。Roitt,I.、Brostoff,J和Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版，Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。
在醫學文獻中詳細描述有龐大種類的癌癥。實例包括肺、結腸、直腸、前列腺、乳腺、腦和腸的癌癥。隨著總人口老齡化、隨著新癌癥形成以及隨著易感人群(例如，感染AIDS的人或過度暴露于陽光的人)增長，癌癥的發病率持續攀升。因此對于可用來治療癌癥患者的新方法及組合物有著巨大的需求。
許多類型的癌癥與被稱為血管生成的過程的新血管形成相關。已經闡明了涉及腫瘤誘導的血管生成的若干機理。這些機理中最直接的是由腫瘤細胞分泌具有血管生成性質的細胞因子。這些細胞因子的實例包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子(VEGF)和TNF-α。或者，腫瘤細胞可通過產生蛋白酶以及一些細胞因子存儲(例如，b-FGF)之處的細胞外基質的隨后分解而釋放血管生成肽。血管生成也可通過炎癥細胞(特別是巨噬細胞)的募集及其隨后釋放血管生成細胞因子(例如，TNF-α、b-FGF)而被間接誘導。
淋巴瘤是指發生于淋巴系統的癌癥。淋巴瘤的特征在于淋巴細胞—B淋巴細胞和T淋巴細胞(即，B細胞和T細胞)的惡性腫瘤。淋巴瘤通常始于淋巴結或包括但不限于胃或腸在內的器官中的淋巴組織的集合。淋巴瘤在一些情況下可能涉及骨髓和血液。淋巴瘤可從身體的一個部位擴散到其它部分。
各種形式的淋巴瘤的治療描述于例如第7,468,363號美國專利中，該專利全文以引用的方式并入本文。這類淋巴瘤包括但不限于霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、活化B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡中心型淋巴瘤、轉化型淋巴瘤、中間分化型的淋巴細胞性淋巴瘤、中間型淋巴細胞性淋巴瘤(ILL)、彌漫性不良分化型淋巴細胞性淋巴瘤(PDL)、中心細胞性淋巴瘤、彌漫性小裂細胞淋巴瘤(DSCCL)、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤和套區淋巴瘤及低度濾泡性淋巴瘤。
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)是美國男性和女性中的第五大最常見的癌癥，2007年估計有63,190例新病例且18,660例死亡。Jemal A等人，CA Cancer J Clin 2007；57(1)：43-66。形成NHL的可能性隨著年齡而增加，并且在過去的十年中老年人的NHL發病率一直在穩步上升，引起了對美國人口老齡化趨勢的關注。同上。Clarke C A等人，Cancer 2002；94(7)：2015-2023。
彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)占非霍奇金氏淋巴瘤的大約三分之一。雖然一些DLBCL患者用傳統的化學療法得到治愈，但其余的患者還是死于該疾病。抗癌藥物可能是通過在成熟的T和B細胞中直接誘導細胞凋亡而使淋巴細胞快速和持續消耗。參見K.Stahnke等人，Blood 2001，98：3066-3073。已顯示絕對淋巴細胞計數(ALC)是濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤中的預后因子，并且近期的結果已表明診斷時的ALC是彌漫性大B細胞淋巴瘤中的重要預后因子。參見D.Kim等人，Journal of Clinical Oncology，2007年ASCO年會論文集第I部分，第25卷，第18S期(6月20日增刊)，2007：8082。
白血病是指血液形成組織的惡性腫瘤。各種形式的白血病描述于例如第7,393,862號美國專利和2002年5月17日提交的第60/380,842號美國臨時專利申請中，這兩者全文以引用的方式并入本文。雖然據報道病毒在動物中引起若干形式的白血病，但人類中的白血病的原因在很大程度上還是未知的。The Merck Manual,944-952(第17版，1999年)。向惡性的轉化通常是通過兩個或更多個步驟在單個細胞中發生，隨后是增殖和克隆擴增。在一些白血病中，已經確認了具有一致的白血病細胞形態和特殊臨床特征(例如，慢性髓細胞性白血病中的9和22的易位以及急性前髓細胞性白血病中的15和17的易位)的特異性染色體易位。急性白血病主要是未分化的細胞群，慢性白血病是更成熟的細胞形式。
急性白血病分為成淋巴細胞性(ALL)和非成淋巴細胞性(ANLL)類型。The Merck Manual,946-949(第17版，1999年)。可根據法-美-英(FAB)分類或根據它們的類型及分化程度通過它們的形態學和細胞化學外觀對它們進行進一步的細分。使用特異性B和T細胞以及髓系抗原單克隆抗體對分類最有幫助。ALL主要是由實驗室查驗和骨髓檢查確定的兒童期疾病。ANLL也稱為急性骨髓性白血病或急性粒細胞性白血病(AML)，發生于所有年齡，并且是成人當中更常見的急性白血病；其是通常與作為致病因子的輻照相關的形式。
慢性白血病被描述為淋巴細胞性(CLL)或髓細胞性(CML)的。The Merck Manual,949-952(第17版，1999年)。CLL的特征在于在血液、骨髓和淋巴器官中出現成熟的淋巴細胞。CLL的標志是持續性絕對淋巴細胞增多癥(>5,000/μL)和骨髓中的淋巴細胞增加。大多數CLL患者也具有帶B細胞特性的淋巴細胞的克隆擴增。CLL是中年或老年的疾病。在CML中，特性特征是在血液、骨髓、肝臟、脾臟及其它器官中的分化的所有階段粒細胞占主導地位。在診斷時有癥狀的患者中，總白血細胞(WBC)計數通常是約200,000/μL，但可達到1,000,000/μL。CML相對容易診斷，因為存在費城染色體。
除了急性和慢性分類之外，也基于引起這種病癥的細胞將腫瘤分類成前體的或外周的。參見例如第2008/0051379號美國專利公布，其公開內容以全文引用的方式并入本文。前體腫瘤包括ALL和成淋巴細胞性淋巴瘤，并且在淋巴細胞已分化成T細胞或B細胞之前在其中發生。外周腫瘤是在已分化成T細胞或B細胞的淋巴細胞中發生的腫瘤。這類外周腫瘤包括但不限于B細胞CLL、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、粘膜相關淋巴組織的結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤。在95％以上的CLL病例中，克隆擴增的是B細胞系。參見Cancer:Principles&Practice of Oncology(第3版)(1989年)(第1843-1847頁)。在不到5％的CLL病例中，腫瘤細胞具有T細胞表型。然而，盡管有這些分類，但正常造血作用的病理學損壞是所有白血病的標志。
多發性骨髓瘤(MM)是骨髓中漿細胞的癌癥。通常，漿細胞產生抗體，并在免疫功能中發揮關鍵作用。然而，這些細胞的不受控制的生長導致骨痛和骨折、貧血、感染及其它并發癥。多發性骨髓瘤是第二大最常見的血液惡性腫瘤，雖然多發性骨髓瘤的確切原因仍然不明。多發性骨髓瘤引起血液、尿和器官中的高水平蛋白質，包括但不限于M-蛋白及其它免疫球蛋白(抗體)、白蛋白和β-2-微球蛋白。M蛋白是單克隆蛋白的簡稱，也稱為副蛋白，是由骨髓瘤漿細胞產生的特別異常的蛋白質，并且可見于幾乎所有多發性骨髓瘤患者的血液或尿中。
包括骨痛在內的骨骼癥狀是多發性骨髓瘤的臨床最顯著的癥狀之一。惡性漿細胞釋放破骨細胞刺激因子(包括IL-1、IL-6和TNF)，其導致鈣從骨中浸出，引起溶骨性病變；高鈣血癥是另一種癥狀。破骨細胞刺激因子也稱為細胞因子，其可防止骨髓瘤細胞的細胞凋亡或死亡。百分之五十的患者在診斷時具有可放射學檢測的骨髓瘤相關性骨骼病變。多發性骨髓瘤的其它常見臨床癥狀包括多發性神經病、貧血、高粘血癥、感染和腎功能不全。
實體腫瘤是組織的異常腫塊，其可含有但通常不含有囊腫或液體區域。實體腫瘤可以是良性的(不是癌癥)或惡性的(癌癥)。不同類型的實體腫瘤以形成它們的細胞的類型命名。實體腫瘤類型的實例包括但不限于惡性黑素瘤、腎上腺癌、乳腺癌、腎細胞癌、胰腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)和未知原發性癌。通常對患有各種類型或階段的實體腫瘤的患者施用的藥物包括但不限于塞來昔布、依托泊苷、環磷酰胺、多西紫杉醇、卡培他濱(阿哌沙班)、IFN、他莫西芬、IL-2、GM-CSF或它們的組合。
雖然在初始治療后達到完全緩解的患者具有良好的治愈機會，但沒有反應或復發的那些患者實現治愈或反應持續超過3年的不到10％。參見Cerny T等人，Ann Oncol 2002；13增刊4：211-216。
已知利妥昔單抗消耗正常的宿主B細胞。參見M.Aklilu等人，Annals of Oncology 15：1109-1114，2004。用利妥昔單抗消耗B細胞的長期免疫效果以及在淋巴瘤患者中重建B細胞池的特點確定不清晰，盡管已廣泛使用這種療法。參見Jennifer H.Anolik等人，Clinical Immunology，第122卷，第2期，2007年2月，第139-145頁。
對具有復發性或難治性疾病的患者的方法在很大程度上依賴于實驗性治療，隨后是干細胞移植，其可能不適合于表現狀態不佳或高齡的患者。因此，對可用于治療患有NHL的患者的新方法有巨大需求。
癌癥與細胞代謝改變之間的聯系已經得到很好的確立。參見Cairns,R.A.等人，Nature Rev.，2011，11：85-95。了解腫瘤細胞代謝及其相關的基因變化可導致確認癌癥治療的改進方法。同上。例如，經由葡萄糖代謝增強的腫瘤細胞存活及增殖已經與PIK3途徑相關聯，由此諸如PTEN的腫瘤抑制基因中的突變激活腫瘤細胞代謝。同上。AKT1(也稱為PKB)通過與PFKFB3、ENTPD5、mTOR和TSC2(也稱為薯球蛋白)的各種相互作用刺激與腫瘤細胞生長相關的葡萄糖代謝。同上。
轉錄因子HIF1和HIF2主要負責對通常與腫瘤相關的低氧條件的細胞反應。同上。一旦HIF1被激活，則其促進腫瘤細胞進行糖酵解的能力。同上。因此，HIF1的抑制可減慢或逆轉腫瘤細胞代謝。HIF1的激活已經與PI3K、諸如VHL的腫瘤抑制蛋白、琥珀酸脫氫酶(SDH)和延胡索酸水合酶相關聯。同上。致癌轉錄因子MYC也已經與腫瘤細胞代謝、特別是糖酵解相關聯。同上。MYC還通過谷氨酰胺代謝途徑促進細胞增殖。同上。
AMP激活的蛋白激酶(AMPK)起到腫瘤細胞必須克服以便增殖的代謝檢查點的作用。同上。已經確認了抑制腫瘤細胞中的AMPK信號傳導的若干突變。參見Shackelford,D.B.&Shaw,R.J.,Nature Rev.Cancer,2009,9：563-575。STK11已被確認為與AMPK的作用有關的腫瘤抑制基因。參見Cairns,R.A.等人，Nature Rev.,2011,11：85-95。
轉錄因子p53(一種腫瘤抑制因子)在細胞代謝的調節中也具有重要作用。同上。腫瘤細胞中p53的損失可能是腫瘤細胞代謝改變為糖酵解途徑的顯著因素。同上。OCT1轉錄因子(化學治療劑的另一潛在靶標)可與p53協作調節腫瘤細胞代謝。同上。
丙酮酸激酶M2(PKM2)促進細胞代謝的變化，這通過支持細胞增殖對癌細胞賦予代謝優勢。同上。例如，已發現表達PKM2超過PKM1的肺癌細胞具有這種優勢。同上。在臨床中，PKM2已被確認為在許多癌癥類型中過表達。同上。因此，PKM2可以是用于腫瘤的早期檢測的有用的生物標志物。
異檸檬酸脫氫酶IDH1和IDH2中的突變已經與(特別是成膠質細胞瘤和急性骨髓性白血病中的)腫瘤發生相關聯。參見Mardis,E.R.等人，N.Engl.J.Med.,2009,361：1058-1066；Parsons,D.W.等人，Science,2008,321：1807-1812。
隨著總人口老齡化、隨著新癌癥形成以及隨著易感人群(例如，感染AIDS的人、老年人或過度暴露于陽光)增長，癌癥的發病率持續攀升。因此對于可用來治療患有癌癥的患者(包括但不限于患有淋巴瘤、NHL、多發性骨髓瘤、AML、白血病和實體腫瘤的患者)的新方法、治療和組合物有著巨大的需求。
因此，可控制和/或抑制不需要的血管生成或抑制某些細胞因子(包括TNF-α)產生的化合物可適用于治療和預防各種形式的癌癥。
治療癌癥的方法
當前的癌癥療法可涉及外科手術、化學療法、激素療法和/或放射治療以根除患者中的腫瘤性細胞(參見例如Stockdale,1998,Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman編著，第12章，第IV部分)。近來，癌癥療法還可能涉及到生物療法或免疫療法。所有這些方法都可能對患者帶來顯著的弊端。例如，由于患者健康的原因，外科手術可能是禁忌的，或者可能是患者不可接受的。另外，外科手術可能不會完全去除腫瘤組織。放射療法僅在腫瘤組織對輻射顯示出比正常組織高的敏感性時有效。放射療法也可經常引起嚴重的副作用。激素療法很少作為單一藥劑給出。雖然激素療法可能有效，但其經常用于在其它療法已除去大部分癌細胞之后預防或延緩癌癥的復發。某些生物學及其它療法數量有限，并且可能產生副作用，如皮疹或腫脹、流感樣癥狀，包括發燒、發冷和疲勞、消化道問題或過敏反應。
關于化學療法，有許多可供用于治療癌癥的化學治療劑。許多癌癥化學治療劑通過抑制三磷酸脫氧核糖核苷酸前體的生物合成以防止DNA復制和伴隨的細胞分裂而直接或間接地抑制DNA合成而起作用。Gilman等人，Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版(McGraw Hill，New York)。
盡管有多種化學治療劑可供使用，但化學療法具有諸多缺點。Stockdale,Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman編著，第12章，第10節，1998年。幾乎所有的化學治療劑都是有毒的，并且化學療法引起顯著且經常是危險的副作用，包括嚴重的惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使施用化學治療劑的組合，許多腫瘤細胞也對化學治療劑具有抗性或產生抗性。實際上，往往證明對治療方案中使用的特定化學治療劑具有抗性的那些細胞對其它藥物也具有抗性，即使那些藥劑通過與用在特定治療中的藥物不同的機理起作用。這種現象被稱為多抗藥性。由于抗藥性的原因，許多癌癥被證明是標準化學治療方案所難治的。
對用于治療、預防和控制癌癥的安全和有效的化合物及方法有顯著的需求，包括用于諸如外科手術、放射療法、化學療法和激素療法的標準治療所難治的癌癥，同時減少或避免與常規療法相關的毒性和/或副作用。
4.
技術實現要素：
本文提供了化合物、含有所述化合物的藥物組合物及其在治療包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥中的使用方法。在一個實施方案中，用在本文提供的組合物和方法中的化合物是式I的化合物：
或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
R1是H、任選取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；
R2和R3各自是鹵基；且
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個基團Q1取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
本文提供了化合物、含有所述化合物的藥物組合物及其在治療包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥中的使用方法。
在一個實施方案中，用在本文提供的組合物和方法中的化合物是式I的或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
R1是H、任選取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；
R2和R3各自是鹵基；且
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)或-R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7各自獨立地為氫或烷基。
在一個實施方案中，用在本文提供的組合物和方法中的化合物是式I的或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
R1是任選取代的環烷基、芳基、雜芳基或雜環基；
R2和R3各自是鹵基；且
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)或-R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且R6和R7各自獨立地為氫或烷基，或者R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在一個實施方案中，本文提供的化合物是式I的化合物。在一個實施方案中，本文提供的化合物是式I的化合物的藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，本文提供的化合物是式I的化合物的溶劑合物。在一個實施方案中，本文提供的化合物是式I的化合物的水合物。在一個實施方案中，本文提供的化合物是式I的化合物的包合物。
還提供了配制用于通過適當的途徑施用的藥物組合物以及含有有效濃度的本文提供的化合物中的一種或多種或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物且任選包含至少一種藥物載體的裝置。
在一個實施方案中，藥物組合物遞送有效用于治療包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥的量。在一個實施方案中，藥物組合物遞送有效用于預防包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥的量。在一個實施方案中，藥物組合物遞送有效用于減輕包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥的量。
本文還提供組合療法，使用一種或多種本文提供的化合物或組合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，與例如針對癌癥或其癥狀具有活性的另一種藥劑的療法相組合。所述方法范圍內的療法的實例包括但不限于外科手術、化學療法、放射療法、激素療法、生物療法、免疫療法以及它們的組合。
可在施用一種或多種上述療法的同時、之前或之后施用本文提供的化合物或組合物或其藥學上可接受的衍生物。還提供了含有本文提供的化合物和一種或多種上述藥劑的藥物組合物。
在某些實施方案中，本文提供治療、預防或減輕包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥或其一種或多種癥狀或病因的方法。在某些實施方案中，本文提供預防包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥或其一種或多種癥狀或病因的方法。在某些實施方案中，本文提供減輕包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥或其一種或多種癥狀或病因的方法。在某些實施方案中，血源性腫瘤是白血病。在某些實施方案中，本文提供的方法包括治療各種形式的白血病的方法，如慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性粒細胞性白血病。在某些實施方案中，本文提供的方法包括預防各種形式的白血病的方法，如慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性粒細胞性白血病。在某些實施方案中，本文提供的方法包括控制各種形式的白血病的方法，如慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性粒細胞性白血病。本文提供的方法包括治療復發性的、難治性的或抗性的白血病。本文提供的方法包括預防復發性的、難治性的或抗性的白血病。本文提供的方法包括控制復發性的、難治性的或抗性的白血病。在一個實施方案中，本文提供的方法包括治療急性骨髓性白血病的方法。在一個實施方案中，本文提供的方法包括預防急性骨髓性白血病的方法。在一個實施方案中，本文提供的方法包括控制急性骨髓性白血病的方法。
在實施所述方法中，對表現出待治療的疾病或病癥的癥狀的個體施用有效量的化合物或含有治療有效濃度的化合物的組合物。所述量可有效地減輕或消除疾病或病癥的一種或多種癥狀。
進一步提供了包括一個或多個裝有藥物組合物的一種或多種成分的容器的藥物包裝或試劑盒。任選與這類容器相關聯的可有由管理藥品或生物制品的生產、使用或銷售的政府機構規定形式的通知書，該通知書表達所述機構批準了用于人類施用的生產、使用或銷售。包裝或試劑盒可標記有關于施用的模式、藥物施用的順序(例如，單獨地、順序地或同時地)等的信息。
參考以下詳細描述將顯而易見本文描述的主題的這些及其它方面。
5.發明詳述
本文提供式I的化合物。本文提供式I的化合物的對映異構體。本文提供式I的化合物的對映異構體的混合物。本文提供式I的化合物的藥學上可接受的鹽。本文提供式I的化合物的藥學上可接受的溶劑合物。本文提供式I的化合物的藥學上可接受的水合物。本文提供式I的化合物的藥學上可接受的共晶體。本文提供式I的化合物的藥學上可接受的包合物。本文提供式I的化合物的藥學上可接受的多晶型物。進一步提供了治療包括實體腫瘤、血源性腫瘤在內的癌癥的方法以及適用于這類方法的藥物組合物和劑型。進一步提供了預防包括實體腫瘤、血源性腫瘤在內的癌癥的方法以及適用于這類方法的藥物組合物和劑型。進一步提供了減輕包括實體腫瘤、血源性腫瘤在內的癌癥的方法以及適用于這類方法的藥物組合物和劑型。在下面的部分中詳細描述所述化合物、方法及組合物。
A.定義
除另有定義外，本文使用的所有技術和科學術語具有與本領域普通技術人員通常所理解相同的含義。所有的專利、申請、公開的申請及其它出版物均以引用的方式全文并入。在本文的術語有多種定義的情況下，除另有說明外，以本部分中的定義為準。
“烷基”是指這樣的直鏈或支鏈烴鏈基團，其僅由碳和氫原子組成，不含不飽和度，具有一至十個、一至八個、一至六個或一至四個碳原子，且通過單鍵連接到分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“亞烷基”和“亞烷基鏈”是指僅由碳和氫組成、不含不飽和度且具有一至八個碳原子的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等。亞烷基鏈可通過鏈內的任何兩個碳連接到分子的其余部分。
“亞烯基”或“亞烯基鏈”是指這樣的直鏈或支鏈不飽和二價基，其僅由碳和氫原子組成，具有二至八個碳原子，其中不飽和度僅作為雙鍵存在，且其中雙鍵可存在于鏈中的任何兩個碳原子之間，例如亞乙烯基、亞丙-1-烯基、亞丁-2-烯基等。亞烯基鏈可通過鏈內的任何兩個碳連接到分子的其余部分。
“烷氧基”是指具有式-OR的基團，其中R是烷基或鹵代烷基。“任選取代的烷氧基”是指具有式-OR的基團，其中R是如本文所定義的任選取代的烷基。
“氨基”是指具有式-NR’R”的基，其中R’和R”各自獨立地為氫、烷基或鹵代烷基。“任選取代的氨基”是指具有式–NR’R”的基，其中R’和R”中的一者或兩者是如本文所定義的任選取代的烷基。
“芳基”是指碳環狀環體系的基團，包括單環、雙環、三環、四環C6-C18環體系，其中環中的至少一個是芳族的。芳基可以是完全芳族的，其實例有苯基、萘基、蒽基、苊基、薁基、芴基、茚基和芘基。芳基也可含有與非芳族環相組合的芳族環，其實例有苊烯、茚和芴。
“環烷基”是指這樣的穩定一價單環或雙環烴基團，其僅由碳和氫原子組成，具有三至十個是飽和的碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘基、降冰片烷、降冰片烯、金剛烷基、雙環[2.2.2]辛烷等。
“鹵基”、“鹵素”或“鹵化物”是指F、Cl、Br或I。
“鹵代烷基”是指其中氫原子中的一個或多個由鹵素取代的烷基基團，在某些實施方案中是C1-6烷基基團。這類基團包括但不限于氯甲基、三氟甲基1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟環丙基、(三氟甲基)環丙基、4,4-二氟環己基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
“雜環”或“雜環基”是指穩定的由碳原子和一至五個選自氮、氧和硫的雜原子組成的3至15元非芳族環基。在一個實施方案中，雜環狀環體系基可以是單環、雙環或三環狀環或四環狀環體系，其可包括稠合或橋接的環體系；且雜環狀環體系基中的氮或硫原子可任選被氧化；氮原子可任選被季銨化；且雜環基可以是部分或完全飽和的。雜環狀環體系可以在導致產生穩定化合物的任何雜原子或碳原子處連接到主結構。示例性雜環基包括嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁基、奎寧環基、八氫喹嗪基、十氫喹嗪基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、氮雜雙環[2.2.2]辛基、異二氫吲哚基、二氫吲哚基等。
“雜芳基”是指如上定義的是芳族的雜環基基團。雜芳基基團包括但不限于單環基、雙環基和三環基基團，并且可以在導致產生穩定化合物的任何雜原子或碳原子處連接到主結構。這類雜芳基基團的實例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡啶基、噠嗪基、噻唑基、噻吩基、苯并咪唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基等。
“IC50”是指經由本文描述的體外或基于細胞的測定法中的任意者測量的實現最大反應(如細胞生長或增殖)的50％抑制的特定測試化合物的量、濃度或劑量。
藥學上可接受的鹽包括但不限于胺鹽，如但不限于N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、氨、二乙醇胺及其它羥烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-芐基苯乙胺、1-對氯芐基-2-吡咯烷-1'-基甲基-苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羥甲基)氨基甲烷；堿金屬鹽，如但不限于鋰、鉀和鈉；堿土金屬鹽，如但不限于鋇、鈣和鎂；過渡金屬鹽，如但不限于鋅；及其它金屬鹽，如但不限于磷酸氫鈉和磷酸二鈉；并且還包括但不限于無機酸的鹽，如但不限于鹽酸鹽和硫酸鹽；和有機酸的鹽，如但不限于乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、延胡索酸鹽和有機磺酸鹽。
如本文所用且除另有所指外，術語“水合物”意指本文提供的化合物或其鹽，其進一步包括通過非共價分子間力結合的化學計量或非化學計量的水。
如本文所用且除另有所指外，術語“溶劑合物”意指由一種或多種溶劑分子與本文提供的化合物締合形成的溶劑合物。術語“溶劑合物”包括水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
除說明書中具體描述另有說明外，要理解的是，取代可發生在烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基基團的任何原子上。
在未指定任何給定的取代基(例如，鹵代烷基)的數目的情況下，可存在一個或多個取代基。例如，“鹵代烷基”可包括一種或多種相同或不同的鹵素。
當本文描述的基團(烷基基團除外)被說成是“取代的”時，它們可以被任何適當的取代基或多個取代基取代。取代基的說明性實例有見于本文公開的示例性化合物和實施方案中的那些，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；酰亞胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸酯；膦；硫代羰基；亞磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(═O)；B(OH)2、O(烷基)氨基羰基；環烷基，其可以是單環的或稠合或非稠合多環的(例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，或雜環基，其可以是單環的或稠合或非稠合多環的(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環或稠合或非稠合多環芳基或雜芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷基氧基；雜環基氧基；和雜環基烷氧基。當本文描述的烷基基團被說成是“取代的”時，它們可以被任何取代基或多個取代基取代，如見于本文公開的示例性化合物和實施方案中的那些，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；酰亞胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸酯；膦；硫代羰基；亞磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳氧基胺、芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基。
除另有特別說明外，在化合物可采取交替的互變異構、區域異構和/或立體異構形式的情況下，所有交替的異構體旨在包涵在所要求保護的主題范圍內。例如，在化合物被描述為具有兩種互變異構形式之一的情況下，旨在將兩種互變異構體都包涵在本文中。
因此，本文提供的化合物可以是對映異構純的或者是立體異構或非對映異構的混合物。
要理解的是，本文提供的化合物可含有手性中心。這類手性中心可以是(R)或(S)構型的，或者可以是它們的混合物。要理解的是，本文提供的化合物的手性中心可以在體內經歷差向異構化。如此，本領域技術人員將會認識到，對于在體內經歷差向異構化的化合物而言，施用其(R)形式的化合物等同于施用其(S)形式的化合物。
可使用手性合成子或手性試劑制備或采用常規技術(如手性固定相上的色譜法)拆分光學活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構體。
在本文的描述中，如果化學名稱與化學結構之間存在任何差異的話，以結構為準。
如本文所用且除另有所指外，術語“治療”(treat/treating/treatment)是指緩解或減輕與所治療的疾病或病癥相關的癥狀的嚴重程度。
術語“預防”包括抑制特定疾病或病癥的癥狀。在一些實施方案中，具有包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥的家族史的患者是預防性方案的候選者。通常，術語“預防”是指在癥狀發作之前施用藥物，特別是對具有包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥的風險的患者。
如本文所用且除另有所指外，術語“控制”包括防止罹患特定疾病或病癥的患者的特定疾病或病癥的復發、延長罹患所述疾病或病癥的患者停留在緩解期的時間、降低患者的死亡率和/或保持降低與被控制的疾病或病癥相關的癥狀的嚴重程度或避免所述癥狀。
如本文所用，“受試者”是動物，通常是哺乳動物，包括人，如人患者。
如本文所用，術語“腫瘤”是指所有的腫瘤性細胞生長和增殖(無論是惡性的還是良性的)以及所有的癌前和癌性細胞和組織。如本文所用的“腫瘤性”是指導致異常的組織生長的任何形式的失調或失控的細胞生長，無論是惡性的還是良性的。因此，“腫瘤性細胞”包括具有失調或失控的細胞生長的惡性和良性細胞。
如本文所用，“血液系統惡性腫瘤”是指身體的血液形成和免疫系統—骨髓和淋巴組織的癌癥。這類癌癥包括白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏病(也稱為霍奇金氏淋巴瘤)和骨髓瘤。
術語“白血病”是指血液形成組織的惡性腫瘤。白血病包括但不限于慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性粒細胞性白血病。白血病可以是復發性的、難治性的或對常規療法有抗性的。
如本文所用，“前髓細胞性白血病”或“急性前髓細胞性白血病”是指骨髓的惡性腫瘤，其中在細胞的髓系中存在成熟血細胞的缺乏且被稱為前髓細胞的未成熟的細胞過量。其特點通常是染色體15和17的區域的交換。
如本文所用，“急性淋巴細胞性白血病(ALL)”也稱為“急性成淋巴細胞性白血病”，是指由早期非粒狀白血細胞或淋巴細胞的異常生長和發育引起的惡性疾病。
如本文所用，“T細胞白血病”是指其中被稱為T淋巴細胞或T細胞的淋巴系統的某些細胞是惡性的疾病。T細胞是正常情況下能攻擊病毒感染細胞、外來細胞和癌細胞并產生調節免疫反應的物質的白血細胞。
術語“復發性”是指這樣的情況，其中在治療之后白血病已緩解的患者的骨髓中白血病細胞返回并且正常血細胞減少。
術語“難治性或抗性”是指這樣的情形，其中患者即使在強化治療之后仍在其骨髓中殘留有白血病細胞。
如本文所用且除另有規定外，術語化合物的“治療有效量”和“有效量”是指足以在疾病的治療、預防和/或控制中提供治療有益效果、延遲或最小化與待治療的疾病或病癥相關的一種或多種癥狀的量。術語“治療有效量”和“有效量”可涵蓋改善總體治療、減少或避免疾病或病癥的癥狀或病因或增強另一治療劑的治療功效的量。
術語“共同施用”和“與...相組合”包括在沒有特定時間限制的情況下同時、并行或順序地施用兩種治療劑(例如，本文提供的化合物和另一抗癌劑)。在一個實施方案中，兩種藥劑同時存在于細胞中或患者體內，或者同時發揮其生物學或治療效果。在一個實施方案中，兩種治療劑在同一組合物或單位劑型中。在另一實施方案中，兩種治療劑在分開的組合物或單位劑型中。
“支持性護理劑”是指治療、預防或控制來自用式I的化合物治療的副作用的任何物質。
術語“生物療法”是指施用生物治療劑，如臍帶血、干細胞、生長因子等。
除另指出外，如本文所用的術語“約”是指高于或低于由該術語修飾的值不超過10％的值。例如，術語“約10mg/m2”意指9mg/m2至11mg/m2的范圍。
“抗癌劑”是指抗代謝物(例如，5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、氟達拉濱)、抗微管劑(例如，長春花生物堿，如長春新堿、長春堿；紫杉烷類，如紫杉醇、多西紫杉醇)、烷化劑(例如，環磷酰胺、美法侖、卡莫司汀、亞硝基脲如雙氯乙基亞硝基脲和羥基脲)、鉑劑(例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、JM-216或沙鉑、CI-973)、蒽環類(例如多柔比星、柔紅霉素)、抗腫瘤抗生素(例如，絲裂霉素、伊達比星、阿霉素、道諾霉素)、拓撲異構酶抑制劑(例如，依托泊苷、喜樹堿)、抗血管生成劑(例如，和貝伐單抗)或任何其它細胞毒性劑(磷酸雌莫司汀、潑尼氮芥)、激素或激素激動劑、拮抗劑、部分激動劑或部分拮抗劑、激酶抑制劑和放射治療。
如本文所用，除另指出外，任何保護基團、氨基酸及其它化合物的縮寫符合其常見的用法、公認的縮寫或IUPAC-IUB委員會生物化學命名法(參見Biochem.1972,11：942-944)。
B.化合物
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物：
或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
R1是H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物，其中：
R1是H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的對映異構體，其中：
R1是H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的對映異構體的混合物，其中：
R1是H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的藥學上可接受的鹽，其中：
R1是H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的溶劑合物，其中：
R1是H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的水合物，其中
R1是H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的共晶體，其中：
R1是H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的多晶型物，其中：
R1是H、任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
R1是任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、環烷基、環烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7各自獨立地為氫或烷基。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
其中當存在Q上的取代基時，其為一至三個基團Qa，其中每個Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基或烷氧基；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
其中當存在Q上的取代基時，其為一至三個基團Qa，其中每個Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基或烷氧基；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的對映異構體，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
其中當存在Q上的取代基時，其為一至三個基團Qa，其中每個Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基或烷氧基；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的對映異構體的混合物，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
其中當存在Q上的取代基時，其為一至三個基團Qa，其中每個Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基或烷氧基；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的藥學上可接受的鹽，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
其中當存在Q上的取代基時，其為一至三個基團Qa，其中每個Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基或烷氧基；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的溶劑合物，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
其中當存在Q上的取代基時，其為一至三個基團Qa，其中每個Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基或烷氧基；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的水合物，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
其中當存在Q上的取代基時，其為一至三個基團Qa，其中每個Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基或烷氧基；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的包合物，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
其中當存在Q上的取代基時，其為一至三個基團Qa，其中每個Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基或烷氧基；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的共晶體，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
其中當存在Q上的取代基時，其為一至三個基團Qa，其中每個Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基或烷氧基；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在某些實施方案中，本文提供式I的化合物的多晶型物，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
R2和R3各自是鹵基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、任選取代的雜環基烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
其中當存在Q上的取代基時，其為一至三個基團Qa，其中每個Qa獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、氧代、羥基或烷氧基；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個Q1基團取代，其中每個Q1獨立地為烷基、鹵代烷基或鹵基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；且
t是1或2。
在一個實施方案中，本文提供式II的化合物：
或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
R1是任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜環基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在一個實施方案中，本文提供式II的化合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式II的化合物的對映異構體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式II的化合物的對映異構體的混合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式II的化合物的藥學上可接受的鹽，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式II的化合物的溶劑合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式II的化合物的水合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式II的化合物的包合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式II的化合物的共晶體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式II的化合物的多晶型物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，化合物具有式I或式II，其中R1是任選取代的芳基；
其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在一個實施方案中，化合物具有式I或式II，其中R1是任選取代的芳基、任選取代的環烷基、任選取代的雜環基或任選取代的雜芳基，其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為鹵基、烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；每個R4獨立地為直接鍵或亞烷基；每個R5獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或鹵代烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在一個實施方案中，化合物具有式I或式II，其中R1是任選取代的苯基、任選取代的環己基、任選取代的哌啶基或任選取代的吡啶基，其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為鹵基、烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；每個R4獨立地為直接鍵或亞烷基；每個R5獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或鹵代烷基；且R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成5或6元雜環基環。
在一個實施方案中，化合物具有式I或式II，其中R1是任選取代的苯基、任選取代的環己基、任選取代的哌啶基或任選取代的吡啶基，其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為氯、溴、氟、甲基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、甲氧基乙氧基、異丙基氧基乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基或哌啶基。
在一個實施方案中，化合物具有式I或式II，其中R1是任選取代的芳基，其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為鹵基、烷基、-R4OR5、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每個R4獨立地為直接鍵或亞烷基；每個R5獨立地為氫、鹵基、烷基或鹵代烷基；且R6和R7各自獨立地為氫或烷基。
在一個實施方案中，化合物具有式I或式II，其中R1是任選取代的芳基，其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為氟、氯、甲基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每個R4獨立地為直接鍵或亞甲基；每個R5獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6和R7各自獨立地為氫或甲基。
在一個實施方案中，化合物具有式I或式II，其中R1是任選取代的苯基，其中當存在R1上的取代基時，其為一至三個基團Q，其中每個Q獨立地為氟、氯、甲基、叔丁基、-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5或R4OR4C(O)N(R6)(R7)；每個R4獨立地為直接鍵或亞甲基；每個R5獨立地為氫、甲基、乙基或三氟甲基；且R6和R7各自獨立地為氫或甲基。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物：
或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
每個Q1獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵基、烷氧基、鹵代烷基或羥烷基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環；且
n是0-3。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物的對映異構體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物的對映異構體的混合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物的藥學上可接受的鹽，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物的溶劑合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物的水合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物的包合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物的共晶體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物的多晶型物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式III的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
每個Q1獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成5或6元雜環基；且
n是0-3。
在一個實施方案中，本文的化合物是式III的化合物，其中每個Q1獨立地為氫、Br、Cl、F、甲基、異丙基、叔丁基、異丙基、環丙基、-CF3、OH、-SCH3、-SCF3、-C(CH3)2F、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CF3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-O(CH2)2-嗎啉基、哌啶基、嗎啉基、-CH2-嗎啉基、-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基或對氟苯基。
在一個實施方案中，本文提供式IV的化合物：
或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
Q2是氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7各自獨立地為氫或烷基。
在一個實施方案中，本文提供式IV的化合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IV的化合物的對映異構體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IV的化合物的對映異構體的混合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IV的化合物的藥學上可接受的鹽，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IV的化合物的溶劑合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IV的化合物的水合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IV的化合物的包合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IV的化合物的共晶體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IV的化合物的多晶型物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文的化合物是式IV的化合物，其中Q2是氫、鹵基、烷基、任選取代的芳基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；R4獨立地為直接鍵或亞烷基；R5是氫、烷基或鹵代烷基；且R6和R7各自獨立地為氫或烷基。在一些實施方案中，Q2是氫、Br、Cl、F、甲基、異丙基、叔丁基、異丙基、-OCH3、-SCH3、-C(CH3)2F、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3或對氟苯基。
在一個實施方案中，本文提供式V的化合物：
或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
Q3和Q4各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基或烷氧基烷基；且
R6和R7各自獨立地為氫或烷基。
在一個實施方案中，本文提供式V的化合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式V的化合物的對映異構體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式V的化合物的對映異構體的混合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式V的化合物的藥學上可接受的鹽，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式V的化合物的溶劑合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式V的化合物的水合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式V的化合物的包合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式V的化合物的共晶體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式V的化合物的多晶型物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文的化合物是式V的化合物，其中Q4和Q3各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4OR5或-R4N(R6)(R7)；R4是直接鍵或亞烷基；且R5是氫、烷基或鹵代烷基；并且R6和R7各自獨立地為氫或烷基。在一些這類實施方案中，Q4和Q3各自獨立地為氫、F、甲基、-CF3、OH、-OCF3、-OCH2CH3、OCH(CH3)2、-OCH2CF3或-NHCH3。
在一個實施方案中，本文的化合物是式V的化合物，其中Q4是氫、Q3是氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4是直接鍵或亞烷基；R5是氫、烷基或鹵代烷基；且R6和R7各自獨立地為氫或烷基。
在一個實施方案中，本文提供式VI的化合物：
或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
Q4和Q5各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在一個實施方案中，本文提供式VI的化合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VI的化合物的對映異構體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VI的化合物的對映異構體的混合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VI的化合物的藥學上可接受的鹽，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VI的化合物的溶劑合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VI的化合物的水合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VI的化合物的包合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VI的化合物的共晶體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VI的化合物的多晶型物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文的化合物是式VI的化合物，其中Q4和Q5各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4是直接鍵或亞烷基；R5是氫、烷基或鹵代烷基；且R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成6元雜環基。在一些這類實施方案中，Q4和Q5各自獨立地為氫、F、Cl、OH、甲基、-CF3、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、O(CH2)2-嗎啉基、哌啶基、嗎啉基、-CH2-嗎啉基或-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基。
在一個實施方案中，本文提供式VII的化合物：
或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
Q5是氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或羥烷基；且
R6和R7選擇如下：
i)R6和R7各自獨立地為氫或烷基；或者
ii)R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成任選被一個或兩個鹵基、烷基或鹵代烷基取代的5或6元雜環基或雜芳基環。
在一個實施方案中，本文提供式VII的化合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VII的化合物的對映異構體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VII的化合物的對映異構體的混合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VII的化合物的藥學上可接受的鹽，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VII的化合物的溶劑合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VII的化合物的水合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VII的化合物的包合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VII的化合物的共晶體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VII的化合物的多晶型物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文的化合物是式VII的化合物，其中Q5是氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、-R4N(R6)(R7)或-R4OR5；R4是直接鍵或亞烷基；且R5是氫、烷基或鹵代烷基；并且R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成6元雜環基。在一些這類實施方案中，Q5是氫、F、Cl、甲基、哌啶基、嗎啉基、-CH2-嗎啉基、-N(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3或-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基。
在一個實施方案中，本文提供式VIII的化合物：
或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
Q2和Q5各自獨立地為氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基、任選取代的環烷基烷基、任選取代的芳基、-R4OR5、-R4SR5、-R4N(R6)(R7)、R4OR4N(R6)(R7)或R4OR4C(J)N(R6)(R7)；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、烷基、鹵代烷基或羥烷基；且
R6和R7各自獨立地為氫或烷基，或者R6和R7連同在其上被它們取代的氮原子一起形成6元雜環基。
在一個實施方案中，本文提供式VIII的化合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VIII的化合物的對映異構體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VIII的化合物的對映異構體的混合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VIII的化合物的藥學上可接受的鹽，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VIII的化合物的溶劑合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VIII的化合物的水合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VIII的化合物的包合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VIII的化合物的共晶體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式VIII的化合物的多晶型物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文的化合物是式VIII的化合物，其中Q2和Q5各自獨立地為氫、鹵基、烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基或-R4OR5；R4是直接鍵或亞烷基；且R5是氫、烷基或鹵代烷基。在一些這類實施方案中，Q2和Q5各自獨立地為氫、F、Br、Cl、甲基、異丙基、叔丁基、-C(CH3)2F、對氟苯基、環丙基、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)2、O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2O(CH2)2OCH3、-OCF3、-O(CH2)2-4,4-二氟-1-哌啶基、-SCF3、嗎啉基、哌啶基或CH2-嗎啉基。
在一個實施方案中，本文提供式IX的化合物：
或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其中：
每個Q1獨立地為烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基烷基、羥基、烷氧基、任選取代的環烷基；任選取代的環烷基烷基、任選取代的雜環基、-R4OR5、-R4OR5-R4OR5、-R4N(R6)(R7)、-R4SR5、-R4OR4N(R6)(R7)、-R4OR4C(J)N(R6)(R7)、-C(J)R9或R4S(O)tR8；
J是O或S；
每個R4獨立地為亞烷基、亞烯基或直接鍵；
每個R5獨立地為氫、氧代、烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基，其中R5中的烷基、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基基團各自獨立地任選被1-3個選自烷基、鹵代烷基或鹵基的Q1基團取代；
R6和R7各自獨立地為氫或烷基；
R8是烷基、鹵代烷基或羥烷基；
R9是烷基或芳基；
J是O或S；
t是1或2；且
n是0-3。
在一個實施方案中，本文提供式IX的化合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IX的化合物的對映異構體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IX的化合物的對映異構體的混合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IX的化合物的藥學上可接受的鹽，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IX的化合物的溶劑合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IX的化合物的水合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IX的化合物的包合物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IX的化合物的共晶體，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文提供式IX的化合物的多晶型物，其中取代基如上所述。
在一個實施方案中，本文的化合物是式IX的化合物，其中每個Q1獨立地為氫、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基或鹵代烷氧基烷基。在一些實施方案中，每個Q1獨立地為氟、氯、溴、甲基、異丙基、叔丁基、-CF3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2或環丙基。
在一個實施方案中，本文提供的化合物選自：
在一個實施方案中，本文提供的化合物是表1的化合物。
本文還提供本文所提供化合物的同位素富集的類似物。先前已用一些類別的藥物證明藥物的同位素富集(例如，氘化)改善了藥代動力學(“PK”)、藥效動力學(“PD”)和毒性特征。參見例如Lijinsky等人，Food Cosmet.Toxicol.,20：393(1982)；Lijinsky等人，J.Nat.Cancer Inst.,69：1127(1982)；Mangold等人，Mutation Res.308：33(1994)；Gordon等人，Drug Metab.Dispos.,15：589(1987)；Zello等人，Metabolism,43：487(1994)；Gately等人，J.Nucl.Med.,27：388(1986)；Wade D,Chem.Biol.Interact.117：191(1999)。
不受任何特定理論的限制，藥物的同位素富集可例如用于(1)減少或消除不需要的代謝物，(2)增加母體藥物的半衰期，(3)減少實現期望效果所需的劑量數，(4)減少實現期望效果的必要劑量的量，(5)如果形成活性代謝物的話，增加活性代謝物的形成，和/或(6)減少有害代謝物在特定組織中的產生和/或形成用于組合療法的更有效的藥物和/或更安全的藥物，無論所述組合療法是否是有意為之。
將原子用其同位素中的一種置換往往會導致化學反應的反應速率變化。這種現象被稱為動力學同位素效應(“KIE”)。例如，如果在化學反應中的速率決定步驟(即，過渡態能量最高的步驟)期間C–H鍵斷裂，則氘對該氫的取代將導致反應速率降低，并且進程將減慢。這種現象被稱為氘動力學同位素效應(“DKIE”)。(參見例如Foster等人，Adv.Drug Res.，第14卷，第1-36頁(1985)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.，第77卷，第79-88頁(1999))。
DKIE的大小可表示為其中C-H鍵斷裂的給定反應的速率與其中氘取代氫的相同反應的速率之間的比率。DKIE可以從約1(無同位素效應)變動到非常大的數，如50或更大，這意味著當氘取代氫時，反應可以慢五十倍或更多倍。不受特定理論的限制，高DKIE值可能部分地是由于稱為隧道效應的現象所致，其是不確定性原理的結果。隧道效應歸因于氫原子的小質量，并且是因為涉及質子的過渡態有時能在不存在所需活化能的情況下形成而發生。因為氘比氫質量大，所以其經歷這種現象的可能性低得多。
氚(“T”)是氫的放射性同位素，用于研究、聚變反應堆、中子發生器和放射性藥物。氚是在核中具有2個中子并且原子量接近3的氫原子。其以非常低的濃度天然存在于環境中，最常見為T2O。氚緩慢衰變(半衰期＝12.3年)并發射不能穿透人皮膚外層的低能β粒子。內部暴露是與此同位素相關的主要危險，但其必須被大量攝入才能構成顯著的健康風險。與氘相比，氚在達到危險水平之前必須被消耗的量較少。氚(“T”)取代氫仍導致比氘強的鍵并產生數值更大的同位素效應。
類似地，其它元素(包括但不限于對于碳的13C或14C，對于硫的33S、34S,或36S，對于氮的15N，和對于氧的17O或18O)的同位素取代將提供類似的動力學同位素效應。
動物體表達多種酶，目的是從其循環系統中消除外來物質，如治療劑。這類酶的實例包括細胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶，以與這些外來物質反應并將其轉化為更極性的中間體或代謝物用于腎排泄。藥物化合物的一些最常見的代謝反應涉及碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π鍵。所得代謝物在生理條件下可以是穩定的或不穩定的，并且相對于母體化合物可具有基本上不同的藥代動力學、藥效動力學以及急性和長期的毒性特征。對于許多藥物，這類氧化是快速的。其結果是，這些藥物往往需要多次或高日劑量地施用。
與具有天然同位素組成的類似化合物相比，在本文提供的化合物的某些位置上的同位素富集可產生可檢測到的影響本文提供的化合物的藥代動力學、藥理學和/或毒理學特征的KIE。在一個實施方案中，在代謝期間在C-H鍵裂解的位點上進行氘富集。
C.治療和預防的方法
在一個實施方案中，本文提供治療和預防癌癥的方法，其包括對患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物，或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在另一實施方案中，本文提供控制癌癥的方法，其包括對患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物，或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
本文還提供治療先前已經治療癌癥但對標準療法無反應的患者以及先前未治療的患者的方法。本發明還包括不論患者的年齡如何而治療患者的方法，雖然一些疾病或病癥在某些年齡組中更常見。本發明還包括治療已經歷外科手術以試圖治療待解決的疾病或病癥以及沒有進行外科手術的患者的方法。因為癌癥患者具有多樣化的臨床表現和不同的臨床結果，所以給予患者的治療可根據他/她的預后而有所不同。熟練的臨床醫生將無需過多的實驗就能夠確定可有效用于治療患有癌癥的個體患者的具體次要藥劑、外科手術的類型和基于非藥物的標準療法的類型。
如本文所用，術語“癌癥”包括但不限于實體腫瘤和血源性腫瘤。術語“癌癥”是指皮膚組織、器官、血液和血管的疾病，包括但不限于膀胱、骨、血液、腦、乳腺、宮頸、胸、結腸、子宮內膜、食管、眼、頭、腎、肝、淋巴結、肺、口、頸、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃、睪丸、喉和子宮的癌癥。具體的癌癥包括但不限于晚期惡性腫瘤、淀粉樣變性、成神經細胞瘤、腦膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發性腦轉移瘤、多形性成膠質細胞瘤、成膠質細胞瘤、腦干膠質瘤、預后不良惡性腦腫瘤、惡性膠質瘤、復發性惡性膠質瘤、間變性星形細胞瘤、間變性少突神經膠質瘤、神經內分泌腫瘤、直腸腺癌、Dukes C&D結腸直腸癌、不可切除的結腸直腸癌、轉移性肝細胞癌、卡波西氏肉瘤、核型急性粒細胞性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、低度濾泡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、惡性間皮瘤、惡性胸腔積液間皮瘤綜合征、腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、婦科肉瘤、軟組織肉瘤、硬皮病、皮膚血管炎、朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、平滑肌肉瘤、進行性骨化纖維發育不良、激素難治性前列腺癌、切除高風險軟組織肉瘤、不可切除的肝細胞癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、郁積性骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、輸卵管癌、雄激素非依賴性前列腺癌、雄激素依賴性IV期非轉移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化學療法不敏感性前列腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌和平滑肌瘤。
在某些實施方案中，癌癥是實體腫瘤。在某些實施方案中，實體腫瘤是轉移性的。在某些實施方案中，實體腫瘤是抗藥性的。在某些實施方案中，實體腫瘤是肝細胞癌、前列腺癌、卵巢癌或成膠質細胞瘤。
在某些實施方案中，癌癥是血源性腫瘤。在某些實施方案中，血源性腫瘤是轉移性的。在某些實施方案中，血源性腫瘤是抗藥性的。在某些實施方案中，癌癥是白血病。
在一個實施方案中，本文提供的方法包括通過施用治療有效量的式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物來治療、預防或控制各種類型的白血病，如慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性粒細胞性白血病(AML)。
在一些實施方案中，本文提供的方法包括治療、預防或控制受試者的急性白血病。在一些實施方案中，急性白血病是急性骨髓性白血病(AML)，其包括但不限于未分化的AML(M0)、粒細胞性白血病(M1)、粒細胞性白血病(M2)、前髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])、髓單核細胞性白血病(具有嗜酸性粒細胞增多癥[M4E])的M4或M4變體)、單核細胞性白血病(M5)、紅白血病(M6)和成巨核細胞白血病(M7)。在一個實施方案中，急性骨髓性白血病是未分化的AML(M0)。在一個實施方案中，急性骨髓性白血病是粒細胞性白血病(M1)。在一個實施方案中，急性骨髓性白血病是粒細胞性白血病(M2)。在一個實施方案中，急性骨髓性白血病是前髓細胞性白血病(M3或M3變體[M3V])。在一個實施方案中，急性骨髓性白血病是髓單核細胞性白血病(具有嗜酸性粒細胞增多癥[M4E])的M4或M4變體)。在一個實施方案中，急性骨髓性白血病是單核細胞性白血病(M5)。在一個實施方案中，急性骨髓性白血病是紅白血病(M6)。在一個實施方案中，急性骨髓性白血病是成巨核細胞白血病(M7)。因此，治療、預防或控制受試者的急性骨髓性白血病的方法包括對受試者施用一定量的本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的步驟，所述量有效用以單獨或組合地治療、預防或控制急性骨髓性白血病。在一些實施方案中，所述方法包括以有效用以治療、預防或控制急性骨髓性白血病的量與第二活性劑相組合地對受試者施用本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的步驟。
在一些實施方案中，本文提供的方法包括治療、預防或控制受試者的急性淋巴細胞性白血病(ALL)。在一些實施方案中，急性淋巴細胞性白血病包括源自骨髓(B細胞)、胸腺(T細胞)和淋巴結的胚細胞的白血病。急性淋巴細胞性白血病可根據法-美-英(FAB)形態分類方案分類為L1-成熟顯現的成淋巴細胞(T細胞或前B細胞)、L2-未成熟和多形性(各種形狀的)成淋巴細胞(T細胞或前B細胞)和L3-成淋巴細胞(B細胞；伯基特細胞)。在一個實施方案中，急性淋巴細胞性白血病源自骨髓的胚細胞(B細胞)。在一個實施方案中，急性淋巴細胞性白血病源自胸腺(T細胞)。在一個實施方案中，急性淋巴細胞性白血病源自淋巴結。在一個實施方案中，急性淋巴細胞性白血病是特征在于成熟顯現的成淋巴細胞(T細胞或前B細胞)的L1型。在一個實施方案中，急性淋巴細胞性白血病是特征在于未成熟和多形性(各種形狀的)成淋巴細胞(T細胞或前B細胞)的L2型。在一個實施方案中，急性淋巴細胞性白血病是特征在于成淋巴細胞(B細胞；伯基特細胞)的L3型。在某些實施方案中，急性淋巴細胞性白血病是T細胞白血病。在一個實施方案中，T細胞白血病是外周T細胞白血病。在另一實施方案中，T細胞白血病是T細胞成淋巴細胞性白血病。在另一實施方案中，T細胞白血病是皮膚T細胞白血病。在另一實施方案中，T細胞白血病是成人T細胞白血病。因此，治療、預防或控制受試者的急性淋巴細胞性白血病的方法包括對受試者施用一定量的本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的步驟，所述量有效用以單獨或與第二活性劑相組合地治療、預防或控制急性淋巴細胞性白血病。在一些實施方案中，所述方法包括以有效用以治療、預防或控制急性淋巴細胞性白血病的量與第二活性劑相組合地對受試者施用本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的步驟。
在一些實施方案中，本文提供的方法包括治療、預防或控制受試者的慢性骨髓性白血病(CML)。所述方法包括對受試者施用一定量的本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的步驟，所述量有效用以治療、預防或控制慢性骨髓性白血病。在一些實施方案中，所述方法包括以有效用以治療、預防或控制慢性骨髓性白血病的量與第二活性劑相組合地對受試者施用本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的步驟。
在一些實施方案中，本文提供的方法包括治療、預防或控制受試者的慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。所述方法包括對受試者施用一定量的本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的步驟，所述量有效用以治療、預防或控制慢性淋巴細胞性白血病。在一些實施方案中，所述方法包括以有效用以治療、預防或控制慢性淋巴細胞性白血病的量與第二活性劑相組合地對受試者施用本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的步驟。
在某些實施方案中，本文提供治療、預防和/或控制腎功能受損的患者的疾病的方法。在某些實施方案中，本文提供治療、預防和/或控制腎功能受損的患者的癌癥的方法。在某些實施方案中，本文提供為由于但不限于疾病、衰老或其他患者因素而腎功能受損的患者提供適當的劑量調整的方法。
在某些實施方案中，本文提供治療、預防和/或控制包括非霍奇金氏淋巴瘤在內的淋巴瘤的方法。在一些實施方案中，本文提供采用預后因素治療或控制非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(包括但不限于彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))的方法。
在某些實施方案中，本文提供治療、預防和/或控制腎功能受損的患者的多發性骨髓瘤(包括復發性/難治性多發性骨髓瘤)或其癥狀的方法，包括對腎功能受損的復發性/難治性多發性骨髓瘤患者施用治療有效量的式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體、互變異構體或外消旋混合物。
在某些實施方案中，化合物的治療或預防有效量為每天約0.005至約1,000mg、每天約0.01至約500mg、每天約0.01至約250mg、每天約0.01至約100mg、每天約0.1至約100mg、每天約0.5至約100mg、每天約1至約100mg、每天約0.01至約50mg、每天約0.1至約50mg、每天約0.5至約50mg、每天約1至約50mg、每天約0.02至約25mg、每天約0.05至約10mg、每天約0.05至約5mg、每天約0.1至約5mg或每天約0.5至約5mg。
在某些實施方案中，治療或預防有效量為每天約0.1、約0.2、約0.5、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約40、約45、約50、約60、約70、約80、約90、約100或約150mg。在一些這類實施方案中，治療或預防有效量為每天約2、約3、約4、約5、約6或約7mg。
在一個實施方案中，針對本文描述的病狀，式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的推薦日劑量范圍在每天約0.5mg至約50mg的范圍內，優選以單一的一天一次劑量或在整個一天當中分次的劑量給予。在一些實施方案中，劑量范圍是每天約1mg至約50mg。在其它實施方案中，劑量范圍是每天約0.5至約5mg。每天具體的劑量包括每天0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg。
在具體的實施方案中，推薦的起始劑量可以是每天0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg。在另一實施方案中，推薦的起始劑量可以是每天0.5、1、2、3、4或5mg。可以將劑量增加到15、20、25、30、35、40、45和50mg/天。在具體的實施方案中，可以約25mg/天的量對患有包括AML在內的白血病的患者施用化合物。在特定的實施方案中，可以約10mg/天的量對患有包括AML在內的白血病的患者施用化合物。在特定的實施方案中，可以約5mg/天的量對患有包括AML在內的白血病的患者施用化合物。在特定的實施方案中，可以約4mg/天的量對患有包括AML在內的白血病的患者施用化合物。在特定的實施方案中，可以約3mg/天的量對患有包括AML在內的白血病的患者施用化合物。
在某些實施方案中，治療或預防有效量為約0.001至約100mg/kg/天、約0.01至約50mg/kg/天、約0.01至約25mg/kg/天、約0.01至約10mg/kg/天、約0.01至約9mg/kg/天、0.01至約8mg/kg/天、約0.01至約7mg/kg/天、約0.01至約6mg/kg/天、約0.01至約5mg/kg/天、約0.01至約4mg/kg/天、約0.01至約3mg/kg/天、約0.01至約2mg/kg/天、約0.01至約1mg/kg/天或約0.01至約0.05mg/kg/天。
也可以按不同于mg/kg/天的單位表示施用的劑量。例如，腸胃外施用的劑量可表示為mg/m2/天。本領域普通技術人員很容易知道對受試者的給定身高或體重或這兩者如何將劑量從mg/kg/天轉換為mg/m2/天(參見www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，對于65kg的人來說，1mg/kg/天的劑量大約等于38mg/m2/天。
在某些實施方案中，施用的化合物的量足以提供范圍在約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.02至約25μM、約0.05至約20μM、約0.1至約20μM、約0.5至約20μM或約1至約20μM的化合物的穩態血漿濃度。
在其它實施方案中，施用的化合物的量足以提供范圍在約5至約100nM、約5至約50nM、約10至約100nM、約10至約50nM或約50至約100nM的化合物的穩態血漿濃度。
如本文所用，術語“穩態血漿濃度”是在施用本文提供的化合物(例如，式I的化合物)或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物一段時間之后達到的濃度。一旦達到穩態，在化合物的血漿濃度的依時曲線上有較小的峰和谷。
在某些實施方案中，施用的化合物的量足以提供范圍在約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.02至約25μM、約0.05至約20μM、約0.1至約20μM、約0.5至約20μM或約1至約20μM的化合物的最大血漿濃度(峰值濃度)。
在某些實施方案中，施用的化合物的量足以提供范圍在約0.001至約500μM、約0.002至約200μM、約0.005至約100μM、約0.01至約50μM、約1至約50μM、約0.01至約25μM、約0.01至約20μM、約0.02至約20μM、約0.02至約20μM或約0.01至約20μM的化合物的最小血漿濃度(谷濃度)。
在某些實施方案中，施用的化合物的量足以提供范圍在約100至約100,000ng*hr/mL、約1,000至約50,000ng*hr/mL、約5,000至約25,000ng*hr/mL或約5,000至約10,000ng*hr/mL的化合物的曲線下面積(AUC)。
在某些實施方案中，待采用本文提供的方法之一治療的患者在施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物之前尚未采用抗癌療法進行治療。在某些實施方案中，待采用本文提供的方法之一治療的患者在施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物之前已采用抗癌療法進行治療。在某些實施方案中，待采用本文提供的方法之一治療的患者已對所述抗癌療法產生了抗藥性。
本文提供的方法包括不論患者的年齡如何而治療患者，雖然一些疾病或病癥在某些年齡組中更常見。
根據待治療的疾病和受試者的病狀，可通過口服、腸胃外(例如，肌肉內、腹膜內、靜脈內、CIV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或外用(例如，透皮或局部)施用途徑施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。可單獨或以合適的劑量單位與適于每種施用途徑的藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑和媒介物一起配制式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在一個實施方案中，口服施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在另一實施方案中，腸胃外施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在又一實施方案中，靜脈內施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
可以單次劑量(舉例如單次推注或口服片劑或丸劑)；或者按經時方式(舉例如經時連續輸注或經時分開的推注劑量)遞送式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。如果必要，可以反復施用所述化合物，例如直到患者經歷穩定的疾病或消退，或者直到患者經歷疾病進展或不可接受的毒性。例如，對于實體腫瘤而言穩定的疾病通常意指可測量的病變的垂直直徑自最后一次測量起沒有增加25％或更多。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Guidelines,Journal of the National Cancer Institute 92(3)：205-216(2000)。通過本領域中已知的方法確定穩定的疾病或缺乏穩定的疾病，如評估患者癥狀、身體檢查、將已經使用X射線、CAT、PET或MRI掃描進行成像的腫瘤可視化及其它公認的評估模式。
可每日一次(QD)施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，或者將其分成多個日劑量，如每日兩次(BID)、每日三次(TID)和每日四次(QID)。此外，施用可以是連續的(即，在連續的數天中每日施用或每天地施用)、間斷的(例如按周期的方式，即包括數天、數周或數月休止而無藥物)。如本文所用，術語“每日”旨在表示例如持續一段時間每天一次或多于一次施用治療性化合物，如式I的化合物。術語“連續”旨在表示持續10天至52周的不間斷時段每日施用治療性化合物，如式I的化合物。如本文所用的術語“間斷”或“間斷地”旨在表示按有規律的或無規律的間隔停止和開始。例如，式I的化合物的間斷施用為每周一至六天施用、按周期的方式施用(例如，每日施用持續二至八個連續周，然后是長達一周無施用的休止時段)或隔日施用。如本文所用的術語“周期(cycling)”旨在表示每日或連續但有休止時段地施用治療性化合物，如式I的化合物。在一些這類實施方案中，施用為一天一次，持續二至六天，然后是五至七天無施用的休止時段。
在一些實施方案中，施用的頻率在約日劑量到約月劑量的范圍內。在某些實施方案中，施用是一天一次、一天兩次、一天三次、一天四次、每隔一天一次、一周兩次、每周一次、每兩周一次、每三周一次或每四周一次。在一個實施方案中，一天一次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在另一實施方案中，一天兩次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在又一實施方案中，一天三次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。還在另一實施方案中，一天四次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，從一天至六個月、從一周至三個月、從一周至四周、從一周至三周或從一周至兩周每天一次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在某些實施方案中，持續一周、兩周、三周或四周每天一次施用式I的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在一個實施方案中，持續4天每天一次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在一個實施方案中，持續5天每天一次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在一個實施方案中，持續6天每天一次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在一個實施方案中，持續一周每天一次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在另一實施方案中，持續兩周每天一次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在又一實施方案中，持續三周每天一次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。還在另一實施方案中，持續四周每天一次施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
C-1.與第二活性劑的組合療法
也可以將式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物組合或與適用于治療和/或預防本文描述的癌癥的其它治療劑相組合使用。
在一個實施方案中，本文提供了治療、預防或控制癌癥的方法，包括對患者施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物；與一種或多種第二活性劑相組合，以及任選與放射療法、輸血或外科手術相組合。本文中公開了第二活性劑的實例(參見，例如第5.4節)。
如本文所用，術語“相組合”包括采用多于一種療法(例如，一種或多種預防和/或治療劑)。然而，術語“相組合”的使用不限制對患有疾病或病癥的患者施用的療法(例如，預防和/或治療劑)的順序。可在對受試者施用第二療法(例如，預防或治療劑)之前(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、與其同時或在其之后(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用第一療法(例如，預防或治療劑，如本文提供的化合物、本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物)。本文也設想了三聯療法。
可通過相同或不同的施用途徑同時或順序地對患者進行式I的化合物和一種或多種第二活性劑的施用。針對特定活性劑所采用的特定施用途徑的適當性將取決于活性劑本身(例如，其是否可以口服施用而不會在進入血流之前分解)和所治療的癌癥。
式I的化合物的施用途徑獨立于第二療法的施用途徑。在一個實施方案中，口服施用式I的化合物。在另一實施方案中，靜脈內施用式I的化合物。因此，根據這些實施方案，口服或靜脈內施用式I的化合物，且可口服、腸胃外、腹膜內、靜脈內、動脈內、透皮、舌下、肌內、經直腸、經頰、鼻內、經脂質體、經由吸入、經陰道、眼內、經由通過導管或支架的局部遞送、皮下、脂肪內、關節內、鞘內或以慢釋劑型施用第二療法。在一個實施方案中，通過相同的口服施用模式或通過IV施用式I的化合物和和第二療法。在另一實施方案中，通過一種施用模式(例如，通過IV)施用式I的化合物，而通過另一種施用模式(例如，口服)施用第二藥劑(抗癌劑)。
在一個實施方案中，靜脈內或皮下且每日一次或兩次以約1至約1000mg、約5至約500mg、約10至約350mg或約50至約200mg的量施用第二活性劑。第二活性劑的具體量將取決于所使用的具體藥劑、所治療或控制的疾病的類型、疾病的嚴重程度和階段以及本文提供的式I的化合物和對患者并行施用的任何任選的另外的活性劑的量。
在本文提供的方法和組合物中，一種或多種第二活性成分或藥劑可以與式I的化合物一起使用。第二活性劑可以是大分子(例如，蛋白質)或小分子(例如，合成的無機、有機金屬或有機分子)。
大分子活性劑的實例包括但不限于造血生長因子、細胞因子以及單克隆和多克隆抗體，特別是癌抗原的治療性抗體。典型的大分子活性劑是生物分子，如天然存在的或合成的或重組的蛋白質。特別適用于本文提供的方法和組合物的蛋白質包括在體外或體內刺激造血前體細胞和免疫活性形成細胞(immunologically active poietic cell)的存活和/或增殖的蛋白質。其它有用的蛋白質在體外或體內刺激細胞中的定型紅系祖細胞的分裂和分化。特定的蛋白質包括但不限于：白介素，如IL-2(包括重組IL-II(“rIL2”)和金絲雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干擾素，如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-I a和干擾素γ-I b；GM-CF和GM-CSF；和EPO。
在某些實施方案中，在四周或六周周期中的約五天期間以約1至約750mg/m2/天、約25至約500mg/m2/天、約50至約250mg/m2/天或約50至約200mg/m2/天范圍內的量皮下施用GM-CSF、G-CSF、SCF或EPO。在某些實施方案中，以約60至約500mcg/m2的量經2小時靜脈內施用或以約5至約12mcg/m2/天的量皮下施用GM-CSF。在某些實施方案中，初始可以約1mcg/kg/天的量皮下施用G-CSF并且可根據總粒細胞計數的上升進行調整。可以約300(在較小的患者中)或480mcg的量皮下施用G-CSF的維持劑量。在某些實施方案中，可每周3次以10,000單位的量皮下施用EPO。
可用于所述方法和組合物的特定蛋白質包括但不限于：非格司亭，其在美國以商品名銷售(Amgen,Thousand Oaks,CA)；沙格司亭，其在美國以商品名銷售(Immunex,Seattle,WA)；和重組EPO，其在美國以商品名銷售(Amgen,Thousand Oaks,CA)。
可如第5,391,485；5,393,870；和5,229,496號美國專利中所述制備GM-CSF的重組和突變形式，所述專利均以引用的方式并入本文。可如第4,810,643；4,999,291；5,528,823；和5,580,755號美國專利中所述制備G-CSF的重組和突變形式，所述專利以全文引用的方式并入本文。
還提供與本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物相組合使用的是天然的、天然存在的和重組的蛋白質。進一步包括天然存在的蛋白質的突變體和衍生物(例如，修飾形式)，其在體內表現出它們所基于的蛋白質的至少一些藥理學活性。突變體的實例包括但不限于具有一個或多個氨基酸殘基的蛋白質，所述氨基酸殘基不同于蛋白質的天然存在的形式中的相應殘基。術語“突變體”還包括缺少通常以其天然存在的形式(例如，非糖基化形式)存在的碳水化合物部分的蛋白質。衍生物的實例包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白，如通過將IgG1或IgG3與所關注的蛋白質或蛋白質的活性部分融合而形成的蛋白質。參見例如Penichet,M.L.和Morrison,S.L.，J.Immunol.Methods 248：91-101(2001)。
可與本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物相組合使用的抗體包括單克隆和多克隆抗體。抗體的實例包括但不限于曲妥單抗利妥昔單抗貝伐單抗(AvastinTM)、帕妥珠單抗(OmnitargTM)、托西莫單抗依決洛單抗和G250。也可以將本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物與抗-TNF-α抗體和/或抗-EGFR抗體(舉例如或帕尼單抗)組合或相組合使用。
可以抗癌疫苗的形式施用大分子活性劑。例如，分泌或引起分泌諸如IL-2、G-CSF和GM-CSF的細胞因子的疫苗可用于所提供的方法和藥物組合物中。參見例如Emens,L.A.等人，Curr.Opinion Mol.Ther.3(1)：77-84(2001)。
為小分子的第二活性劑也可用于減輕與施用本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物相關的副作用。然而，與一些大分子一樣，當與本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物一起(例如，之前、之后或同時)施用時，據信許多都能夠提供協同作用。小分子第二活性劑的實例包括但不限于抗癌劑、抗生素、免疫抑制劑和類固醇。
在某些實施方案中，第二藥劑是HSP抑制劑、蛋白酶體抑制劑、FLT3抑制劑或TOR激酶抑制劑。
要在本文描述的方法或組合物范圍內使用的的抗癌劑的實例包括但不限于：阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙萘法德；比折來新；硫酸博萊霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素；卡魯睪酮；卡拉酰胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫司汀；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；塞來昔布(COX-2抑制劑)；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉑；克拉屈濱；氯法拉濱；甲磺酸克雷斯托；環磷酰胺；Ara-C；達卡巴嗪；更生霉素；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；甲磺酸地扎胍寧；地吖醌；多西紫杉醇；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐霉素；依達曲沙；鹽酸依氟烏氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司汀；磷酸雌莫司汀鈉；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜寧；鹽酸法曲唑；法扎拉濱；維甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；佛司曲辛鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷酰胺；伊莫福新；異丙鉑；伊立替康；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲塞鈉；洛莫司汀；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托凱星(mitocarcin)；米托羅明(mitocromin)；米托潔林；米托馬星；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達唑；諾加霉素；高三尖杉酯堿(omacetaxine)；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；潑尼氮芥；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸鈉(sparfosate sodium)；司帕霉素；鹽酸鍺螺銨；螺莫司汀；螺鉑；鏈黑菌素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉；泰索帝；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔隆；睪內酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替哌；噻唑呋林；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龍；磷酸曲西瑞賓；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替哌；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春堿；硫酸長春新堿；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸長春羅新；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他丁；和鹽酸佐柔比星。
要包括在所述方法或組合物范圍內的其它抗癌藥物包括但不限于：20-表-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺環戊醇；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；2,4-二氯苯氧基乙酸(amidox)；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗背部化形成蛋白-1；前列腺癌抗雄激素；抗雌激素；抗瘤酮；反義寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；阿舒拉林；阿他美坦；阿莫司汀；海洋環肽1；海洋環肽2；海洋環肽3；阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；巴拉諾；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚；苯甲酰星孢菌素；β-內酰胺衍生物；β-阿立辛；貝拉霉素B(betaclamycin B)；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙吖丙啶基精胺；雙萘法德；雙曲群A；比折來新；比銳來特；溴匹立明；布朵替坦；丁硫氨酸亞砜胺；鈣泊三醇；卡弗他丁C；喜樹堿衍生物；卡培他濱；甲酰胺-氨基-三唑；羧基酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨源抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗精胺；天蠶素B；西曲瑞克；綠素類(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；順卟啉；克拉屈濱；克羅米芬類似物；克霉唑；克里霉素A；克里霉素B；考布他汀A4；考布他汀類似物；康納京尼；卡那貝西汀816；克雷斯托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；卡拉新A；環戊蒽醌；環普蘭姆；西匹霉素；Ara-C烷磷酯；溶細胞因子；磷酸己烷雌酚；達昔單抗；地西他濱；去氫膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右異環磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；地多西；二乙基降精胺；二氫-5-氮雜胞苷；二氫紫杉醇,9-；二惡霉素；二苯基螺莫司汀螺莫司汀；多西紫杉醇；二十二烷醇；；多拉司瓊；脫氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；度卡霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依決洛單抗；依洛尼塞；攬香烯；乙嘧替氟；表柔比星；愛普列特；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法曲唑；法扎拉濱；維甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；夫斯特隆；氟達拉濱；鹽酸氟道諾霉素；伏芬尼美司；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；釓德卟啉；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；亥舒凡(hepsulfam)；調蛋白；六亞甲基雙乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；伊馬替尼(例如，)；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動劑；干擾素；白介素；碘芐胍；碘代多柔比星；甘薯苦醇,4-；伊羅普拉；伊索拉啶；異苯胍唑；異高軟海綿素B；伊他司瓊；杰斯普拉克立德；卡拉立德F；三醋酸片螺素-N；蘭瑞肽；雷那霉素；來格司亭；硫酸香菇多糖；立托斯坦汀(leptolstatin)；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α干擾素；亮丙立德+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂鉑化合物；立索克林酰胺7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛索立賓；勒托替康；镥德卟啉；立索茶堿；裂解肽；美坦新；麥洛坦汀A；馬立馬斯他；馬索羅酚；乳腺絲抑蛋白(maspin)；基質溶解因子抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴隆(Merbarone)；美替瑞林(Meterelin)；甲硫氨酸酶(Methioninase)；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴衛矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；邁托毒素成纖維細胞生長因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；愛必妥，人絨毛膜促性腺激素；單磷酰脂質A+分枝桿菌細胞壁sk；莫哌達醇；芥子抗癌劑；美卡普羅B；分枝桿菌細胞壁提取物；美瑞泡仁；N-乙酰地那林(N-acetyldinaline)；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；納格瑞替(nagrestip)；納洛酮+噴他佐辛；納普維(napavin)；萘特非(naphterpin)；那托司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼魯米特；尼沙霉素；一氧化氮調節劑；硝基氧抗氧化劑；里挫林(nitrullyn)；奧利默森O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；奧克恩(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；奧拉新(oracin)；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙利鉑；厄諾霉素；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；帕勞胺(palauamine)；棕櫚酰根霉素；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；副細菌素(parabactin)；帕折普汀；培門冬酶；培得星；戊聚糖多硫酸鈉；噴司他丁；噴托唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫蘇子醇；苯連氮霉素(phenazinomycin)；醋酸苯酯；磷酸酶抑制劑；皮西巴尼(picibanil)；鹽酸匹羅卡品；吡柔比星；吡曲克辛；胎盤素A；胎盤素B；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑絡合物；鉑化合物；鉑-三胺絡合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；強的松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白A的免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑并吖啶；吡哆醛化血紅蛋白聚氧乙烯綴合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸錸Re l86；根霉素；核酶；RII維甲酰胺；羅希吐堿；羅莫肽；羅喹美克；盧比格酮B1；盧伯西(ruboxyl)；沙芬戈；圣特平(saintopin)；SarCNU；肌肉葉綠醇A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老源性抑制劑1；正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯基醋酸鈉；索佛羅(solverol)；生長調節素結合蛋白；索納明；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；斯卡霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；軟海綿素1；角鯊胺；斯替皮米德(stipiamide)；溶基質素抑制劑；索非羅新(sulfinosine)；超活性血管活性腸肽拮抗劑；磺化偏端霉素(suradista)；蘇拉明；苦馬豆素；他莫司汀；甲碘化他莫昔芬；牛黃莫司汀；他扎羅汀；替可加蘭鈉；替加氟；替魯里姆(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替尼泊苷；十氧化四氯；替唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻考瑞林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；錫乙基初卟啉(tinethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯二茂鈦；托普升替(topsentin)；托瑞米芬；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；替伏汀(tyrphostin)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿生殖竇源性生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；凡瑞林B；維拉雷瑣；藜蘆胺；凡啶(verdin)；維替泊芬；長春瑞濱；維薩汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；伏氯唑；扎諾特隆；折尼鉑；亞芐維C(zilascorb)；和凈司他丁斯酯。
特別適應于所述方法或組合物中的具體的第二活性劑包括但不限于利妥昔單抗、奧利默森英利昔單抗、多西紫杉醇、塞來昔布、美法侖、地塞米松類固醇、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺、依托泊苷、環磷酰胺、替莫唑胺、卡鉑、丙卡巴肼、格列奈、他莫昔芬、拓撲替康、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康、希羅達、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他濱、順鉑、塞替哌、氟達拉濱、卡鉑、脂質體柔紅霉素、Ara-C、多西他賽、紫杉醇、長春堿、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞濱、唑來膦酸、帕米膦酸鹽(palmitronate)、克拉霉素、白消安、雙膦酸鹽、潑尼松、雙膦酸鹽、三氧化二砷、長春新堿、多柔比星紫杉醇、更昔洛韋、阿霉素、雌莫司汀磷酸鈉蘇靈大和依托泊苷。
在本文提供的方法的某些實施方案中，本領域技術人員在認為適當的情況下可以在施用本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物期間或之后不久改變或延遲與本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物相組合的第二活性劑的使用。在某些實施方案中，當適當時，單獨或與其它療法相組合施用本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的受試者可接受包括止吐劑、骨髓生長因子和血小板輸注在內的支持性護理。在一些實施方案中，根據本領域技術人員的判斷，施用本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物的受試者可施用生長因子作為第二活性劑。在一些實施方案中，提供的是與紅細胞生成素或達泊匹丁(Aranesp)相組合施用本文提供的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，對患有局部晚期或轉移性移行細胞膀胱癌的患者與吉西他濱和順鉑一起施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與如下的第二活性成分相組合施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物：對患有復發性或進行性腦腫瘤或復發的成神經細胞瘤的兒科患者施用替莫唑胺；對于復發性或進行性CNS癌癥施用塞來昔布、依托泊苷和環磷酰胺；對患有復發的或進行性腦膜瘤、惡性腦膜瘤、血管外皮細胞瘤、多發性腦轉移瘤、復發性腦腫瘤或新診斷的多形性成膠質細胞瘤的患者施用替莫唑胺；對患有復發的成膠質細胞瘤的患者施用伊立替康；對患有腦干膠質瘤的兒科患者施用卡鉑；對患有進行性惡性膠質瘤的兒科患者施用丙卡巴肼；對患有預后不良惡性腦腫瘤、新診斷或復發的多形性成膠質細胞瘤的患者施用環磷酰胺；對于高度復發的惡性膠質瘤施用對于間變性星形細胞瘤施用替莫唑胺和他莫昔芬；或者對于膠質瘤、成膠質細胞瘤、間變性星形細胞瘤或間變性少突神經膠質瘤施用拓撲替康。
在某些實施方案中，對患有轉移性乳腺癌的患者與甲氨蝶呤、環磷酰胺、紫杉烷、abraxane、拉帕替尼、赫賽汀、芳香酶抑制劑、選擇性雌激素調節劑、雌激素受體拮抗劑和/或PLX3397(Plexxikon)一起施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，對患有神經內分泌腫瘤的患者與替莫唑胺一起施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，對患有復發的或轉移性頭或頸部癌的患者與吉西他濱一起施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，對患有胰腺癌的患者與吉西他濱一起施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與阿伐他汀、紫杉醇和/或泰索帝相組合對患有結腸癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，對患有難治性結腸直腸癌的患者或一線治療失敗或在結腸或直腸腺癌中表現差的患者與卡培他濱和/或PLX4032(Plexxikon)一起施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，對患有Dukes C&D結腸直腸癌的患者或者對先前已治療轉移性結腸直腸癌的患者與氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康相組合施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與卡培他濱、希羅達和/或CPT-11相組合對患有難治性結腸直腸癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，對患有難治性結腸直腸癌的患者或者對患有不可切除的或轉移性結直腸癌的患者與卡培他濱和伊立替康一起施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，單獨或與干擾素α或卡培他濱相組合對患有不可切除或轉移性肝細胞癌的患者；或者與順鉑和塞替哌相組合對患有原發性或轉移性肝癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與聚乙二醇化干擾素α相組合對患有卡波西氏肉瘤的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與氟達拉濱、卡鉑和/或拓撲替康相組合對患有難治性或復發性或高危急性骨髓性白血病的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與脂質體柔紅霉素、拓撲替康和/或阿糖胞苷相組合對患有不利核型急性粒細胞性白血病的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與吉西他濱、紫杉醇、埃羅替尼、吉非替尼和/或伊立替康相組合對患有非小細胞肺癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與卡鉑和伊立替康相組合對患有非小細胞肺癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，對先前已經用carbo/VP 16和放射療法治療的患有非小細胞肺癌的患者與多西他賽一起施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與卡鉑和/或泰索帝相組合或者與卡鉑、紫杉醇和/或胸部放射療法相組合對患有非小細胞肺癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與泰索帝相組合對患有IIIB或IV期非小細胞肺癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與奧利默森相組合對患有小細胞肺癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與ABT-737(Abbott Laboratories)和/或obatoclax(GX15-070)相組合對患有淋巴瘤及其它血癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，單獨或與諸如長春堿或氟達拉濱的第二活性成分相組合對患有各種類型的淋巴瘤(包括但不限于霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚B細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或復發性或難治性低度濾泡性淋巴瘤)的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與泰索帝、IL-2、IFN、GM-CSF、PLX4032(Plexxikon)和/或達卡巴嗪相組合對患有各種類型或階段的黑素瘤的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，單獨或與長春瑞濱相組合對有胸膜植入物或惡性胸腔積液間皮瘤綜合征的患有惡性間皮瘤或IIIB期非小細胞肺癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與地塞米松、唑來膦酸、帕米膦酸鹽、GM-CSF、甲紅霉素(biaxin)、長春堿、美法侖、白消安、環磷酰胺、IFN、帕米膦酸鹽、潑尼松、雙膦酸鹽、塞來昔布、三氧化二砷、PEG INTRON-A、長春新堿或其組合相組合對患有各種類型或階段的多發性骨髓瘤的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與多柔比星長春新堿和/或地塞米松相組合對患有復發性或難治性多發性骨髓瘤的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與紫杉醇、卡鉑、多柔比星、吉西他濱、順鉑、希羅達、紫杉醇、地塞米松或其組合相組合對患有各種類型或階段的卵巢癌(如腹膜癌、乳頭狀漿液性癌、難治性卵巢癌或復發的卵巢癌)的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與希羅達、5FU/LV、吉西他濱、伊立替康加吉西他濱、環磷酰胺、長春新堿、地塞米松、GM-CSF、塞來昔布、泰索帝、更昔洛韋、紫杉醇、阿霉素、多西紫杉醇、雌莫司汀、Emcyt、denderon或其組合相組合對患有各種類型或階段的前列腺癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與卡培他濱、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF、或其組合相組合對患有各種類型或階段的腎細胞癌的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與IFN、諸如的COX-2抑制劑和/或蘇靈大相組合對患有各種類型或階段的婦科子宮或軟組織肉瘤癌癥的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與西樂葆、依托泊苷、環磷酰胺、多西紫杉醇、阿哌沙班、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合相組合對患有各種類型或階段的實體腫瘤的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在某些實施方案中，與西樂葆、依托泊苷、環磷酰胺、多西紫杉醇、阿哌沙班、IFN、他莫昔芬、IL-2、GM-CSF或其組合相組合對患有硬皮病或皮膚血管炎的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
本文還包括增加可安全且有效地對患者施用的抗癌藥物或藥劑的劑量的方法，其包括對患者(例如，人)施用或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。可受益于此方法的患者是那些苦于與治療皮膚、皮下組織、淋巴結、腦、肺、肝、骨、腸、結腸、心臟、胰腺、腎上腺、腎、前列腺、乳腺、結直腸或其組合的特定癌癥的抗癌藥物相關的副作用的患者。施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，減輕或降低了如此嚴重的副作用，不然抗癌藥物的量將受到限制。
在一個實施方案中，在出現與對患者施用抗癌藥物相關的副作用之前、期間或之后口服且每日以約0.1至約150mg、約1至約50mg或約2至約25mg范圍內的量施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。在某些實施方案中，與諸如肝素、阿司匹林、香豆素或G-CSF的特定藥劑相組合施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，以避免與抗癌藥物相關的副作用，如但不限于中性粒細胞減少癥或血小板減少癥。
在一個實施方案中，與另外的活性成分(包括但不限于抗癌藥物、抗炎藥、抗組胺藥、抗生素和類固醇)相組合對患有與不良的血管生成相關或特征在于不良的血管生成的疾病和病癥的患者施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在另一實施方案中，本文包括治療、預防和/或控制癌癥的方法，其包括與包括但不限于外科手術、免疫療法、生物療法、放射療法或目前用于治療、預防或控制癌癥的其它非基于藥物的療法的常規療法協作(例如，在其之前、期間或之后)施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。組合使用本文提供的化合物和常規療法可在某些患者中提供出乎意料有效的獨特治療方案。不受理論的限制，據信當與常規療法并行給藥時，式I的化合物可提供附加或協同作用。
如本文他處所討論的那樣，本文包括減少、治療和/或預防與包括但不限于外科手術、化學療法、放射療法、激素療法、生物療法和免疫療法的常規療法相關的副作用或不良作用的方法。可在出現與常規療法相關的副作用之前、期間或之后對患者施用本文提供的化合物(例如，式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物)及其它活性成分。
在一個實施方案中，可在采用常規療法之前、期間或之后以約0.1至約150mg、約1至約25mg或約2至約10mg范圍內的量口服且每日單獨或與本文公開的第二活性劑(參見，例如第5.4節)相組合施用式I的化合物。
在某些實施方案中，對先前用carbo/VP 16和放射療法治療的患有非小細胞肺癌的患者施用本文提供的化合物(例如，式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物)和多西他賽。
C-2.與移植療法一起使用
本文提供的式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物可用于降低移植物抗宿主病(GVHD)的風險。因此，本文包括治療、預防和/或控制癌癥的方法，其包括與移植療法協作施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
本領域普通技術人員都知道，癌癥的治療通常以疾病的階段和機理為基礎。例如，由于在癌癥的某些階段發生不可避免的白血病轉化，可能有必要進行外周血干細胞、造血干細胞制備物或骨髓的移植。組合使用本文提供的式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物和移植療法提供了獨特且出乎意料的協同作用。特別地，式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物顯示出免疫調節活性，當在癌癥患者中與移植療法并行給藥時，這可提供附加或協同作用。
式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物可與移植療法相組合起作用，減少與移植的侵入性程序相關的并發癥和GVHD的風險。本文包括治療、預防和/或控制癌癥的方法，其包括在臍帶血、胎盤血、外周血干細胞、造血干細胞制備物或骨髓的移植之前、期間或之后對患者(例如，人)施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。第7,498,171號美國專利中公開了適合用于本文提供的方法的干細胞的一些實例，該專利的公開內容以全文引用的方式并入本文。
在一個實施方案中，在自體外周血祖細胞的移植之前、期間或之后對患有多發性骨髓瘤的患者施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
在一個實施方案中，在自體外周血祖細胞的移植之前、期間或之后對患有NHL(例如，DLBCL)的患者施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。
C-3.周期療法
在某些實施方案中，對患者周期性地施用本文提供的預防或治療劑。周期療法涉及施用活性劑一段時間，接著休止一段時間，并重復這種順序施用。周期療法可減少對一種或多種療法產生抗性、避免或降低療法之一的副作用和/或提高治療的功效。
因此，在某些實施方案中，按四至六周的周期，休止期為約一周或兩周，以單次或分次劑量每日施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物。周期方法進一步允許增加給藥周期的頻率、次數和長度。因此，本文在某些實施方案中包括施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其施用的周期數比當其單獨施用時的典型周期數多。在某些實施方案中，施用本文提供的化合物，例如式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，其施用的周期次數比通常將在還沒施用第二活性成分的患者中引起劑量限制性毒性的周期次數多。
在一個實施方案中，以約0.1至約150mg/d的劑量持續三或四周每日且連續地施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物，接著中斷一或兩周。
在另一實施方案中，在四至六周的周期期間口服施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物和第二活性成分，式I的化合物的施用在第二活性成分之前30至60分鐘進行。在某些實施方案中，通過在每一周期經約90分鐘靜脈內輸注施用式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物和第二活性成分的組合。在某些實施方案中，一個周期包括持續三至四周每日施用約0.1至約150mg/天的式I的化合物或其對映異構體或對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、包合物或多晶型物和約50至約200mg/m2/天的第二活性成分，然后休止一周或兩周。在某些實施方案中，對患者施用組合治療期間的周期次數在約一至約24個周期、約二至約16個周期或約四至約三個周期范圍內。
D.患者群體
在本文提供的方法的某些實施方案中，受試者是動物，優選哺乳動物，更優選非人靈長類動物。在具體的實施方案中，受試者是人。受試者可以是男性或女性受試者。
特別適用于本文提供的方法的受試者包括人癌癥患者，例如已經診斷為患有白血病的那些，包括急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病。在某些實施方案中，受試者尚未被診斷為患有急性前髓細胞性白血病。
在一些實施方案中，受試者具有高于正常的胚胞(blast)群體。在一些實施方案中，受試者具有至少10％的胚胞群體。在一些實施方案中，受試者具有10％與15％之間的胚胞群體。在一些實施方案中，受試者具有至少15％的胚胞群體。在一些實施方案中，受試者具有15％與20％之間的胚胞群體。在一些實施方案中，受試者具有至少20％的胚胞群體。在一些實施方案中，受試者具有約10-15％、約15-20％或約20-25％的胚胞群體。在其它實施方案中，受試者具有不到10％的胚胞群體。在本文描述的方法的背景下，具有不到10％的胚胞群體的適用受試者包括由于任何原因根據本領域技術人員判斷需要用本文提供的化合物單獨或與第二活性劑相組合治療的那些受試者。
在一些實施方案中，基于受試者針對白血病的美國東部腫瘤協作組(ECOG)表現狀態評分來治療受試者。可以按0至5的標度對ECOG表現狀態進行評分，0表示無癥狀；1表示有癥狀但完全能走動；2表示有癥狀且在一天期間<50％臥床；3表示有癥狀且>50％臥床，但不是離不開床；4表示離不開床；且5表示死亡。在一些實施方案中，受試者具有0或1的ECOG表現狀態評分。在一些實施方案中，受試者的ECOG表現狀態評分為0。在一些實施方案中，受試者的ECOG表現狀態評分為1。在其它實施方案中，受試者的ECOG表現狀態評分為2。
在某些實施方案中，本文提供的方法包括治療先前尚未針對白血病進行治療的受試者。在一些實施方案中，受試者尚未經歷同種異體骨髓移植。在一些實施方案中，受試者尚未經歷干細胞移植。在一些實施方案中，受試者尚未接受羥基脲治療。在一些實施方案中，受試者尚未針對白血病用任何試驗制品進行治療。在一些實施方案中，受試者尚未用全身性糖皮質激素進行治療。
在其它實施方案中，所述方法包括治療先前已針對白血病治療過或目前正針對白血病進行治療的受試者。例如，受試者可先前已針對白血病用標準治療方案治療過或目前正針對白血病用標準治療方案進行治療。受試者可已經用本領域技術人員已知的任何標準白血病治療方案治療過。在某些實施方案中，受試者先前已經用至少一種誘導/再誘導或鞏固AML方案治療過。在一些實施方案中，受試者已經歷自體骨髓移植或干細胞移植作為鞏固方案的一部分。在一些實施方案中，在根據本文提供的方法治療之前至少3個月進行骨髓或干細胞移植。在一些實施方案中，受試者已經歷羥基脲治療。在一些實施方案中，羥基脲治療不晚于根據本文提供的方法治療之前24小時。在一些實施方案中，受試者已經歷先前采用阿糖胞苷(Ara-C)的誘導或鞏固治療。在一些實施方案中，受試者已經歷采用全身性糖皮質激素的治療。在一些實施方案中，糖皮質激素治療的進行不晚于根據本文描述的方法治療之前24小時。在其它實施方案中，所述方法包括治療先前已針對癌癥治療過但對標準療法無反應的受試者。
還包括治療患有復發性或難治性白血病的受試者的方法。在一些實施方案中，受試者已被診斷為患有由世界衛生組織(WHO)定義的復發性或難治性AML亞型。復發性或難治性疾病可以是新發性AML或繼發性AML，例如治療相關的AML(t-AML)。
在一些實施方案中，本文提供的方法用于治療抗藥性白血病，如慢性骨髓性白血病(CML)。因此，用本文提供的化合物治療可為對其它治療方法不反應的患者提供替代方案。在一些實施方案中，這類其它治療方法包括用(甲磺酸伊馬替尼)治療。在一些實施方案中，本文提供治療費城染色體陽性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)的方法。在一些實施方案中，本文提供治療(甲磺酸伊馬替尼)抗性費城染色體陽性慢性骨髓性白血病(Ph+CML)的方法。
還包括不考慮受試者的年齡治療受試者的方法，雖然一些疾病或病癥在某些年齡組中更常見。在一些實施方案中，受試者至少18歲。在一些實施方案中，受試者超過18、25、35、40、45、50、55、60、65或70歲。在其它實施方案中，受試者不到65歲。在一些實施方案中，受試者不到18歲。在一些實施方案中，受試者不到18、15、12、10、9、8或7歲。
在一些實施方案中，所述方法可應用于年齡至少50歲的受試者，雖然更年輕的受試者同樣可受益于所述方法。在其它實施方案中，受試者年齡至少55歲、至少60歲、至少65歲和至少70歲。在另一實施方案中，受試者具有不利的細胞遺傳學。“不利的細胞遺傳學”定義為任何非二倍體核型或者大于或等于3個染色體異常。在另一實施方案中，受試者年齡至少60歲且具有不利的細胞遺傳學。在另一實施方案中，受試者年齡60-65歲且具有不利的細胞遺傳學。在另一實施方案中，受試者年齡65-70歲且具有不利的細胞遺傳學。
在某些實施方案中，治療的受試者在根據本文提供的方法治療的三個月內沒有心肌梗死的病史。在一些實施方案中，受試者在根據本文提供的方法治療的三個月內沒有腦血管意外或短暫性腦缺血發作的病史。在一些實施方案中，受試者在根據本文提供的方法治療的28天內沒有遭受任何血栓栓塞事件，包括深靜脈血栓形成或肺栓塞。在其它實施方案中，受試者尚未經歷或未經歷不受控制的彌散性血管內凝血。
因為患有癌癥的受試者具有多樣化的臨床表現和不同的臨床結果，所以給予患者的治療可根據他/她的預后而有所不同。熟練的臨床醫生將能夠在無需過度實驗的情況下很容易地確定出可有效用于治療患有癌癥的個體受試者的具體次要藥劑、外科手術的類型和非基于藥物的標準療法的類型。
要理解的是，本文設想了本文提供的化合物與一種或多種前述化合物和任選一種或多種進一步的藥理學活性物質的每種合適的組合。
E.藥物組合物的制劑
本文提供的藥物組合物含有治療有效量的一種或多種本文提供的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
可將化合物配制成藥物制劑，如溶液、懸浮液、片劑、分散片、丸劑、膠囊、粉末、緩釋制劑或酏劑，用于口服施用，或在無菌溶液或懸浮液中，用于眼部或腸胃外施用，以及透皮貼片制劑和干粉吸入劑。通常采用本領域中熟知的技術和程序將上述化合物配制成藥物組合物(參見例如，Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第七版，1999年)。
在組合物中，將有效濃度的一種或多種化合物或藥學上可接受的鹽與合適的藥物載體或媒介物混合。在某些實施方案中，組合物中化合物的濃度對于遞送在施用后治療、預防或減輕包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥的一種或多種癥狀和/或進展的量是有效的。
通常，將組合物配制成用于單次劑量施用。為配制組合物，以能使被治療的病狀得到緩解或減輕的有效濃度將化合物的重量分數溶解、懸浮、分散或以其它方式混合在選定的媒介物中。適合用于施用本文提供的化合物的藥物載體或媒介物包括本領域技術人員已知適合用于特定施用模式的任何這類載體。
此外，可將化合物配制為組合物中唯一的藥物活性成分，或者可將其與其它活性成分組合。包括諸如腫瘤靶向脂質體的組織靶向脂質體在內的脂質體懸浮液也可適合作為藥學上可接受的載體。這些可根據本領域技術人員已知的方法進行制備。例如，可如本領域中已知的那樣制備脂質體制劑。簡言之，可通過在燒瓶的內部上干燥卵磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(7:3摩爾比)來形成諸如多層囊泡(MLV)的脂質體。添加本文提供的化合物在沒有二價陽離子的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的溶液并搖動燒瓶，直到脂質膜分散。洗滌所得囊泡以除去未包封的化合物，通過離心丸粒化并然后再懸浮于PBS中。
使活性化合物包括在藥學上可接受的載體中，其量足以在對治療的患者沒有不可取的副作用的情況下發揮治療上有用的作用。可通過在本文描述的體外和體內系統中測試化合物并然后由其外推用于人的劑量來經驗性地確定治療有效濃度。
藥物組合物中活性化合物的濃度將取決于活性化合物的吸收、組織分布、失活和排泄速率、化合物的物理化學特性、給藥方案和施用量以及本領域技術人員已知的其它因素。例如，遞送的量足以減輕包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥的一種或多種癥狀。
在某些實施方案中，治療有效劑量應產生約0.1ng/mL至約50-100μg/mL的活性成分的血清濃度。在一個實施方案中，藥物組合物提供每天每千克體重約0.001mg至約2000mg化合物的劑量。制備藥物劑量單位形式以提供每劑量單位形式約1mg至約1000mg以及在某些實施方案中約10至約500mg基本活性成分或基本活性成分的組合。
可將活性成分按一次施用，或者可將其分成許多較小的劑量以按時間間隔施用。要理解的是，治療的精確劑量和持續時間視所治療的疾病而定，并且可采用已知的測試方案或通過由體內或體外測試數據外推來經驗性地確定。要指出的是，濃度和劑量值也可隨要緩解的病狀的嚴重程度而變化。進一步要理解的是，對于任何特定的受試者，應根據個體需要和施用或指導施用組合物的人員的專業判斷來隨時間調整具體的給藥方案，且本文提出的濃度范圍僅是示例性的，并不旨在限制所要求保護的組合物的范圍或實施。
因此，將有效濃度或量的一種或多種本文描述的化合物或其藥學上可接受的鹽與用于全身、外用或局部施用的合適藥物載體或媒介物混合以形成藥物組合物。以有效用于減輕一種或多種癥狀或用于治療、延遲進展或預防的量包括化合物。組合物中活性化合物的濃度將取決于活性化合物的吸收、組織分布、失活、排泄速率、給藥方案、施用量、具體制劑以及本領域技術人員已知的其它因素。
旨在通過包括但不限于口服、腸胃外、經直腸、外用和局部的合適途徑施用組合物。對于口服施用，可配制膠囊和片劑。組合物呈液體、半液體或固體形式，并且以適合每種施用途徑的方式進行配制。
用于腸胃外、皮內、皮下或外用施加的溶液或懸浮液可包括任何以下組分：無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其它合成溶劑；抗微生物劑，如苯甲醇和對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽；和用于調節張力的試劑，如氯化鈉或右旋糖。腸胃外制劑可封裝在安瓿、筆、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它合適材料制成的單次或多次劑量小瓶中。
在其中化合物顯示出溶解度不足的情況下，可采用使化合物增溶的方法。這類方法是本領域技術人員已知的，并且包括但不限于使用諸如二甲基亞砜(DMSO)的共溶劑、使用諸如的表面活性劑或在碳酸氫鈉水溶液中溶解。
在混合或添加化合物后，所得混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預期的施用模式和化合物在選定載體或媒介物中的溶解度。有效濃度足以減輕所治療的疾病、病癥或病狀的癥狀，并且可經驗性地予以確定。
提供藥物組合物用于以含有合適量的化合物或其藥學上可接受的鹽的諸如片劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、無菌腸胃外溶液或懸浮液和口服溶液或懸浮液以及油水乳液的單位劑型對人和動物施用。以單位劑型或多劑型配制和施用藥學治療活性化合物及其鹽。如本文所用的單位劑型是指適合人和動物受試者并且如本領域中已知的那樣單獨包裝的物理上不連續的單位。每個單位劑量含有與所需的藥物載體、媒介物或稀釋劑相關聯的足以產生所需治療效果的預定量的治療活性化合物。單位劑型的實例包括安瓿和注射器以及單獨包裝的片劑或膠囊。單位劑型可按其分數或倍數施用。多劑型是包裝在單個容器中待以分離的單位劑型施用的多個相同的單位劑型。多劑型的實例包括片劑或膠囊的小瓶、瓶或品脫或加侖的瓶。因此，多劑型是未在包裝中分離的單位劑量的倍數。
也可制備緩釋制劑。緩釋制劑的合適實例包括含有本文提供的化合物的固體疏水性聚合物的半透性基質，所述基質呈成形制品的形式，例如膜或微膠囊。緩釋基質的實例包括離子電滲貼片、聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTTM的可降解乳酸-乙醇酸共聚物(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸的聚合物使得能夠釋放分子超過100天，但某些水凝膠釋放蛋白質時間段較短。當包封的化合物長時間在體內保留時，它們可能會由于在37℃下暴露于水分而變性或聚集，導致失去生物活性并且有可能改變其結構。可根據所涉及的作用機理設計用于穩定化的合理策略。例如，如果發現聚集機理是通過硫代-二硫化物互換的分子間S--S鍵形成，則可通過修飾巰基殘基、自酸性溶液凍干、控制水分含量、使用適當的添加劑和產生特定的聚合物基質組合物來實現穩定化。
可制備含有0.005％至100％范圍內的活性成分且余量由無毒載體組成的劑型或組合物。對于口服施用，通過摻入任何通常使用的賦形劑形成藥學上可接受的無毒組合物，所述賦形劑舉例如藥物級甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯羧甲纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉。這類組合物包括溶液、懸浮液、片劑、膠囊、粉末和緩釋制劑，如但不限于植入物和微膠囊化遞送系統以及生物可降解的生物相容性聚合物，如膠原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制備這些組合物的方法是本領域技術人員已知的。設想的組合物可含有約0.001％100％的活性成分，在某些實施方案中約0.1 85％或約75-95％。
可以與載體一起制備活性化合物或藥學上可接受的鹽，載體防范化合物從體內的快速消除，如延時釋放制劑或包衣。
組合物可包括其它活性化合物以獲得所需的性質組合。也可為治療或預防目的與一般領域中已知在治療上文提到的一種或多種疾病或醫學病狀(如與氧化應激有關的疾病)方面有價值的別的藥理學藥劑一起有利地施用本文提供的化合物或如本文描述的其藥學上可接受的鹽。要理解的是，這種組合療法構成本文提供的組合物和治療方法的進一步的方面。
本文提供的無乳糖組合物可含有本領域中熟知并列于例如美國藥典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的賦形劑。一般來說，無乳糖組合物含有活性成分、粘結劑/填充劑以及藥學上相容和藥學上可接受量的潤滑劑。示例性無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠化淀粉和硬脂酸鎂。
進一步包括無水藥物組合物和含有本文提供的化合物的劑型。例如，在制藥領域中廣泛接受加水(例如，5％)作為模擬長期儲存的手段，以便確定諸如保質期或制劑隨時間的穩定性的特性。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability：Principles&Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實際上，水和熱加速一些化合物的分解。因此，水對制劑的影響可能是非常重要的，因為在制劑的生產、處理、包裝、儲存、運輸和使用期間通常會遇到水分和/或濕度。
可采用無水或含低水分的成分以及低水分或低濕度條件制備本文提供的無水藥物組合物和劑型。包含乳糖和至少一種包含伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型是無水的，如果預期在生產、包裝和/或儲存期間與水分和/或濕度充分接觸的話。
無水藥物組合物應被制備和儲存成使得其無水性質得到維持。因此，使用已知防止暴露于水的材料來包裝無水組合物，使得可以將它們包括在合適的配制藥盒中。合適包裝的實例包括但不限于密封箔、塑料、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝和條帶包裝。
E-1.口服劑型
口服藥物劑型是固體、凝膠或液體。固體劑型是片劑、膠囊、顆粒和散裝粉末。口服片劑的類型包括壓制的可咀嚼錠劑和可以是腸溶包衣、糖包衣或膜包衣的片劑。膠囊可以是硬或軟明膠膠囊，而顆粒和粉末可以非泡騰或泡騰形式與本領域技術人員已知的其它成分組合提供。
在某些實施方案中，制劑是固體劑型，如膠囊或片劑。片劑、丸劑、膠囊、糖錠等可含有任何以下的成分或類似性質的化合物：粘結劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；甜味劑；和調味劑。
粘結劑的實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和淀粉糊。潤滑劑包括滑石、淀粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松粉和硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露醇和磷酸二鈣。助流劑包括但不限于膠態二氧化硅。崩解劑包括交聯羧甲纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、海藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂和羧甲基纖維素。著色劑包括例如任何批準認證的水溶性FD和C染料、其混合物；和懸浮在水合氧化鋁上的水不溶性FD和C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇和諸如糖精的人工甜味劑以及任意數量的噴霧干燥香料。調味劑包括從諸如水果的植物提取的天然香料和產生快感的化合物(如但不限于薄荷和水楊酸甲酯)的合成共混物。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。催吐包衣包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。膜包衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和醋酸鄰苯二甲酸纖維素。
如果期望的是口服施用，則可以在組合物中提供化合物，所述組合物保護其免受胃的酸性環境的影響。例如，可以將組合物配制在腸溶包衣中，腸溶包衣保持其在胃中的完整性并在腸中釋放活性化合物。也可與抗酸劑或其它這樣的成分相組合配制組合物。
當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的材料之外，其還可含有諸如脂肪油的液體載體。此外，劑量單位形式可含有改變劑量單位的物理形式的各種其它材料，例如糖及其它腸溶劑的包衣。也可以將化合物作為酏劑、懸浮液、糖漿、薄片、噴灑劑、口香糖等的組分施用。除了活性化合物之外，糖漿可含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和著色劑及香料。
活性材料還可以與不損害所需作用的其它活性材料或與補充所需作用的材料混合，如抗酸劑、H2阻斷劑和利尿劑。活性成分是如本文描述的化合物或其藥學上可接受的鹽。可包括高達活性成分的約98重量％的較高濃度。
片劑中包括的藥學上可接受的載體是粘結劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑和潤濕劑。腸溶包衣的片劑由于有腸溶包衣而抵抗胃酸的作用，并且在中性或堿性腸中溶解或崩解。糖包衣片劑是施加了不同層的藥學上可接受的物質的壓制片劑。膜包衣片劑是已經用聚合物或其它合適的包衣進行包衣的壓制片劑。多重壓制片劑是通過不止一個利用先前提到的藥學上可接受的物質進行壓制循環制成的壓制片劑。著色劑也可用在上述劑型中。調味劑和甜味劑用在壓縮片劑、糖包衣片劑、多重壓制片劑和可咀嚼片劑中。調味劑和甜味劑特別適用于形成可咀嚼片劑和錠劑。
液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、由非泡騰顆粒重構的溶液和/或混懸液以及由泡騰顆粒重構的泡騰制劑。水溶液包括例如酏劑和糖漿。乳液是水包油的或油包水的。
酏劑是透明的增甜水醇制劑。酏劑中使用的藥學上可接受的載體包括溶劑。糖漿是例如蔗糖的糖的濃縮水溶液，并且可含有防腐劑。乳液是兩相系統，其中一種液體以小球珠的形式分散遍布于另一種液體中。乳液中使用的藥學上可接受的載體是非水液體、乳化劑和防腐劑。懸浮液使用藥學上可接受的懸浮劑和防腐劑。要重構成液體口服劑型的非泡騰顆粒中使用的藥學上可接受的物質包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。要重構成液體口服劑型的泡騰顆粒中使用的藥學上可接受的物質包括有機酸和二氧化碳源。著色劑和調味劑用在所有上述劑型中。
溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。防腐劑的實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。用在乳液中的非水液體的實例包括礦物油和棉籽油。乳化劑的實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土和諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯的表面活性劑。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、維格姆和阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和諸如糖精的人工甜味劑。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有機添加物包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑包括任何批準認證的水溶性FD和C染料及其混合物。調味劑包括從諸如水果的植物提取的天然香料和產生愉悅味覺的化合物的合成共混物。
對于固體劑型，將例如在碳酸亞丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液或懸浮液包封在明膠膠囊中。這類溶液及其制備和包封公開在第4,328,245；4,409,239；和4,410,545號美國專利中。對于液體劑型，可以將例如在聚乙二醇中的溶液用足量的藥學上可接受的液體載體(例如，水)稀釋以容易進行施用測量。
或者，可通過將活性化合物或鹽溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸亞丙酯)及其它這類載體中并將這些溶液或懸浮液包封在硬或軟明膠膠囊殼中來制備液體或半固體口服制劑。其它適用的制劑包括但不限于含有本文提供的化合物、二烷基化單或聚亞烷基二醇(包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量)和一種或多種抗氧化劑(如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基茴香醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯)的那些。
其它制劑包括但不限于包括藥學上可接受的縮醛的水醇溶液。這些制劑中使用的醇是具有一個或多個羥基基團的任何藥學上可接受的水混溶性溶劑，包括但不限于丙二醇和乙醇。縮醛包括但不限于低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛，如乙醛縮二乙醇。
在所有實施方案中，可以如本領域技術人員已知的那樣將片劑和膠囊制劑包衣，以改變或維持活性成分的溶解。因此，例如可將它們用諸如水楊酸苯酯、蠟和醋酸鄰苯二甲酸纖維素的常規腸消化型包衣進行包衣。
E-2.注射劑、溶液和乳液
本文也設想了腸胃外施用，通常其特征在于皮下、肌內或靜脈內注射。可以作為液體溶液或懸浮液的常規形式、適合用于注射之前在液體中的溶液或懸浮液的固體形式或作為乳液制備注射劑。合適的賦形劑例如是水、鹽水、右旋糖、丙三醇或乙醇。此外，如果需要的話，待施用的藥物組合物也可含有少量的無毒輔助物質，如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、穩定劑、增溶劑及其它這類試劑，舉例如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和環糊精。本文也設想了慢釋或緩釋系統的植入，使得恒定的劑量水平得以維持。簡言之，將本文提供的化合物分散在固體內部基質(例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、諸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠的親水性聚合物、膠原、交聯的聚乙烯醇和交聯的部分水解的聚乙酸乙烯酯)中，所述固體內部基質被在體液中不溶的外部聚合物膜(例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包圍。化合物在釋放速率控制步驟中擴散通過外部聚合物膜。這類腸胃外組合物中所含的活性化合物的百分比高度取決于其具體性質以及化合物的活性和受試者的需要。
組合物的腸胃外施用包括靜脈內、皮下和肌內施用。用于胃腸外施用的制劑包括準備注射用的無菌溶液、無菌干燥可溶性產品(如準備在臨使用前與溶劑組合的凍干粉末，包括皮下片劑)、準備注射用的無菌懸浮液、準備在臨使用前與媒介物組合的無菌干燥不溶性產品和無菌乳液。溶液可以是水溶液或非水溶液。
如果靜脈內施用，則合適的載體包括生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)以及含有諸如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的增稠劑和增溶劑的溶液。
腸胃外制劑中使用的藥學上可接受的載體包括水性媒介物、非水媒介物、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、乳化劑、掩蔽或螯合劑及其它藥學上可接受的物質。
水性媒介物的實例包括氯化鈉注射液、林格注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖和乳酸林格注射液。非水腸胃外媒介物包括植物來源的固定油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必須向包裝在多劑量容器中的腸胃外制劑中添加抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑，其包括酚或甲酚、汞、芐醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨和芐索氯銨。等滲劑包括氯化鈉和右旋糖。緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(80)。金屬離子的掩蔽或螯合劑包括EDTA。藥物載體還包括用于水混溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及用于pH調節的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
調節藥物活性化合物的濃度，使得注射提供用以產生所需藥理學效果的有效量。如本領域中已知的那樣，確切的劑量取決于患者或動物的年齡、體重和病狀。
將單位劑量腸胃外制劑包裝在安瓿、小瓶或帶針的注射器中。如本領域中已知和實踐的那樣，所有用于腸胃外施用的制劑必須是無菌的。
示例性地，含有活性化合物的無菌水溶液的靜脈內或動脈內輸注是有效的施用模式。另一實施方案是無菌水性或油性溶液或懸浮液，其含有根據需要注射的活性物質以產生所需的藥理學效果。
注射劑被設計用于局部和全身施用。通常將治療有效劑量配制成含有對治療的組織為至少約0.1％w/w直到約90％w/w或更多(如超過1％w/w)的活性化合物的濃度。可將活性成分按一次施用，或者可將其分成許多較小的劑量以按時間間隔施用。要理解的是，治療的精確劑量和持續時間視所治療的組織而定，并且可采用已知的測試方案或通過由體內或體外測試數據外推來經驗性地確定。要指出的是，濃度和劑量值也可隨所治療的個體的年齡而變化。進一步要理解的是，對于任何特定的受試者，應根據個體需要和施用或指導施用制劑的人員的專業判斷來隨時間調整具體的給藥方案，且本文提出的濃度范圍僅是示例性的，并不旨在限制所要求保護的制劑的范圍或實施。
可以將化合物以微粉化或其它合適的形式懸浮，或者可以將其衍生化以產生溶解度更大的活性產物或產生前藥。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預期的施用模式和化合物在選定載體或媒介物中的溶解度。有效濃度足以減輕病狀的癥狀，并且可經驗性地予以確定。
E-3.凍干粉末
本文還關注了凍干粉末，其可被重構以作為溶液、乳液及其它混合物施用。它們也可以被重構和配制為固體或凝膠。
通過在合適的溶劑中溶解本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽來制備無菌凍干粉末。溶劑可含有提高穩定性的賦形劑或粉末或由粉末制備的重構溶液的其它藥理學成分。可使用的賦形劑包括但不限于右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其它合適的試劑。溶劑也可含有緩沖劑，如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或本領域技術人員已知的其它這類緩沖劑，在一個實施方案中為約中性pH。溶液的后續無菌過濾接著在本領域技術人員已知的標準條件下凍干提供了所需的制劑。一般地，將所得溶液分配到用于凍干的小瓶中。每個小瓶將含有化合物的單次劑量(包括但不限于10-1000mg或100-500mg)或多次劑量。可在諸如約4℃至室溫的適當條件下儲存凍干粉末。
將此凍干粉末用注射用水重構得到用于腸胃外施用的制劑。為了重構，每mL無菌水或其它合適的載體添加約1-50mg、約5-35mg或約9-30mg凍干粉末。精確的量取決于選定的化合物。這種量可經驗性地予以確定。
E-4.外用施用
如針對局部和全身施用所描述的那樣制備外用混合物。所得混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等，并且配制為乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗液、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、氣霧劑、灌洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片或適合用于外用施用的任何其它制劑。
可將所述化合物或其藥學上可接受的鹽配制為用于諸如通過吸入的外用施加的氣霧劑(參見例如第4,044,126、4,414,209和4,364,923號美國專利，它們描述了用于遞送適用于治療炎性疾病、特別是哮喘的類固醇的氣霧劑)。用于對呼吸道施用的這些制劑可呈用于噴霧器的氣霧劑或溶液的形式，或者作為用于吹入的微細粉末，單獨或與諸如乳糖的惰性載體相組合。在這種情況下，制劑的顆粒將具有小于50微米或小于10微米的直徑。
可將化合物配制成用于局部或外用施加，如用于對皮膚和粘膜外用施加，如在眼睛中呈凝膠、乳膏和洗液的形式，以及用于對眼睛施加或用于腦池內或脊柱內施加。設想了外用施用，用于透皮遞送并且還用于對眼睛或粘膜施用或用于吸入療法。也可單獨或與其它藥學上可接受的賦形劑相組合施用活性化合物的鼻用溶液。
可用適當的鹽將這些溶液、特別是預期用于眼科用途的溶液配制為pH約5-7的0.01％-10％等滲溶液。
E-5.用于其它施用途徑的組合物
本文還設想了其它施用途徑，如外用施加、透皮貼片和直腸施用。
例如，用于直腸施用的藥物劑型是用于全身作用的直腸栓劑、膠囊和片劑。直腸栓劑在本文中用于指插入直腸中的固體，其在體溫下融化或軟化，釋放出一種或多種藥理學或治療活性成分。用在直腸栓劑中的藥學上可接受的物質是堿或媒介物和用以提高融點的試劑。堿的實例包括可可脂(可可屬油)、甘油明膠、碳蠟(聚氧乙二醇)及脂肪酸的甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯的適當混合物。可使用各種堿的組合。提高栓劑的融點的試劑包括鯨蠟和蠟。可通過壓制方法或通過成型來制備直腸栓劑。直腸栓劑的示例性重量為約2至3克。
使用相同的藥學上可接受的物質并通過與用于口服施用的制劑相同的方法生產用于直腸施用的片劑和膠囊。
E-6.緩釋組合物
可通過控釋手段或通過本領域普通技術人員熟知的遞送裝置來施用本文提供的活性成分。實例包括但不限于以下號的美國專利中描述的那些：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；以及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634，上述專利每一者以引用的方式并入本文。這類劑型可用于使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合提供一種或多種活性成分的慢釋或控釋，以提供不同比例的所需釋放曲線。可以很容易地選擇用于與本文提供的活性成分一起使用的本領域普通技術人員已知的合適控釋制劑，包括本文描述的那些。
所有的控釋藥物產品具有共同的目標，即改進藥物療法以優于其非受控對應藥物所能達到的療效。在一個實施方案中，優化設計的控釋制劑在醫學治療中的用途的特征在于使用最少的藥物物質在最短的時間內治愈或控制病狀。在某些實施方案中，控釋制劑的優點包括藥物的活性延長、給藥頻率降低和患者依從性提高。此外，控釋制劑可用于影響作用開始的時間或其它特性，如藥物的血液水平，并且可因此影響副作用(例如，不利作用)的發生。
大多數控釋制劑被設計成初始釋放一定量的藥物(活性成分)，其迅速產生所需的治療效果，并逐漸和連續地釋放其它量的藥物以在延長的時間段內維持這種水平的治療或預防效果。為了維持藥物在體內的這種恒定水平，必須以將代替從體內代謝和排泄的藥物的量的速率從劑型中釋放藥物。可通過各種條件來刺激活性成分的控釋，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。
在某些實施方案中，可采用靜脈內輸注、植入式滲透泵、透皮貼片、脂質體或其它施用方式來施用藥劑。在一個實施方案中，可使用泵(參見Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989)。在另一實施方案中，可使用聚合物材料。在又一實施方案中，可將控釋系統放置在治療靶標附近，即，因此僅需要全身劑量的一小部分(參見例如，Goodson，Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115-138頁(1984)。
在一些實施方案中，將控釋裝置引入受試者在不適當的免疫激活或腫瘤的部位附近。Langer的綜述(Science 249：1527-1533(1990)中討論了其它控釋系統。可將活性成分分散在固體內部基質(例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、諸如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠的親水性聚合物、膠原、交聯的聚乙烯醇和交聯的部分水解的聚乙酸乙烯酯)中，所述固體內部基質被在體液中不溶的外部聚合物膜(例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物)包圍。然后活性成分在釋放速率控制步驟中擴散通過外部聚合物膜。這類腸胃外組合物中所含的活性成分的百分比高度取決于其具體性質以及受試者的需要。
E-7.靶向制劑
也可將本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽配制成靶向待治療的受試者的身體的特定組織、受體或其它區域。許多這類靶向方法是本領域技術人員熟知的。本文設想了所有這類靶向方法用于本發明的組合物。對于靶向方法的非限制性實例，參見例如第6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874號美國專利。
在一個實施方案中，脂質體懸浮液，包括組織靶向的脂質體，如腫瘤靶向的脂質體，也可適合作為藥學上可接受的載體。這些可根據本領域技術人員已知的方法進行制備。例如，可如第4,522,811號美國專利中描述的那樣制備脂質體制劑。簡言之，可通過在燒瓶的內部上干燥卵磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(7:3摩爾比)來形成諸如多層囊泡(MLV)的脂質體。添加本文提供的化合物在沒有二價陽離子的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中的溶液并搖動燒瓶，直到脂質膜分散。洗滌所得囊泡以除去未包封的化合物，通過離心丸粒化并然后再懸浮于PBS中。
E-8.制品
可將化合物或其藥學上可接受的鹽包裝為制品，所述制品含有包裝材料、用于治療、預防或減輕包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥的一種或多種癥狀或進展的本文提供的化合物或其藥學上可接受的鹽以及指示所述化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療、預防或減輕包括實體腫瘤和血源性腫瘤在內的癌癥的一種或多種癥狀或進展的標簽。
本文提供的制品含有包裝材料。用于包裝藥物產品的包裝材料是本領域技術人員熟知的。參見例如第5,323,907、5,052,558和5,033,252號美國專利。藥物包裝材料的實例包括但不限于泡罩包裝、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、筆、瓶及適合用于選定制劑和預期的施用及治療方式的任何包裝材料。設想了本文提供的化合物和組合物的廣泛系列制劑。
F.化合物的活性評價
標準生理學、藥理學和生物化學程序可供用于測試化合物以確定出具有所需抗增殖活性的那些化合物。
這類測定例如包括諸如結合測定的生物化學測定、放射性摻入測定以及各種基于細胞的測定。
G.化合物的制備
可通過本領域技術人員已知的方法并按照類似于本文實施例部分中描述的程序及其常規的修改方案來制備本文提供的化合物。
制備化合物的示例性反應方案如下所示。
要理解的是，前述詳細描述和所附的實施例僅僅是說明性的，并不應被視為限制主題范圍。對所公開的實施方案進行各種變化和修改是本領域技術人員可顯而易見的。在不偏離其實質和范圍的情況下可進行這類變化和修改，包括且不限于與本文提供的化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法有關的變化和修改。本文提到的美國專利及出版物以引用的方式并入。
6.實施例
通過以下非限制性實施例說明本發明的某些實施方案。
實施例1
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的合成
4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯：將4-溴-2-甲基苯甲酸(100g，465.02mmol)、甲醇(1L)中的濃硫酸(52mL)合并且加熱到65℃持續18h。將反應物濃縮并將殘余物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(150mL)、水(200mL)、鹽水(250mL)洗滌，并經硫酸鈉干燥。將有機相在減壓下濃縮并在高真空下進一步干燥，得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102g，445.27mmol，95％產率)，為紅色液體。1H NMR(400MHz,氯仿-d1)δ7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.45–7.30(m,2H),3.88(s,3H),2.57(s,3H)。
4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯：將4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(102g，445.27mmol)、NBS(79.2g，445.27mmol)、乙腈(600mL)中的偶氮-異丁腈(2.58g，16mmol)合并且在85℃下回流18h。將混合物濃縮并向殘余物中添加二氯甲烷(150mL)。通過過濾除去所得固體。將濾液濃縮并通過快速柱色譜法(己烷中0-4％EtOAc)純化。將含有產物的級分在減壓下濃縮并在高真空下進一步干燥，得到4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(100g，324.70mmol，72.9％產率)，為灰白色固體。1H NMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.72–7.64(m,1H),5.00(s,2H),3.88(s,3H)。
3-(5-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：將4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(100g，324.70mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(53.2g，324.70mmol)、三乙胺(113.29mL，811.75mmol)和無水二甲基甲酰胺(400mL)合并且在室溫和惰性氣氛下攪拌18h。將反應物冷卻至5℃并用水(400mL)、乙酸(115mL)、乙醚(300mL)稀釋，伴隨在室溫下繼續攪拌2h。將所得固體過濾，用醚(100mL)洗滌并在高真空下進一步干燥，得到3-(5-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46g，142.35mmol，43.8％產率)，為淺藍色固體。MS(ESI)m/z 325.0[M+1]+。
2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-甲腈：將3-(5-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(46g，142.35mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(788mg，1.423mmol)、氰化鋅(25g，213.52mmol)、乙酸鋅(7.83g，42.7mmol)和無水二甲基甲酰胺(360mL)合并且在添加三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.364g，0.398mmol)之前脫氣。將混合物抽空并用氬氣置換3次，然后在120℃下攪拌20h。將混合物冷卻至室溫、過濾并通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷中0-5％甲醇)純化。將含有產物的級分合并且在減壓下除去溶劑，然后在高真空下進一步干燥，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-甲腈(22g，81.78mmol，57.2％產率)，為棕色固體。MS(ESI)m/z 268.0[M-H+]。
3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮：將2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-甲腈(10g，37.13mmol)、甲磺酸(2.6mL，40.85mmol)、10％干燥碳載鈀(4g)和二甲基乙酰胺(320mL)合并且在氫化容器中搖動，并在50Psi和40℃下保持20h。將氫氣氛抽空并將混合物通過硅藻土墊過濾，用水(100mL)洗滌并濃縮。向所得殘余物中添加1％甲醇-二氯甲烷，其經過濾并在高真空下干燥，得到3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.6g，15.17mmol，40％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 272.0[M-1]。
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺。向在DMF(3mL)中的3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(.200g，0.541mmol)中添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(0.109g，0.541mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水并過濾。用EtOAc沖洗，在真空下干燥，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.080g，0.175mmol，32.3％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.57(t,J＝6.15Hz,1H)7.69(d,J＝7.88Hz,1H)7.48-7.57(m,2H)7.34-7.45(m,2H)7.07(m,J＝8.83Hz,2H)5.11(dd,J＝13.24,5.36Hz,1H)4.38-4.50(m,3H)4.23-4.36(m,1H)3.81(s,3H)2.85-2.98(m,1H)2.56-2.68(m,1H)2.39(dd,J＝12.93,4.73Hz,1H)1.95-2.07(m,1H)。MS(ESI)m/z 458.2[M+1]+。
實施例2
2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向在DMF(3mL)中的3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(.200g，0.541mmol)中添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.112g，0.541mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水并過濾。用EtOAc沖洗，在真空下干燥，得到2-(3-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(.090g，0.195mmol，36.0％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.70(t,J＝5.99Hz,1H)7.53-7.71(m,5H)7.32-7.45(m,2H)5.11(dd,J＝13.40,5.20Hz,1H)4.39-4.51(m,3H)4.25-4.38(m,1H)2.85-2.99(m,1H)2.55-2.68(m,1H)2.40(dd,J＝13.08,4.57Hz,1H)1.95-2.05(m,1H)。MS(ESI)m/z 462.2[M+1]+。
實施例3
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺的合成
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺。向在DMF(3mL)中的3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(.200g，0.541mmol)中添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酸(0.103g，0.541mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水并過濾。用EtOAc沖洗，在真空下干燥，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙酰胺(0.100g，0.225mmol，41.5％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(br.s.,1H)9.66(t,J＝5.99Hz,1H)7.58-7.73(m,3H)7.29-7.47(m,4H)5.11(dd,J＝13.40,5.20Hz,1H)4.38-4.53(m,3H)4.24-4.36(m,1H)2.81-3.00(m,1H)2.56-2.67(m,1H)2.40(qd,J＝13.19,4.57Hz,1H)1.91-2.07(m,1H)。
實施例4
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(對甲苯基)乙酰胺的合成
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(對甲苯基)乙酰胺。向在DMF(3mL)中的3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(.200g，0.541mmol)中添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2,2-二氟-2-(對甲苯基)乙酸(0.101g，0.541mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水并過濾。用EtOAc沖洗，在真空下干燥，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(對甲苯基)乙酰胺(.110g，0.249mmol，46.0％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.59(t,J＝6.15Hz,1H)7.68(d,J＝7.88Hz,1H)7.48(d,J＝8.20Hz,2H)7.26-7.43(m,4H)5.11(dd,J＝13.24,5.04Hz,1H)4.37-4.50(m,3H)4.22-4.34(m,1H)2.84-2.99(m,1H)2.56-2.67(m,1H)2.31-2.45(m,4H)1.93-2.07(m,1H)。MS(ESI)m/z 442.2[M+1]+。
實施例5
2-(3,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
2-(3,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向在DMF(3mL)中的3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(.200g，0.541mmol)中添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2-(3,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.130g，0.541mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水并過濾。用EtOAc沖洗，在真空下干燥，得到2-(3,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(.110g，0.222mmol，40.9％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.71(t,J＝5.99Hz,1H)7.79-7.88(m,2H)7.69(d,J＝7.88Hz,1H)7.59(dd,J＝8.51,2.21Hz,1H)7.43(s,1H)7.38(d,J＝7.88Hz,1H)5.11(dd,J＝13.08,5.20Hz,1H)4.39-4.51(m,3H)4.26-4.37(m,1H)2.86-2.98(m,1H)2.61(d,J＝18.92Hz,1H)2.39(dd,J＝13.40,4.89Hz,1H)1.95-2.06(m,1H)。MS(ESI)m/z 498.0[M+1]+。
實施例6
2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向在DMF(3mL)中的3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(0.200g，0.541mmol)中添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.112g，0.541mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水并過濾。用EtOAc沖洗，在真空下干燥，得到2-(2-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(.090g，0.195mmol，36.0％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.68(t,J＝6.31Hz,1H)7.68-7.79(m,2H)7.56-7.63(m,2H)7.49-7.56(m,2H)7.46(d,J＝7.88Hz,1H)5.12(dd,J＝13.24,5.36Hz,1H)4.40-4.56(m,3H)4.27-4.38(m,1H)2.92(ddd,J＝17.50,13.71,5.36Hz,1H)2.61(d,J＝16.71Hz,1H)2.32-2.46(m,1H)1.94-2.10(m,1H)。MS(ESI)m/z 462.0[M+1]+。
實施例7
2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向在DMF(3mL)中的3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(.200g，0.541mmol)中添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸(0.112g，0.541mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水并過濾。用EtOAc沖洗，在真空下干燥，得到2-(4-氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(.080g，0.173mmol，32.0％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.68(t,J＝6.15Hz,1H)7.69(d,J＝7.88Hz,1H)7.58-7.66(m,4H)7.33-7.44(m,2H)5.11(dd,J＝13.24,5.04Hz,1H)4.39-4.50(m,3H)4.24-4.35(m,1H)2.85-2.98(m,1H)2.61(dd,J＝15.29,2.05Hz,1H)2.39(dd,J＝12.93,4.73Hz,1H)1.95-2.07(m,1H)。MS(ESI)m/z462.0[M+1]+。
實施例8
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。向在DMF(3mL)中的3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(.200g，0.541mmol)中添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸(0.130g，0.541mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水并過濾。用EtOAc沖洗，在真空下干燥，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(.080g，0.161mmol，29.8％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.70(t,J＝6.15Hz,1H)7.66-7.81(m,3H)7.47-7.59(m,3H)7.44(d,J＝8.51Hz,1H)5.12(dd,J＝13.40,5.20Hz,1H)4.40-4.54(m,3H)4.27-4.38(m,1H)2.85-3.00(m,1H)2.57-2.67(m,1H)2.35-2.45(m,1H)1.94-2.07(m,1H)。
實施例9
2-(4-(叔丁基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
2-(4-(叔丁基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向在DMF(3mL)中的3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(0.200g，0.541mmol)中添加HATU(0.226g，0.596mmol)、2-(4-(叔丁基)苯基)-2,2-二氟乙酸(0.124g，0.541mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.262mL，1.624mmol)。在25℃下攪拌16h。添加30mL水并過濾。用EtOAc沖洗，在真空下干燥，得到2-(4-(叔丁基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(0.095g，0.196mmol，36.3％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)ppm 10.98(s,1H)9.61(t,J＝5.99Hz,1H)7.68(d,J＝7.88Hz,1H)7.49-7.60(m,4H)7.33-7.44(m,2H)5.11(dd,J＝13.24,5.04Hz,1H)4.37-4.50(m,3H)4.24-4.35(m,1H)2.86-2.98(m,1H)2.57-2.67(m,1H)2.38(dd,J＝13.40,4.57Hz,1H)1.92-2.06(m,1H)1.22-1.36(m,9H)。MS(ESI)m/z 484.0[M+1]+。
實施例10
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-苯基乙酰胺的合成
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-苯基乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-苯基乙酸(0.023g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-苯基乙酰胺(0.039g，0.091mmol，67.4％產率)，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.00(s,1H),9.67(t,J＝6.25Hz,1H),7.67(d,J＝7.81Hz,1H),7.50-7.62(m,5H),7.34-7.42(m,2H),5.11(dd,J＝5.08,13.28Hz,1H),4.38-4.47(m,3H),4.24-4.31(m,1H),2.86-2.97(m,1H),2.55-2.64(m,1H),2.32-2.45(m,1H),1.99(dtd,J＝2.34,5.25,12.55Hz,1H)。MS(ESI)m/z 428.2[M+1]+。
實施例11
2-(3-氯-4-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
A.2-(3-氯-4-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(3-氯-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(0.030g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到2-(3-氯-4-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺，為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.01(s,1H),9.72(t,J＝6.05Hz,1H),7.81(dd,J＝1.76,7.23Hz,1H),7.69(d,J＝7.81Hz,1H),7.58-7.65(m,2H),7.43(s,1H),7.35-7.39(m,1H),5.11(dd,J＝5.08,13.28Hz,1H),4.40-4.48(m,3H),4.26-4.34(m,1H),2.92(ddd,J＝5.47,13.77,17.48Hz,1H),2.56-2.64(m,1H),2.31-2.45(m,1H),1.95-2.04(m,1H)。MS(ESI)m/z 480.0[M+1]+。
實施例12
2-(2,6-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
A.2-(2,6-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(2,6-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(0.028g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到2-(2,6-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(0.039g，0.084mmol，62.2％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)
10.98(s,1H),9.73(t,J＝5.99Hz,1H),7.65-7.73(m,2H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝7.88Hz,1H),7.27(dd,J＝8.67,9.62Hz,2H),5.11(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.50(d,J＝5.99Hz,2H),4.46(d,J＝17.34Hz,1H),4.29-4.35(m,1H),2.91(ddd,J＝5.36,13.71,17.50Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J＝4.57,13.19Hz,1H),2.01(dtd,J＝2.36,5.26,12.65Hz,1H)。MS(ESI)m/z 464.2[M+1]+。
實施例13
2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
A.2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(0.032g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(0.044g，0.089mmol，66.1％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.41(t,J＝5.99Hz,1H),7.73(d,J＝7.88Hz,1H),7.59(dd,J＝2.84,8.83Hz,1H),7.53(d,J＝2.52Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(d,J＝7.57Hz,1H),7.17(d,J＝8.83Hz,1H),5.11(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.43-4.49(m,3H),4.29-4.35(m,1H),3.68(s,3H),2.91(ddd,J＝5.36,13.71,17.50Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J＝4.26,13.08Hz,1H),2.00(dtd,J＝2.52,5.32,12.69Hz,1H)。MS(ESI)m/z 492.2[M+1]+。
實施例14
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酰胺的合成
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酸(0.030g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙酰胺(0.043g，0.090mmol，66.8％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.40(t,J＝5.99Hz,1H),7.73(d,J＝7.57Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J＝7.88Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.13-7.18(m,1H),5.11(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.43-4.50(m,3H),4.29-4.35(m,1H),3.65(s,3H),2.92(ddd,J＝5.52,13.64,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J＝4.10,13.24Hz,1H),2.01(dtd,J＝2.21,5.34,12.65Hz,1H)。MS(ESI)m/z476.0[M+1]+。
實施例15
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(鄰甲苯基)乙酰胺的合成
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(鄰甲苯基)乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(鄰甲苯基)乙酸(0.025g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(鄰甲苯基)乙酰胺(0.038g，0.086mmol，63.6％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.59(t,J＝5.99Hz,1H),7.69(d,J＝8.20Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.39-7.46(m,3H),7.28-7.34(m,2H),5.10(dd,J＝5.36,13.24Hz,1H),4.41-4.49(m,3H),4.27-4.33(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J＝4.41,13.24Hz,1H),2.33(s,3H),2.00(dtd,J＝2.21,5.32,12.69Hz,1H)。MS(ESI)m/z 442.2[M+1]+。
實施例16
2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
A.2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(0.037g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到2-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(0.021g,0.040mmol,29.4％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.56(t,J＝6.15Hz,1H),7.67(dd,J＝0.63,7.57Hz,1H),7.46-7.50(m,2H),7.35-7.38(m,2H),7.00-7.04(m,2H),5.10(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.89(s,2H),4.39-4.46(m,3H),4.26-4.31(m,1H),2.99(s,3H),2.87-2.95(m,1H),2.84(s,3H),2.57-2.62(m,1H),2.33-2.43(m,1H),2.00(dtd,J＝2.36,5.18,12.49Hz,1H)。MS(ESI)m/z 529.2[M+1]+。
實施例17
2-(2,5-二甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
A.2-(2,5-二甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(2,5-二甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(0.031g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到2-(2,5-二甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(0.043g，0.088mmol，65.2％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.33(t,J＝5.99Hz,1H),7.72(d,J＝7.88Hz,1H),7.49(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.04-7.10(m,3H),5.11(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.43-4.49(m,3H),4.29-4.35(m,1H),3.75(s,3H),3.61(s,3H),2.91(ddd,J＝5.52,13.56,17.50Hz,1H),2.57-2.64(m,1H),2.40(qd,J＝4.73,13.24Hz,1H),2.00(dtd,J＝2.36,5.30,12.57Hz,1H)。MS(ESI)m/z 488.2[M+1]+。
實施例18
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酰胺的合成
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酸(0.026g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟苯基)乙酰胺(0.030g，0.067mmol，49.8％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.69(t,J＝6.15Hz,1H),7.70(d,J＝8.20Hz,1H),7.61-7.67(m,2H),7.47(s,1H),7.40-7.44(m,1H),7.34-7.40(m,2H),5.11(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.50(d,J＝6.31Hz,2H),4.45(d,J＝17.34Hz,1H),4.29-4.34(m,1H),2.91(ddd,J＝5.52,13.64,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J＝4.73,13.24Hz,1H),2.01(dtd,J＝2.36,5.26,12.65Hz,1H)。MS(ESI)m/z 446.2[M+1]+。
實施例19
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(0.029g，0.135mmol)，二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酰胺(0.045g，0.095mmol，70.5％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.31(t,J＝6.15Hz,1H),7.70(d,J＝7.88Hz,1H),7.55(dd,J＝1.58,7.57Hz,1H),7.47-7.52(m,2H),7.45(d,J＝8.51Hz,1H),7.11(d,J＝8.20Hz,1H),7.05(td,J＝0.79,7.49Hz,1H),5.11(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.42-4.48(m,3H),4.28-4.34(m,1H),3.99(q,J＝6.94Hz,2H),2.87-2.96(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J＝4.41,13.24Hz,1H),2.00(dtd,J＝2.21,5.08,12.53Hz,1H),1.13(t,J＝6.94Hz,3H)。MS(ESI)m/z 472.2[M+1]+。
實施例20
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺的合成
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(0.035g，0.135mmol)，二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(0.047g，0.092mmol，67.9％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.69(t,J＝5.83Hz,1H),7.77(dd,J＝1.58,7.88Hz,1H),7.68-7.74(m,2H),7.48-7.56(m,3H),7.43(d,J＝7.88Hz,1H),5.11(dd,J＝5.04,13.24Hz,1H),4.49(d,J＝6.31Hz,2H),4.44(d,J＝17.34Hz,1H),4.28-4.33(m,1H),2.91(ddd,J＝5.36,13.79,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J＝4.26,13.19Hz,1H),2.00(dtd,J＝2.36,5.26,12.65Hz,1H)。MS(ESI)m/z 512.2[M+1]+。
實施例21
2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺的合成
A.2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(0.045g，0.135mmol)，二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到2-(3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(0.048g，0.081mmol，60.1％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.99(s,1H),9.75(t,J＝6.15Hz,1H),8.01(d,J＝1.89Hz,1H),7.73-7.78(m,2H),7.69(d,J＝7.57Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝7.88Hz,1H),5.11(dd,J＝5.04,13.24Hz,1H),4.41-4.49(m,3H),4.28-4.34(m,1H),2.92(ddd,J＝5.36,13.71,17.50Hz,1H),2.58-2.64(m,1H),2.39(qd,J＝4.41,13.24Hz,1H),2.01(dtd,J＝2.21,5.20,12.61Hz,1H)。MS(ESI)m/z592.0[M+2]+。
實施例22
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丙酰胺的合成
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟丙酸(0.015g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丙酰胺(0.016g，0.044mmol，32.4％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.98(s,1H),9.36(t,J＝5.99Hz,1H),7.71(d,J＝7.88Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝7.88Hz,1H),5.12(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.43-4.49(m,3H),4.30-4.35(m,1H),2.92(ddd,J＝5.52,13.64,17.42Hz,1H),2.58-2.64(m,1H),2.40(qd,J＝4.57,13.19Hz,1H),2.01(dtd,J＝2.21,5.16,12.69Hz,1H),1.74-1.84(m,3H)。MS(ESI)m/z 366.2[M+1]+。
實施例23
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2,3,3-四氟丙酰胺的合成
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2,3,3-四氟丙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2,3,3-四氟丙酸(0.020g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2,3,3-四氟丙酰胺(0.013g，0.032mmol，23.93％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.92(t,J＝5.99Hz,1H),7.71(d,J＝7.88Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝7.88Hz,1H),6.64-6.89(m,1H),5.11(dd,J＝5.04,13.24Hz,1H),4.50(d,J＝6.31Hz,2H),4.46(d,J＝17.34Hz,1H),4.29-4.34(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J＝4.73,13.24Hz,1H),2.00(dtd,J＝2.21,5.24,12.53Hz,1H)。MS(ESI)m/z 402.0[M+1]+。
實施例24
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丁酰胺的合成
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丁酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟丁酸(0.017g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟丁酰胺(0.027g，0.071mmol，52.6％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)10.97(s,1H),9.37(t,J＝5.99Hz,1H),7.70(d,J＝7.88Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝7.88Hz,1H),5.10(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.42-4.48(m,3H),4.28-4.34(m,1H),2.91(ddd,J＝5.36,13.64,17.58Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J＝4.57,13.29Hz,1H),1.97-2.14(m,3H),0.92(t,J＝7.41Hz,3H)。MS(ESI)m/z380.2[M+1]+。
實施例25
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁酰胺的合成
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁酸(0.021g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁酰胺(0.049g，0.120mmol，88％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) 10.97(s,1H),9.07(t,J＝5.99Hz,1H),7.68(d,J＝8.20Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝7.25Hz,1H),5.46(br.s.,1H),5.10(dd,J＝5.04,13.24Hz,1H),4.41-4.46(m,3H),4.27-4.33(m,1H),2.86-2.96(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J＝4.57,13.19Hz,1H),2.00(dtd,J＝2.36,5.26,12.65Hz,1H),1.24(s,6H)。MS(ESI)m/z 410.2[M+1]+。
實施例26
2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮：在室溫下向3-氯-4-甲基苯甲腈(3g，19.86mmol)在苯(25mL)中的攪拌溶液中添加甲基碘化鎂(6.6mL，19.86mmol，乙醚中3M)并在80℃下攪拌8h。然后將反應混合物冷卻至室溫，添加6N鹽酸(25mL)并在80℃下攪拌6h。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮(2g，11.90mmol，60％產率)，為灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),2.57(s,3H),2.40(s,3H)。
B.2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(3-氯-4-甲基苯基)乙酮(500mg，2.97mmol)在吡啶(5mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(660mg，5.95mmol)并在100℃下攪拌12h。將反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(2mL)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液酸化(直到pH-4)并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(300mg，1.32mmol，45％)，為棕色液體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.99(dd,J＝5.5,1.7Hz,1H),7.86(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.59(dd,J＝11.6,7.9Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
C.2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。向2-(3-氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(300mg，1.32mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(2mL)并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(2×5mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(200mg，0.804mmol，61％)，為棕色液體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.52(m,2H),7.47(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,4H)。
D.2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(200mg，0.806mmol)在甲醇/四氫呋喃/水(10mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(169mg，4.03mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(150mg，0.68mmol，84％產率)，為棕色半固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.50(m,2H),7.45(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),2.39(s,3H)。
E.2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向3-(5-(氨基甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(200mg，0.619mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加2-(3-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(150mg，0.68mmol)，接著添加N,N-二異丙基乙胺(240mg，1.85mmol)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(352mg，0.92mmol)并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用水(100mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的70％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化產物，得到2-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(40mg，0.08mmol，14％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 476.18[M+1]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.66(t,J＝6.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.61–7.50(m,2H),7.49–7.33(m,3H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.51–4.12(m,4H),2.98-2.83(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.46–2.27(m,4H),2.06-1.93(m,1H)。
實施例27
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酰胺
A.1-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酮。取磷酸鉀(19.38g，91.44mmol)、分子篩(5g，)、硫-8(2.92g，91.44mmol)、碳酸銀(16.80g，60.96mmol)、(4-乙酰基苯基)硼酸(5g，30.48mmol)、硫氰酸銅(1)(370mg，3.04mmol)和1,10-菲咯啉(1.09g，6.09)到攪拌和抽空的圓底燒瓶中，向圓底燒瓶中添加在無水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的三甲基(三氟甲基)硅烷(21.67g，152.43mmol)并在室溫下攪拌12h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，添加冷水(20mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的10％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到1-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酮(2.8g，13.20mmol，45％)，為淺黃色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03–7.89(m,2H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),2.80–2.42(m,3H)。
B.2-氧代-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯。向1-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酮(2.5g，11.79mmol)在吡啶(50mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(2.61g，23.58mmol)并在100℃下攪拌4h。將反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加二氯甲烷(30mL)，接著添加氯甲酸乙酯(5mL)并攪拌2h。用1N鹽酸水溶液將反應混合物的pH調節至pH-4并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的10％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到為液體的2-氧代-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，7.19mmol，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12–8.04(m,2H),7.84–7.72(m,2H),4.61–4.33(m,2H),1.49–1.34(m,3H)。
C.2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯。向2-氧代-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，7.19mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(1.4mL，10.79mmol)并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到為液體的2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，6.66mmol，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.2Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
D.2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸乙酯(1.5g，5.0mmol)在含水甲醇(10mL，80％)中的攪拌冷(0℃)溶液中添加氫氧化鈉(0.4g，10.0mmol)并在室溫下攪拌6h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸(1g，3.67mmol，73％產率)，為棕色固體。MS(ESI)m/z 271.22[M-1]+。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酰胺。向3-(5-(氨基甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮甲磺酸鹽(500mg，1.61mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酸(520mg，1.94mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.86mL，4.8mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(920mg，2.4mmol)并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用水(100mL)稀釋并將沉淀的固體過濾，在真空下干燥并使用甲酸水溶液(0.1％)中的70％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(三氟甲硫基)苯基)乙酰胺(60mg，0.11mmol，7％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 528.07[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.76(t,J＝6.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.81–7.61(m,3H),7.53–7.21(m,2H),5.10(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.57–4.10(m,4H),2.85-2.93(m,1H),2.72–2.56(m,1H),2.42–2.26(m,1H),2.10–1.94(m,1H)。
實施例28
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。在室溫下向1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酮(2g，10.83mmol)在吡啶(15mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(3g，27.08mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(30mL)洗滌。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。將合并的有機層用1N鹽酸溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.45g，5.98mmol，55％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 242.1[M]+。
B.2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在0℃下將2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.45g，5.99mmol)分批添加到二乙基氨基三氟化硫(2.35mL)中并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗品通過快速柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化，得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，3.78mmol，63％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 264.1[M]+。
C.2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，3.78mmol)在四氫呋喃:乙醇:水(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(480mg，11.36mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于水(20mL)并用乙酸乙酯(2×15mL)洗滌。將水層用1N鹽酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(550mg，2.32mmol，61％產率)，為半固體化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.52(m,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),3.92(s,3H)。
D.2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。在0℃下向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的攪拌溶液中添加2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(252mg，1.07mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(442mg，1.16mmol)和二異丙基乙胺(375mg，2.91mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，將獲得的殘余物溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相Grace柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中45-55％乙腈)純化，得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(58mg，11.7mmol，12％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 492.47[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.62(t,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝5.4Hz,2H),4.42(d,J＝17.9Hz,1H),4.28(d,J＝17.9Hz,1H),3.91(s,3H),2.96–2.86(m,1H),2.64–2.55(m,1H),2.47–2.25(m,1H),2.08–1.94(m,1H)。
實施例29
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(間甲苯基)乙酰胺
A.2-氧代-2-間甲苯基乙酸乙酯。向1-間甲苯基乙酮(3.0g，22.37mmol)在吡啶(50mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(4.96g，44.74mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)并攪拌2h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的10％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到為液體的2-氧代-2-間甲苯基乙酸乙酯(2.0g，10.41mmol，46.6％)。GC-MS(ESI)m/z 192.2。
B.2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸乙酯。使2-氧代-2-間甲苯基乙酸乙酯(2.0g，10.41mmol)的攪拌溶液與二乙基氨基三氟化硫(3.41mL，26.02mmol)反應，并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到為液體的2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸乙酯(1.2g，5.60mmol，52.4％)。GC-MS(ESI)m/z 214.1。
C.2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸。向2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸乙酯(1.2g，7.47mmol)在四氫呋喃-甲醇-水溶劑混合物(45mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(1.85g，44.84mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到為棕色固體的2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸(900mg，4.83mmol，86.5％產率)。MS(ESI)m/z 185.21[M-1]-。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(間甲苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-間甲苯基乙酸(216.6mg，0.970mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加三氯化磷(0.3mL，2.912mmol)并在0℃-5℃下攪拌1h。在0℃下將(300mg，2.40mmol)添加到反應混合物中，并在室溫下繼續攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的45％乙腈通過Reveleris C-18反相Grace柱色譜法純化粗產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(間甲苯基)乙酰胺(63mg，0.147mmol，14.7％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 442.25[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.61(t,J＝6.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.32(m,6H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.49–4.22(m,4H),2.98–2.82(m,1H),2.64–2.53(m,1H),2.45-2.24(m,4H),2.05–1.93(m,1H)。
實施例30
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺
A.1-(4-異丙氧基苯基)乙酮。在0℃下向1-(4-羥苯基)乙酮(2.5g，18.38mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(6.34g，45.95mmol)，接著添加異丙基碘(4.59g，27.57mmol)，然后在100℃下加熱16h。將反應混合物用冰水淬滅并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將獲得的粗化合物通過快速柱色譜法(100-200硅膠，20％乙酸乙酯/石油醚)純化，得到為液體的1-(4-異丙氧基苯基)乙酮(2g，11.23mmol，61％產率)。MS(ESI)m/z 179.13[M+H]+。
B.2-(4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。在室溫下向1-(4-異丙氧基苯基)乙酮(3g，16.85mmol)在吡啶(15mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(4.67g，42.1mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(30mL)洗滌。將濾液冷卻至0℃，用氯甲酸乙酯(6mL)處理并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合并的有機層用1N鹽酸溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(3g，12.76mmol，75％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 236.2[M]+。
C.2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯。在0℃下向2-(4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(3g，12.76mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(4.9mL)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗品通過快速柱色譜法(100-200硅膠，10％乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(2g，7.75mmol，61％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 258.2[M+H]+。
D.2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(2g，7.75mmol)在四氫呋喃:乙醇:水(20mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(1.6g，38.75mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于水(20mL)并用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌。將水層用1N鹽酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸(1.2g，5.21mmol，67％產率)，為半固體化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝9Hz,2H),4.71–4.63(m,1H),1.28(d,J＝6Hz,6H)。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酸(267mg，1.16mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加磷酰氯(0.27mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(甲酸水溶液0.1％中的45-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基苯基)乙酰胺(27mg，0.05mmol，6％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 486.09[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.56(t,J＝6.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.33(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),5.10(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.74-4.62(m,1H),4.49–4.27(m,4H),3.02–2.83(m,1H),2.69–2.58(m,1H),2.39–2.28(m,1H),2.05–1.95(m,1H),1.27(d,J＝6.0Hz,6H)。
實施例31
2-(3,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯。在室溫下向1-(3,4-二氟苯基)乙酮(1g，6.4mmol)在吡啶(15mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(1.7g，16.01mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(30mL)洗滌。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(4mL)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。將合并的有機層用1N鹽酸溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(750mg，3.50mmol，55％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 214.1[M]+。
B.2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在氮氣氛和0℃下將2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(750mg，3.5mmol)添加到二乙基氨基三氟化硫(1.37mL)中，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗品通過快速柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化，得到2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(520mg，2.20mmol，63％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 236.1[M]+。
C.2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(500mg，2.11mmol)在四氫呋喃:乙醇:水(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(267mg，6.35mmol)并在室溫下攪拌16h。在減壓下除去揮發物，將獲得的粗品溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(300mg，1.44mmol，68％產率)，為半固體化合物。MS(ESI)m/z 208.1[M]+。
D.2-(3,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。在0℃下向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的攪拌溶液中添加2-(3,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(222mg，1.07mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(442mg，1.16mmol)和二異丙基乙胺(0.5mL，2.91mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，將獲得的粗品溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將粗化合通過Reveleris C-18反相Grace柱色譜法純化(0.1％甲酸水溶液中的45-55％乙腈，得到2-(3,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(75mg，0.16mmol，17％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 463.99[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.69(t,J＝5.9Hz,1H),7.72–7.62(m,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),4.43(d,J＝17.4Hz,1H),4.29(d,J＝17.1Hz,1H),2.98–2.87(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.45–2.29(m,1H),2.08–1.90(m,1H)。
實施例32
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酰胺
A.2-(3-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯。在室溫下向1-(3-氟苯基)乙酮(2g，14.48mmol)在吡啶(15mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(4.01g，36.19mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(30mL)洗滌。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×25mL)萃取。將合并的有機層用1N鹽酸溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.5g，7.65mmol，53％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z196.1[M]+。
B.2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸乙酯。在0℃下將2-(3-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.5g，7.65mmol)添加到二乙基氨基三氟化硫(3mL)中并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗品通過快速柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化，得到2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸乙酯(850mg，3.89mmol，90％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 218.1[M]+。
C.2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸乙酯(850mg，3.89mmol)在四氫呋喃:乙醇:水(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(491mg，11.69mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，將獲得的粗品溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸(500mg，2.63mmol，67％產率)，為半固體化合物。MS(ESI)m/z 190.1[M]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酰胺。在0℃下向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(203mg，1.07mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的攪拌溶液中添加2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酸(300mg，0.97mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(442mg，1.16mmol)和N,N-二異丙基乙胺(375mg，2.91mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，將獲得的粗品溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗化合物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中45-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙酰胺(45mg，0.1mmol，10％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 446.04[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.68(t,J＝5.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(dd,J＝13.5,7.8Hz,1H),7.47–7.41(m,4H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.46(d,J＝5.7Hz,2H),4.42(d,J＝15.0Hz,1H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),2.96–2.86(m,1H),2.65–2.54(m,1H),2.46–2.28(m,1H),2.05–1.92(m,1H)。
實施例33
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)放入裝有N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸(0.033g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)的小瓶中。將反應混合物在RT下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.033g，0.066mmol，49.1％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.59(t,J＝6.15Hz,1H),8.99(d,J＝4.73Hz,1H),8.47(dd,J＝1.26,8.20Hz,1H),7.88(dd,J＝4.73,8.20Hz,1H),7.74(d,J＝7.57Hz,1H),7.60(s,1H),7.51(dd,J＝0.63,7.88Hz,1H),5.12(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.55(d,J＝6.31Hz,2H),4.49(d,J＝17.34Hz,1H),4.32-4.37(m,1H),2.88-2.97(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.36-2.46(m,1H),2.02(dtd,J＝2.21,5.16,12.69Hz,1H)。MS(ESI)m/z 497.4[M+1]+。
實施例34
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺
A.2-(4-異丙基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(4-異丙基苯基)乙酮(2.0g，12.33mmol)在吡啶(25mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(3.42g，30.82mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)并攪拌2h。將反應混合物用水(50mL)稀釋并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-異丙基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.0g，9.09mmol，74％產率)。MS(ESI)m/z 221.29[M+1]+。
B.2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸乙酯。在0℃下向2-(4-異丙基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.0g，4.27mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(3mL)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.13mmol，91％產率)。GCMS(m/z)242.2[M]+。
C.2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.13mmol)在四氫呋喃:甲醇:水(30mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加氫氧化鋰(868mg，20.66mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸(700mg，3.27mmol，79％產率)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 213.33[M-1]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酸(200mg，0.93mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(429mg，2.80mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(290mg，0.93mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的50-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙基苯基)乙酰胺(85mg,0.18mmol,19％產率)，為淡黃色固體。MS(ESI)m/z 470.21[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.60(t,J＝6.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.45-7.30(m,4H),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.48-4.22(m,4H),3.02-2.84(m,2H),2.74–2.54(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.3-1.12(m,6H)。
實施例35
2-(2,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(2,4-二氯苯基)乙酮(3.0g，15.87mmol)在吡啶(20mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(3.5g，31.74mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯(3.0g，12.19mmol，76％產率)。1HNMR符合。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88–7.82(m,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),
B.2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。將2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.0g，4.58mmol)和二乙基氨基三氟化硫(3.7g，22.89mmol)的溶液在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，3.73mmol，92％產率)。GCMS(m/z)268[M]+。
C.2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，3.73mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(940.2mg，22.38mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(800mg，3.33mmol，89％產率。MS(ESI)m/z 241[M+2]+。
D.2-(2,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(2,4-二氯苯基)-2,2-二氟乙酸(279.6mg，1.165mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加磷酰氯(0.3mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的50-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相Grace柱色譜法純化，得到2-(2,4-二氯苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(60mg，0.12mmol，12％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 496.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(m,1H),9.70(t,J＝6.3Hz,1H),7.84–7.65(m,3H),7.66–7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),,5.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.49(br d,J＝5.5Hz,2H),4.43(s,1H),4.34(s,1H),4.28(s,1H),2.99–2.84(m,1H),2.60–2.57(m,1H),2.44–2.31(m,1H),2.05–1.94(m,1H)。
實施例36
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺
A.2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(2-甲氧基苯基)乙酮(2.0g，13.32mmol)在吡啶(25mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(3.7g，33.29mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)并攪拌2h。將反應混合物用水(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.0g，9.62mmol，72％產率)。GCMS(m/z)208.2[M]+。
B.2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸乙酯。在0℃下向2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.0g，4.81mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(3mL)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.35mmol，90％產率)。GCMS(m/z)230.2[M+]。
C.2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.35mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(913mg，21.74mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(700mg，3.46mmol，79％產率)。MS(ESI)m/z 201.29[M-1]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酸(200mg，0.99mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(454mg，0.99mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(306mg，0.99mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的50-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(80mg，0.17mmol，17％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 458.15[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.37(t,J＝5.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.59-7.41(m,4H),7.17-7.03(m,2H),5.11(dd,J＝5.0,13.0Hz,1H),4.53-4.26(m,4H),3.66(s,3H),3.01-2.85(m,1H),2.74–2.54(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.09-1.90(m,1H)
實施例37
2-(4-環丙基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.1-(4-環丙基苯基)乙酮。向1-(4-溴苯基)乙酮(1g，5.02mmol)在水:1,4-二噁烷(1:10，50mL)中的攪拌且脫氣溶液中添加環丙基硼酸(519mg，6.02mmol)，接著添加磷酸鉀(3.2g，15.07mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物(205mg，0.25mmol)。將反應混合物脫氣10分鐘并在100℃下加熱8h。將反應混合物冷卻至室溫并通過硅藻土墊過濾。向濾液中添加冷水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的20％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到1-(4-環丙基苯基)乙酮(700mg，4.37mmol，87％產率)。GCMS(m/z)160.2[M]+。
B.2-(4-環丙基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(4-環丙基苯基)乙酮(700mg，4.37mmol)在吡啶(10mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(1.2g，10.93mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(2mL)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-環丙基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(890mg，4.08mmol，93％產率)。GCMS(m/z)218.2[M]+
C.2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。將2-(4-環丙基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(890mg，4.08mmol)和二乙基氨基三氟化硫(3.7g，22.89mmol)的溶液在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(920mg，3.83mmol，94％產率)。GCMS(m/z)240.2[M]+
D.2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(920mg，3.83mmol)在四氫呋喃-甲醇-水(30mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(483mg，11.49mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸(750mg，3.53mmol，92％產率)。GCMS(m/z)212.1[M]+。
E.2-(4-環丙基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(4-環丙基苯基)-2,2-二氟乙酸(200mg，0.943mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加磷酰氯(0.4mL，2.830mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(359mg，1.16mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-45％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到2-(4-環丙基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(90mg，0.192mmol，20.0％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 468.13[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.58(t,J＝5.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.39-7.31(m,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,2H),5.10(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.49-4.21(m,4H),3.00-2.81(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.07-1.92(m,2H),1.04-0.97(m,2H),0.55–0.77(m,2H)。
實施例38
2-(4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(2.0g，11.588mmol)在吡啶(30mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(2.57g，23.176mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(4mL)并攪拌2h。向反應混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的5-10％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.71g，7.434mmol，64％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z.230.1。
B.2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。使2-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.71g，7.434mmol)與二乙基氨基三氟化硫(2.45mL，18.585mmol)反應并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，4.087mmol，55％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z.252.1。
C.2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，4.087mmol)在四氫呋喃:乙醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(0.85g，20.436mmol)并在室溫下攪拌6h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮成2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(550mg，2.455mmol，62％產率)，為棕色固體。MS(ESI)m/z.224.0。
D.2-(4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(217mg，0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.906mmol)并在0-5℃下攪拌1h。向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到2-(4-氯-2-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(59mg，0.123mmol，12％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 480.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.74(s,1H),7.69(dd,J＝11.1,7.8Hz,3H),7.55–7.29(m,3H),5.16-5.09(dd,J＝5.1Hz,1H),4.52–4.27(m,4H),3.00–2.84(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.04-1.94(m,1H)。
實施例39
2-(4-氯-3-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(2.0g，11.62mmol)在吡啶(20mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(2.5g，23.25mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(6mL)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.0g，8.69mmol，75％產率)。GCMS(m/z)230[M]+。
B.2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下將2-(4-氯-3-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.0g，4.34mmol)和二乙基氨基三氟化硫(3.7g，22.89mmol)的溶液攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，3.57mmol，82％產率)。GCMS(m/z)252.1[M]+。
C.2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.17mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(20mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(798mg，19.04mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg，2.67mmol，84％產率。MS(ESI)m/z 223.1[M-1]+。
D.2-(4-氯-3-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(261mg，1.165mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加磷酰氯(0.3mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的50-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相Grace柱色譜法純化，得到2-(4-氯-3-氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(50mg，0.10mmol，11％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 480.05[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.70(br s,1H),7.81(br t,J＝7.9Hz,1H),7.71–7.60(m,2H),7.49–7.32(m,3H),5.10(br dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.49–4.38(m,3H),4.34–4.25(m,1H),2.99–2.83(m,1H),2.63–2.56(br s,1H),2.44–2.26(m,1H),2.06–1.94(m,1H)。
實施例40
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺
A.1-(3-氟-2-甲基苯基)乙酮。在0℃下向3-氟-2-甲基苯甲腈(3g，22.22mmol)在苯(20mL)中的攪拌溶液中添加甲基碘化鎂(9.0mL，26.64mmol，乙醚中3M)并在80℃下攪拌8h。然后將反應混合物冷卻至室溫，添加6N鹽酸(25mL)并在加熱80℃下攪拌8h。將反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-(3-氟-2-甲基苯基)乙酮(920mg，6.05mmol，27％產率)。GCMS(m/z)152.2[M]+
B.2-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(3-氟-2-甲基苯基)乙酮(900mg，5.91mmol)在吡啶(25mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(1.7g，14.79mmol)并在100℃下攪拌12h。將反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3mL)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.2g，5.71mmol，96％)。GCMS(m/z)210.2[M]+
C.2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯。在室溫下將2-(3-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.2g，5.71mmol)和二乙基氨基三氟化硫(4.3g，26.67mmol)的溶液攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.31mmol，76％)，為棕色液體。GCMS(m/z)232.2[M]+
D.2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.31mmol)在甲醇:四氫呋喃:水(1:1:1，30mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(543mg，12.93mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸(800mg，3.92mmol，91％產率)。GCMS(m/z)204.1[M]+
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酸(200mg，0.98mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.3mL，2.94mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(303mg，0.98mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-45％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(80mg，0.17mmol，18.0％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 460.10[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.68(t,J＝5.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.49–7.31(m,5H),5.10(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.52-4.22(m,4H),3.00-2.82(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.21(br s,3H),2.09-1.92(m,1H)。
實施例41
2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.1-(3-氯-2-甲基苯基)乙酮。在0℃下向3-氯-2-甲基苯甲腈(2.0g，13.245mmol)在苯(30mL)中的攪拌溶液中添加乙醚溶液(5.3mL，15.89mmol)中的甲基碘化鎂(3M)并在75℃下攪拌16h。在0℃下將反應混合物用6N鹽酸水溶液(20mL)處理并在75℃下攪拌4h。將反應混合物用水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的5-8％乙酸乙酯將獲得的殘余物通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化，得到1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮(1.4g，8.333mmol，63％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z.168.1。
B.2-(3-氯-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。在0℃下向1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮(1.4g，8.333mmol)在吡啶(30mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(1.85g，16.666mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3mL)并攪拌2h。將反應混合物用水淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的5-10％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-(3-氯-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.1g，4.867mmol，58.5％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z.226.1。
C.2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。向2-(3-氯-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.1g，4.867mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(1.6mL，12.168mmol)并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(710mg，2.862mmol，58％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z.248.1。
D.2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(710mg，2.862mmol)在四氫呋喃:乙醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(0.6g，14.314mmol)并在室溫下攪拌6h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到為固體的2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(382g，1.736mmol，60％產率)。MS(ESI)m/z219.17[M-1]-。
E.2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(3-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(213mg，0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.906mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌并經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到2-(3-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(62mg，0.130mmol，13％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 476.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.68(s,1H),7.68(dd,J＝15.3,7.9Hz,2H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.44–7.34(m,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.52–4.27(m,4H),3.00–2.84(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.43-2.30(m,4H),2.04-1.94(m,1H)。
實施例42
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯。在室溫下向4-氟-1-碘-2-(三氟甲基)苯(500mg，1.72mmol)在二甲基亞砜(5.2mL)中的攪拌溶液中添加銅(329mg，5.17mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(418mg，2.07mmol)并在55℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將合并的有機層用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(300mg，1.05mmol，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87–7.83(m,1H),7.51–7.48(m,1H),7.39–7.34(m,1H),4.35–4.30(m,2H),1.30(t,J＝5.1Hz,3H)。
B.2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(300mg，1.05mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加氫氧化鋰(132mg，3.15mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(220mg，0.85mmol，81％產率)。MS(ESI)m/z257.1[M-1]+。
C.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(200mg，0.78mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(356mg，2.32mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(302mg，0.78mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的55-60％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(75mg，0.17mmol，21％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 514.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.73–9.62(m,1H),7.96-7.82(m,2H),7.78-7.67(m,2H),7.49-7.37(m,2H),5.11(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.53-4.26(m,4H),3.00-2.82(m,1H),2.77-2.54(m,1H),2.44-2.23(m,1H),2.08-1.93(m,1H)
實施例43
2-(4-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮。在0℃下向4-氯-2-甲基苯甲腈(2.0g，13.193mmol)在苯(30mL)中的攪拌溶液中添加乙醚溶液(5.27mL，15.83mmol)中的甲基碘化鎂(3M)并在75℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃，用6N鹽酸溶液(20mL)淬滅并在75℃下繼續攪拌4h。將反應混合物用水淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的5-10％乙酸乙酯將獲得的殘余物通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化，得到1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮(1.5g，8.928mmol，67％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z.168.1。
B.2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(4-氯-2-甲基苯基)乙酮(1.5g，8.928mmol)在吡啶(30mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(2g，17.857mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(30mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3mL)并攪拌2h。將反應混合物用水淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的5-10％乙酸乙酯將獲得的殘余物通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化，得到2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.1g，4.867mmol，54％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z.226.2。
C.2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.1g，4.867mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(1.6mL，12.168mmol)并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(692mg，2.790mmol，57％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z.248.1。
D.2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(692mg，2.790mmol)在四氫呋喃:乙醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(585mg，13.951mmol)并在室溫下攪拌6h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(446g，2.027mmol，72％產率)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 219.29[M-1]-。
E.2-(4-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸(213mg，0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.906mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-60％乙腈將獲得的殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到2-(4-氯-2-甲基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(90mg，0.189mmol，19.5％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 476.09[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.65(t,J＝5.9Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.50–7.31(m,4H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.52–4.25(m,4H),3.00–2.85(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45-2.31(m,4H),2.08–1.94(m,1H)。
實施例44
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰胺
A.1-(4-氟-2-甲基苯基)乙酮。在0℃下向4-氟-2-甲基苯甲腈(2.0g，14.803mmol)在苯(30mL)中的攪拌溶液中添加乙醚溶液(5.92mL，17.764mmol)中的甲基碘化鎂(3M)并在75℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃，用6N鹽酸溶液(20mL)淬滅并在75℃下繼續攪拌4h。將反應混合物用水淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的5-10％乙酸乙酯將獲得的殘余物通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化，得到1-(4-氟-2-甲基苯基)乙酮(1.6g，10.526mmol，71％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z.152.2。
B.2-(4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(4-氟-2-甲基苯基)乙酮(1.6g，10.526mmol)在吡啶(30mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(2.3g，21.052mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(30mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3.2mL)并攪拌2h。將反應混合物用水淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的5-10％乙酸乙酯將獲得的殘余物通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化，得到2-(4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.37g，6.523mmol，62％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z.210.1。
C.2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯。向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.37g，6.523mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(2.1mL，16.307mmol)并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯(860mg，3.706mmol，57％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z.232.2。
D.2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸。向2-(4-氯-2-甲基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(860mg，3.706mmol)在四氫呋喃:乙醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(933mg，22.241mmol)并在室溫下攪拌6h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸(684g，2.948mmol，72％產率)，為棕色液體。LCMS(ESI)m/z 203.37[M-1]-ve。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸(197mg，0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.906mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3X 50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的50-60％乙腈通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化獲得的殘余物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-甲基苯基)乙酰胺(79mg，0.172mmol，18％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 460.10[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.63(t,J＝6.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.25–7.11(m,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.50–4.27(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.68–2.55(m,1H),2.46-2.28(m,4H),2.08-1.94(m,1H)。
實施例45
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下向4-氯-1-碘-2-(三氟甲基)苯(1.0g，3.26mmol)在二甲基亞砜(15mL)中的攪拌溶液中添加銅(539mg，8.48mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(994mg，4.89mmol)，并在55℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，2.98mmol，91％)。GCMS(m/z)302.0[M]+。
B.2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，2.98mmol)在四氫呋喃:甲醇:水(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加氫氧化鋰(375mg，8.94mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸(700mg，2.55mmol，86％產率)。GCMS(m/z)274.1[M]+。
C.2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2,2-二氟乙酸(200mg，0.72mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(336mg，2.18mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(226mg，0.72mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的80-90％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(80mg，0.11mmol，21％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 530.05[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.70(br t,J＝5.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.97(br d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝9Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(br d,J＝7.7Hz,1H),5.11(br dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.53-4.25(m,4H),3.01-2.82(m,1H),2.67–2.54(m,1H),2.48–2.30(m,1H),2.08–1.94(m,1H)
實施例46
2-環己基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-環己基-2,2-二氟乙酸乙酯。在0℃下將2-環己基-2-氧代乙酸乙酯(1g，5.43mmol)添加到二乙基氨基三氟化硫(2.5mL)中并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑蒸發。通過柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2-環己基-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，4.36mmol，80％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)4.32(q,J＝6.9Hz,2H),2.06–2.04(m,1H),1.80–1.60(m,6H),1.37–1.30(m,4H),1.26–1.19(m,3H)。
B.2-環己基-2,2-二氟乙酸。向2-環己基-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，4.36mmol)在四氫呋喃:乙醇:水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(550mg，13.10mmol)并在室溫下攪拌16h。將揮發物在減壓下蒸發，將所得殘余物溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(2×15mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑蒸發，得到2-環己基-2,2-二氟乙酸(550mg，3.08mmol，70％產率)，為半固體化合物。MS(ESI)m/z 178[M]+。
C.2-環己基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-環己基-2,2-二氟乙酸(207mg，1.16mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將反應混合物用3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)處理并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑蒸發。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中的50-55％乙腈)純化，得到2-環己基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(53mg，0.122mmol，12％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 434.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.35(t,J＝6.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),4.45(d,J＝16.8Hz,1H),4.44(d,J＝6.6Hz,2H),4.31(d,J＝17.7Hz,1H),2.93–2.85(m,1H),2.63–2.56(m,1H),2.45–2.36(m,1H),2.10–1.97(m,2H),1.74–1.64(m,5H),1.23–1.08(m,5H)。
實施例47
2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.4-氯-1-碘-2-(三氟甲氧基)苯。在0℃下向4-氯-2-(三氟甲氧基)苯胺(2g，10.025mmol)在66％硫酸水溶液(10mL)中的溶液中添加亞硝酸鈉(760mg，11.027mmol)在水(2mL)中的溶液，并在0℃下攪拌20分鐘。然后在0℃下添加脲(90mg，1.5mmol)在水(1mL)中的溶液并在相同溫度下攪拌10分鐘。然后在0℃下添加碘化鉀(3.49g，21.052mmol)在水(5mL)中的溶液并在50℃下攪拌2h。向反應混合物中添加乙酸乙酯(300mL)，用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用戊烷為洗脫液通過硅膠(100-200)色譜法純化所得殘余物，得到4-氯-1-碘-2-(三氟甲氧基)苯(2.1g，6.52mmol，69％產率)，為無色糖漿狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.05(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H)。
B.2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下向4-氟-1-碘-2-(三氟甲基)苯(2.1g，6.525mmol)在二甲基亞砜(10mL)中的攪拌溶液中添加銅粉(1.03g，16.31mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.25mL，9.78mmol)，并在60℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用戊烷中的5％乙醚為洗脫液，通過硅膠(100-200)色譜法純化所得殘余物，得到2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.8g，5.66mmol，87％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),4.34(q,J＝7.3Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
C.2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸酯(1.8g，6.14mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(774mg，18.42mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(1.2g，4.137mmol，73％產率)。MS(ESI)m/z289.14[M-1]+。
D.2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)和2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(280mg，0.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(375mg，2.91mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(480mg，1.26mmol)并在室溫下繼續攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)稀釋并將獲得的固體過濾，用乙醚(20mL)洗滌，干燥并采用硅膠色譜法(氯仿中3％甲醇)純化，得到2-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(70mg，0.128mmol，13％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 545.97(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.95(br s,1H),9.72(br t,J＝5.7Hz,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.71-7.61(m,3H),7.46(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.10(br dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.50-4.25(m,4H),2.99-2.80(m,1H),2.68-2.53(m,1H),2.47-2.30(m,2H),2.04-1.92(m,1H)。
實施例48
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺
A.1-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苯。在RT下向3-碘苯酚(2g，9.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(3.13g，22.72mmol)，接著添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.51g，10.90mmol)，并在70℃下攪拌16h。將反應混合物用冰水(30mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。使用石油醚中15％乙酸乙酯為洗脫液通過柱色譜法(100-200硅膠)純化獲得的粗品，得到1-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(1.3g，4.69mmol，52％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 279.04[M+1]+。
B.2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯。在0℃下向1-碘-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(1g，3.6mmol)在二甲基亞砜(15mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.69mL，5.41mmol)和銅(0.59g，9.36mmol)，并在60℃下攪拌5h。將反應混合物用冰水淬滅并通過硅藻土墊過濾；將濾液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(0.60g，2.19mmol，61％)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 274.1[M]+。
C.2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.93mmol)在甲醇:四氫呋喃:水混合物(15mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(370mg，8.79mmol)并在室溫下攪拌5h。將反應混合物濃縮，將獲得的粗品用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用2N鹽酸水溶液(10mL)酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾；將濾液濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(600mg，3.47mmol，83％產率)，為棕色半固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.33(m,1H),7.22–7.15(m,2H),7.05–7.03(m,1H),4.84(brs,1H),4.14(s,3H),3.86–3.77(m,4H)。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(285mg，1.16mmol)在吡啶(3mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.27mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并過濾、濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的50-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺(48mg，0.09mmol，9％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 501.96[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.54(t,J＝5.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.47–7.35(m,3H),7.16–7.11(m,3H),5.12(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.45–4.27(m,4H),4.11(t,J＝4.2Hz,2H),3.65(t,J＝4.5Hz,2H),3.30(s,3H),2.91–2.80(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.44–2.36(m,1H),2.08–2.05(m,1H)。
實施例49
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙氧基)苯基)乙酰胺
A.(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。在0℃下向2-溴乙醇(10g，80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的攪拌溶液中添加叔丁基氯二甲基硅烷(14.5g，96.77mmol)和咪唑(10g,161.2mmol)并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(40mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8g，33.61mmol，42％產率)，為無色液體。
B.叔丁基(2-(3-碘苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷。在RT下向(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.19g，21.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(6.27g，45.45mmol)、四丁基碘化銨(1.34g，3.63mmol)，接著添加3-碘苯酚(4g，18.18mmol)，并在70℃下攪拌16h。將反應混合物用冰水(20mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中15％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到叔丁基(2-(3-碘苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(3.5g，9.25mmol，43％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28–7.26(m,2H),6.98(t,J＝8.4Hz,1H),6.89–6.86(m,1H),4.02–3.94(m,4H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)。
C.2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸甲酯。在0℃下向叔丁基(2-(3-碘苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(1g，2.64mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.8g，3.97mmol)和銅(0.43g，6.87mmol)，并在60℃下攪拌5h。將反應混合物用冰水淬滅并通過硅藻土墊過濾。將濾液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸甲酯(0.2g，0.77mmol，29％)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 260.2[M]+。
D.2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸甲酯(200mg，0.77mmol)在甲醇:四氫呋喃:水混合物(15mL，1:1:1)中的冰冷溶液中添加一水合氫氧化鋰(97mg，2.31mmol)并在室溫下攪拌5h。在減壓下除去揮發物，將所得殘余物用水(6mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌。將水層用2N鹽酸水溶液(5mL)酸化并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸(150mg，0.65mmol，84％產率)，為棕色半固體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.43(m,1H),7.19–7.05(m,3H),4.05–3.99(m,2H),3.85(brs,1H),3.73–3.70(m,2H)。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙氧基)苯基)乙酰胺。向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)和2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸(225mg，0.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.52mL，2.91mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(479mg，1.26mmol)，并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水(15mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并將獲得的粗品通過Reveleris C-18反相柱(0.1％甲酸水溶液中50％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙氧基)苯基)乙酰胺(61mg，0.16mmol，16％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 488.08[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.56(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.35(m,3H),7.15–7.12(m,3H),5.10(dd,J＝12.6,4.5Hz,1H),4.88(t,J＝5.7Hz,1H),4.45–4.27(m,4H),4.11(t,J＝4.8Hz,2H),3.71(q,J＝4.8Hz,2H),2.91–2.87(m,1H),2.62–2.56(m,1H),2.41–2.35(m,1H),2.02–1.97(m,1H)。
實施例50
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺
A.1-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯。在rt下向4-碘苯酚(2g，9.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的攪拌溶液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.5g，10.90mmol)、四丁基碘化銨(670mg,1.818mmol)和碳酸鉀(3.13g，22.72mmol)，并在70℃下攪拌16h。將反應混合物用冰冷水(40mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(600mg，2.15mmol，24％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 277.9[M+1]+。
B.2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯。使1-碘-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(500mg,1.798mmol)在二甲基亞砜(5mL)中的攪拌溶液與2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.34mL，2.69mmol)、銅(297mg，4.67mmol)反應并在50℃下攪拌12h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(120mg，0.437mmol，24％)，為棕色液體。GCMS(m/z)274[M]+
C.2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1g，3.64mmol)在乙醇/四氫呋喃/水混合物(15mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(460mg，10.94mmol)并在室溫下攪拌12h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(600mg，2.43mmol，66％產率)，為棕色半固體。粗化合物不經進一步純化用于下一步。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-羥乙氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(573mg，2.33mmol)在吡啶中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加氧氯化磷(0.54mL，5.82mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(600mg，1.94mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺(40mg，0.079mmol，4％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 502.08[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),9.57(br t,J＝6.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.42-7.32(m,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),5.10(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.44-4.25(m,4H),4.20-4.10(m,2H),3.78-3.60(m,2H),3.25(s,3H),3.00-2.83(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.05-1.94(m,1H)。
實施例51
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙酰胺
A.2-(3-碘苯基)乙醇：在0℃下向2-(3-碘苯基)乙酸(1g，3.81mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中添加硼烷二甲基硫醚絡合物(1mL，11.45mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用4N鹽酸(15mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3-碘苯基)乙醇(0.9g，3.63mmol，95％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(dd,J＝7.8,7.5Hz,1H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H)。
B.3-碘苯乙酸乙酯。在0℃下向2-(3-碘苯基)乙醇(900mg，3.62mmol)在吡啶(15mL)中的攪拌溶液中添加乙酸酐(1.11g，10.88mmol)并在80℃下攪拌2h。在室溫下將反應混合物用1N鹽酸水溶液(10mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到3-碘苯乙酸乙酯(700mg，2.41mmol，66％產率)，為無色液體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.59(d,J＝5.7Hz,1H),7.28(d,J＝6.5Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0Hz,7.8Hz,1H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H),1.97(s,3H)。
C.2-(3-(2-乙酰氧基乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下向3-碘苯乙酸乙酯(1g，3.46mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.05g，5.19mmol)，接著添加銅粉(0.57g，8.99mmol)并在50℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-(2-乙酰氧基乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(550mg，1.92mmol，55％)，為棕色液體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.46(m,2H),7.41–7.34(m,2H),4.31–4.27(m,4H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),2.03(s,3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)。
D.2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙酸。向2-(3-(2-乙酰氧基乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(0.8g，2.77mmol)在乙醇/四氫呋喃/水混合物(15mL，1:1:1)中的冰冷溶液中添加一水合氫氧化鋰(349mg，8.3mmol)并在室溫下攪拌16h。除去揮發物并將殘余物用水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用2N鹽酸水溶液(10mL)酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-羥基乙基)苯基)乙酸(450mg，2.08mmol，75％產率)，為棕色半固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.56–7.39(m,4H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),2.78(t,J＝6.6Hz,2H),1.91(s,1H)。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙酰胺。向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)和2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙酸(209mg，0.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.52mL，2.91mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(479mg，1.26mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(15mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過Reveleris C-18反相柱(0.1％甲酸水溶液中50％乙腈)純化獲得的粗產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-羥乙基)苯基)乙酰胺(50mg，0.10mmol，11％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 472.11[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.61(t,J＝6.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.43–7.41(m,5H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(t,J＝5.1Hz,1H),5.10(dd,J＝13.8,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),4.43(t,J＝15.3Hz,1H),4.28(d,J＝17.7Hz,1H),3.61(q,J＝5.1Hz,2H),2.96–2.83(m,1H),2.75(t,J＝6.9Hz,2H),2.67–2.54(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.04–1.92(m,1H)。
實施例52
2-(3-(二甲基氨基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.3-碘-N,N-二甲基苯胺。在0℃下向3-碘苯胺(300mg，1.36mmol)在乙醇(10mL)中的攪拌溶液中添加甲醛(82mg，2.73mmol)、分子篩(1g)和乙酸(2mL)，在室溫下攪拌8h。將反應混合物在0℃下冷卻，用氰基硼氫化鈉(200g，2.73mmol)處理并在室溫下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，將濾液用水(10mL)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到粗化合物。通過硅膠柱色譜法(石油醚中30％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到為液體的3-碘-N,N-二甲基苯胺(210mg，0.85mmol，74％產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03–6.89(m,3H),6.67–6.64(m,1H),2.92(s,6H)。
B.2-(3-(二甲基氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在RT下向3-碘-N,N-二甲基苯胺(250mg，1.01mmol)在二甲基亞砜(10mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.19mL，1.52mmol)，接著添加銅粉(167mg，2.63mmol)并在55℃下攪拌5h。將反應混合物用水稀釋并通過硅藻土墊過濾。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到2-(3-(二甲基氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(80mg，6.99mmol，33％)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 243.2[M]+
C.2-(3-(二甲基氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3-(二甲基氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(500mg，2.06mmol)在甲醇/四氫呋喃/水混合物(15mL，1:1:1)中的冰冷溶液中添加一水合氫氧化鋰(260mg，6.17mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將所得殘余物用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用硫酸氫鉀水溶液(10mL)酸化并用乙酸乙酯(3X 10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3-(二甲基氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸(400mg，1.86mmol，91％產率)，為棕色半固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.55(m,3H),7.38–7.32(m,1H),2.56(s,6H)。
D.2-(3-(二甲基氨基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)和2-(3-(二甲基氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸(208mg，0.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.52mL，2.91mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(479mg，1.26mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(15mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過Reveleris C-18反相柱(0.1％甲酸水溶液中50％乙腈)純化獲得的粗品，得到2-(3-(二甲基氨基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(63mg，0.13mmol，13％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 470.8[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.21(t,J＝5.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.57–7.48(m,4H),7.32(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.48(d,J＝6.6Hz,2H),4.46(d,J＝16.5Hz,1H),4.32(d,J＝17.4Hz,1H),2.98–2.86(m,1H),2.73–2.57(m,1H),2.51–2.33(m,1H),2.34(s,6H),2.07–1.98(m,1H)。
實施例53
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酰胺
A.1-(3-碘苯基)哌啶。在0℃下向3-碘苯胺(5g，22.83mmol)在甲苯(50mL)中的攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(20mL，114.1mmol)，接著添加1,5-二溴戊烷(4.06mL，29.68mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合并的有機層用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾；濾液并濃縮。將獲得的粗品通過快速柱色譜法(石油醚中25％乙酸乙酯)純化，得到1-(3-碘苯基)哌啶(2.8g，9.75mmol，43％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 287.90[M+1]+。
B.2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸乙酯。在室溫下向1-(3-碘苯基)哌啶(500mg，1.74mmol)在二甲基亞砜(5mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(690mg，2.61mmol)，接著添加銅粉(290mg，4.53mmol)并在55℃下攪拌16h。將反應混合物用水稀釋并通過硅藻土墊過濾。將濾液用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得粗產物通過快速柱色譜法(石油醚中25％乙酸乙酯)純化，得到2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(200mg，0.71mmol，41％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 283.2[M]+。
C.2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸乙酯(250mg，0.88mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(5mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(110mg，2.65mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，將獲得的殘余物溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用硫酸氫鉀水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸(200mg，0.78mmol，88％產率)，為半固體化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝9.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8Hz,7.6Hz,1H),4.28(brs,1H),3.49–3.39(m,4H),2.12–2.08(m,4H),1.69–1.65(m,2H)。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酸(206mg，0.81mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(371mg，2.43mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250mg，0.81mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(哌啶-1-基)苯基)乙酰胺(62mg，0.12mmol，15％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 510.81[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.57(t,J＝5.7Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(s,1H),7.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),4.41(d,J＝17.7Hz,1H),4.27(d,J＝17.4Hz,1H),3.31–3.11(m,4H),2.98–2.86(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.40–2.27(m,2H),2.01–1.97(m,1H),1.57–1.54(m,5H)。
實施例54
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-嗎啉代苯基)乙酰胺
A.2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)二甲磺酸酯。在0℃下向2,2'-氧基二乙醇(2.0g，18.86mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液中添加甲磺酰氯(2.1g，47.16mmol)、三乙胺(13mL，94.33mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用水(100mL)淬滅并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)二甲磺酸酯(4.0g，15.26mmol，81％產率)。GC MS(m/z)263.1。
B.4-(3-碘苯基)嗎啉。向3-碘苯胺(1.0g，4.56mmol)在甲苯(20mL)中的攪拌溶液中添加2,2'-氧基雙(乙烷-2,1-二基)二甲磺酸酯(2.1g，9.13mmol)、二異丙基乙胺(4mL，22.82mmol)并在回流下攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)淬滅并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到4-(3-碘苯基)嗎啉(1.2g，4.15mmol，91％產率)。LCMS(ESI)m/z290.16[M+1]+。
C.2,2-二氟-2-(3-嗎啉代苯基)乙酸乙酯。向4-(3-碘苯基)嗎啉(1.2g，4.15mmol)在二甲基亞砜(50mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.6mL，4.98mmol)、銅(686mg，10.79mmol)，并在55℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-嗎啉代苯基)乙酸乙酯(700mg，2.45mmol，59％產率)。GCMS(m/z)285.2。
D.2,2-二氟-2-(3-嗎啉代苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-嗎啉代苯基)乙酸乙酯(700mg，2.45mmol)在四氫呋喃-甲醇-水(20mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(309mg，7.36mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(5mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-嗎啉代苯基)乙酸(550mg，2.14mmol，87％產率)。LCMS(ESI)m/z 258.12[M+1]+。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-嗎啉代苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-嗎啉代苯基)乙酸(300mg，1.16mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加磷酰氯(0.4mL，3.50mmol)并在0-5℃下攪拌1h。向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(361mg，1.16mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-45％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-嗎啉代苯基)乙酰胺(80mg，0.15mmol，13％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 512.95[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.58(br t,J＝6.1Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.31(m,2H),7.11(br d,J＝8.3Hz,1H),7.07-6.95(m,1H),5.10(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.51-4.26(m,4H),3.77-3.66(m,4H),3.14-3.03(m,4H),2.98-2.84(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.06-1.94(m,1H)
實施例55
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酰胺
A.1-(4-氟-2-異丙氧基環己基)乙酮。向1-(4-氟-2-羥苯基)乙酮(3g，19.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的攪拌溶液中添加2-溴丙烷(5.94g，48.76mmol)、碳酸鉀(8.06g 58.44mmol)，并在90℃下攪拌16h。將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酮(2.5g，12.75mmol，65％產率)為棕色液體。MS(ESI)m/z 197.33[M]+
B.2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酮(2.0g，10.20mmol)在吡啶(15mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(2.83g，25.51mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。將濾液在0℃下用氯甲酸乙酯(6mL)處理并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用100-200目硅膠，己烷中10％乙酸乙酯洗脫，采用柱色譜法純化粗品，得到2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(800g，3.14mmol，32％產率)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 255.33[M]+
C.2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯。向2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(450mg，1.77mmol)的攪拌溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(714mg，4.42mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化至pH-8并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(200mg，0.724mmol，40％產率)，為棕色液體。GC-MS(ESI)m/z 276[M]+
D.2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(350mg，1.26mmol)在四氫呋喃/甲醇/水混合物(30mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(160mg，3.80mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮；將獲得的殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸(200mg，0.806mmol，63％產率)，為棕色半固體。GC-MS(ESI)m/z 224.0[M]+；1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm7.62(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.19(brs,1H),6.72(ddd,J＝10.8,8.4,2.1Hz,1H),6.65(brd,J＝10.5Hz,1H),4.58(sep,J＝5.7Hz,1H),1.33(d,J＝6.3Hz,6H)。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酸(289mg，1.165mmol)在吡啶(10mL)中的冰冷溶液中添加POCl3(446mg，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后將反應混合物用3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.970mmol)處理，并在0-30℃下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。通過Reveleris C-18反相柱(0.1％甲酸水溶液中45-55％乙腈)純化粗產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基)乙酰胺(35mg，0.069mmol，7％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 503.95[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H),9.32(t,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.70Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.46(br d,J＝7.7Hz,1H),7.08(br d,J＝11.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.7,6.3Hz,1H),5.11(dd,J＝13.6,4.77Hz,1H),4.68(sep,J＝6.3Hz,1H),4.53-4.23(m,3H),3.00-2.81(m,1H),2.68-2.49(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.07-1.93(m,1H),1.11(dd,J＝4.5Hz,0.2Hz,6H)。
實施例56
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)乙酰胺
A.1-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯。向2-碘苯酚(2g，9.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的攪拌溶液中添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.34mL，13.63mmol)，接著添加碳酸鉀(3.76g 2.72mmol)并在50℃下攪拌16h。將反應混合物用冰水(40mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合并的有機層用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到1-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(1.6g，5.46mmol，58％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 302.0[M]+。
B.2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯。在RT下向1-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯(1.5g，5.63mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1mL，8.44mmol)，接著添加銅(0.92g，14.63mmol)并在55℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(410mg，1.37mmol，24％)，為無色液體。MS(ESI)m/z 298.1[M]+。
C.2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(400mg，1.34mmol)在四氫呋喃:甲醇:水(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(169mg，4.02mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物，將獲得的粗品溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸(270mg，1mmol，59％產率)，為半固體化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝6.3Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(brs,1H),4.38(q,J＝8.1Hz,1H)。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酰胺。向2,2’-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸(262mg，1.16mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)，在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)，并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酰胺(60mg，0.11mmol，11％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 525.89[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.42(t,J＝5.4Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.63-7.52(m,2H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(dd,J＝7.7,7.6Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.75(q,J＝8.7Hz,2H),4.46(d,J＝17.1Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),2.92–2.86(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.42–2.37(m,1H),2.02–1.98(m,1H)。
實施例57
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺
A.1-(2-乙氧基-4-氟苯基)乙酮。向1-(4-氟-2-羥苯基)乙酮(3g，19.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的攪拌溶液中添加溴乙烷(5.30g，48.76mmol)、碳酸鉀(8.06g 58.44mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-(2-乙氧基-4-氟苯基)乙酮(2.6g，14.28mmol，74％產率)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 183.17[M]+
B.2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(2-乙氧基-4-氟苯基)乙酮(1.0g，5.49mmol)在吡啶(15mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(1.52g，13.73mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3mL)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用100-200目硅膠，10％乙酸乙酯-石油醚洗脫，采用柱色譜法純化粗品，得到2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(880g，3.66mmol，67％產率)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 241.14[M]+
C.2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。向2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(800mg，3.33mmol)的攪拌溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(1.34g，8.33mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(450mg，1.71mmol，51％產率)，為棕色液體。GC-MS(ESI)m/z 262[M]+
D.2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，3.81mmol)在四氫呋喃/甲醇/水混合物(30mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(480mg，11.45mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg，2.56mmol，67％產率)，為棕色半固體。將粗化合物不經進一步純化用于下一步。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(181mg，0.776mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加磷酰氯(294mg，1.93mmol)并在0℃-5℃下攪拌1h。然后在0℃下向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(200mg，0.647mmol)，并使其經1h時段溫熱室溫攪拌。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中45-55％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化粗產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-4-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(80mg，0.163mmol，25％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 489.95[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.35(br t,J＝5.8Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(br d,J＝11.0Hz,1H),6.88(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),4.50-4.26(m,4H),4.00(q,J＝6.9Hz,2H),3.00-2.85(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.11(t,J＝6.9Hz,3H)。
實施例58
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酰胺
A.1-碘-2-異丙氧基苯。向2-碘苯酚(2g，9.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴丙烷(3.38mL，36.3mmol)，接著添加碳酸鉀(3.76g，27.27mmol)并在90℃下攪拌16h。將反應混合物用冰水(25mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到1-碘-2-異丙氧基苯(2.0g，7.63mmol，84％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 262.21[M]+。
B.2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯。在RT下向1-碘-2-異丙氧基苯(2g，7.6mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.5mL，11.45mmol)，接著添加銅(1.26g，19.84mmol)并在55℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化獲得的粗產物，得到2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(1.3g，5.03mmol，66％)，為無色液體。MS(ESI)m/z259.23[M+1]+。
C.2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(1g，3.87mmol)在四氫呋喃:甲醇:水(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(0.49g，11.62mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物并將獲得的粗品溶于水(15mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸(600mg，2.60mmol，67％產率)，為半固體化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(brs,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0,7.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.66(Sep,J＝6.0Hz,1H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H)。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酸(267mg，1.16mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中的50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-異丙氧基苯基)乙酰胺(40mg，0.08mmol，8％產率)。為白色固體。MS(ESI)m/z485.98[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.26(t,J＝5.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.55–7.45(m,4H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝7.2,7.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.46(Sep,J＝6.0Hz,1H),4.45(d,J＝6.3Hz,2H),4.44(d,J＝17.2,1H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),2.98–2.86(m,1H),2.57–2.49(m,1H),2.43–2.30(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H)。
實施例59
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酰胺
A.1-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮。向1-(2-氟-4-羥苯基)乙酮(300mg，1.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的攪拌溶液中添加異丙基碘(397mg，2.33mmol)，接著添加碳酸鉀(672mg，4.87mmol)并在90℃下攪拌16h。將反應混合物用冰水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到1-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮(300mg，1.53mmol，79％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 197.2[M+1]+。
B.2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。在室溫下向1-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮(300mg，1.63mmol)在吡啶(3mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(452mg，3.38mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(10mL)徹底洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(0.64mL)添加到濾液中，并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合并的有機層用1N鹽酸溶液(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(200mg，0.787mmol，48％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 255.28[M+1]+。
C.2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯。在0℃下將2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(200mg，0.787mmol)添加到二乙基氨基三氟化硫(0.4mL)中并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化獲得的粗產物，得到2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(200mg，0.72mmol，92％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 276.1[M+1]+。
D.2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(200mg，0.72mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(10mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(91mg，2.17mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得殘余物溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸(160mg，0.65mmol，89％產率)，為半固體化合物。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸(289mg，1.16mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得粗產物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-異丙氧基苯基)乙酰胺(60mg，0.12mmol，12％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 503.99[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(dd,J＝13.2,2.0Hz,1H),6.87(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.71(sep,J＝6.0Hz,1H),4.48(d,J＝6.4Hz,2H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.31(d,J＝18.0Hz,1H),2.95–2.87(m,1H),2.62–2.58(m,1H),2.41–2.37(m,1H),2.02–1.99(m,1H),1.28(d,J＝5.6Hz,6H)。
實施例60
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)乙酸乙酯。向2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯(1.2g，5.26mmol)在乙醇(25mL)中的攪拌溶液中添加嗎啉(0.91g，10.52mmol)、乙酸(0.63mL，10.52mmol)并在0℃下攪拌1h，然后添加氰基硼氫化鈉(0.661g10.52mmol)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)乙酸乙酯(0.8g，2.67mmol，51％產率)，為棕色液體。LCMS(ESI)m/z 300.0。
B.2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)乙酸乙酯(0.8g，2.67mmol)在甲醇/四氫呋喃/水混合物(15mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(337mg，8.02mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)乙酸(600mg，2.21mmol，82％產率)，為棕色固體。LCMS(ESI)m/z 272。
C.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)乙酸酸(290mg，1.06mmol)和3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.970mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.6mL，3.33mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(553.3mg，1.45mmol)，并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用水(50mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，濃縮并在真空下干燥。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代甲基)苯基)乙酰胺(40mg，0.06mmol，8％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 526.7[M+1]+。1H NMR(300MHz,TFA-d4)δ＝8.03-7.92(m,2H),7.83(br s,1H),7.72(br s,2H),7.64-7.54(m,2H),5.64-5.0(m,1H),4.80(br s,2H),4.73(br s,2H),4.6(br s,2H),4.4(s,2H),4.08(t,J＝11.7Hz,2H),3.73(d,J＝11.7Hz,1H),3.51(d,J＝12.1Hz,1H),3.33-3.04(m,2H),2.92-2.61(m,1H),2.53(s,1H)。
實施例61
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酰胺
A.1-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酮。向1-(4-氟-2-羥苯基)乙酮(1g，6.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(0.64mL，6.48mmol)，接著添加碳酸鉀(2.68g，19.46mmol)并在90℃下攪拌16h。將反應混合物用冰水(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑濃縮，得到1-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酮(325mg，1.36mmol，20％產率)，為無色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),6.85–6.81(m,1H),6.61(dd,J＝2.0,2.4Hz,1H),4.42–4.38(m,2H),2.61(s,3H)。
B.2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯。在室溫下向1-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酮(320mg，1.35mmol)在吡啶(10mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(376mg，3.38mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(10mL)洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(0.64mL)添加到濾液中并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合并的有機層用1N鹽酸溶液(15mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(300mg，1.02mmol，75％產率)，為無色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99–7.95(m,1H),6.94–6.89(m,1H),6.66(dd,J＝2.4,9.6Hz,1H),4.42–4.35(m,4H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H)。
C.2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯。在0℃下將2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(300mg，1.02mmol)添加到二乙基氨基三氟化硫(DAST，0.9mL)中并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(250mg，0.79mmol，77％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.66(m,1H),6.91–6.85(m,1H),6.66(d,J＝9.6Hz,1H),4.39–4.28(m,4H),1.33(t,J＝4.2Hz,3H)。
D.2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸乙酯(390mg，1.23mmol)在四氫呋喃:甲醇:水(12mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(155mg，3.70mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，將獲得的粗品溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸(280mg，0.98mmol，79％產率)，為半固體化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.69(m,1H),6.91–6.87(m,1H),6.66(d,J＝9.2Hz,1H),6.57(brs,1H),4.39–4.34(m,2H)。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酸(280mg，0.97mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中的50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙酰胺(45mg，0.08mmol，8％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 544.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.44(t,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(dd,J＝9.0,6.6Hz,1H),8.49(s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(dd,J＝11.1,0.6Hz,1H),7.02(ddd,J＝10.8,8.7,2.4Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.81(q,J＝8.7Hz,2H),4.45(d,J＝7.2Hz,2H),4.44(d,J＝16.2Hz,1H),4.31(d,J＝17.1Hz,1H),2.93–2.90(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.45–2.36(m,1H),2.01–1.98(m,1H)。
實施例62
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
A.1-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酮。向1-(4-羥基-2-甲基苯基)乙酮(2.0g，13.333mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(5.5g，49.0mmol)，接著添加異丙基碘(2mL，20.0mmol)并在80℃下攪拌4h。將反應混合物過濾，添加水(20mL)并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的0-10％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到1-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酮(1.58g，8.229mmol，62％產率)。MS(ESI)m/z 193.48[M+1]+。
B.2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酮(1.58g，8.229mmol mmol)在吡啶(30mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(1.82g，16.46mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(40mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(3mL)并攪拌2h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的10％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.0g，4.01mmol，49％)，為無色液體。MS(ESI)m/z 251.40[M+1]+。
C.2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸乙酯。使2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.0g，4.01mmol)的攪拌溶液與二乙基氨基三氟化硫(1.32mL，10.025mmol)反應并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到為液體的2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸乙酯(990mg，3.639mmol，91％)。GC-MS(m/z)272.2[M]+。
D.2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸乙酯(990mg，3.694mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(1:1:1，10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(916mg，21.838mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸(719mg，2.618mmol，81％產率)，為棕色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.59(br s,1H)7.49(d,J＝8.80Hz,1H)6.58-6.85(m,2H)4.41-4.67(m,1H)2.41(s,3H)1.34(m,,6H)。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酸(236mg，0.968mmol)在吡啶(25mL)中的攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.3mL，2.16mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-50％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相Grace柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-甲基苯基)乙酰胺(79mg，0.158mmol，16％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 500.2329[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H),9.51(br t,J＝6.05Hz,1H),7.69(d,J＝7.70Hz,1H),7.51-7.28(m,3H),6.83(s,2H),5.11(br dd,J＝13.20,5.14Hz,1H),4.66(dt,J＝12.10,6.05Hz,1H),4.51-4.25(m,4H),2.99–2.82(m,1H),2.67–2.54(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.28(s,3H),2.07–1.95(m,1H),1.26(m,6H)。
實施例63
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酰胺
A.1-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酮。在室溫下向1-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酮(3.0g，19.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(8.3g，59.91mmol)、異丙基碘(4.0g，23.96mmol)，并在100℃下攪拌4h。將反應混合物用水(150mL)淬滅并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酮(3.2g，16.66mmol，84％產率)。LCMS(ESI)m/z 193.3[M+1]+。
B.2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酮(3.2g，16.66mmol)在吡啶(15mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(4.6g，41.66mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(9mL)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.5g，10.0mmol，60％產率)。LCMS(ESI)m/z 251.28[M+1]+。
C.2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸乙酯。使2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(500mg，2.00mmol)的攪拌溶液與二乙基氨基三氟化硫(2.5g，15.26mmol)反應并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(450mg，1.65mmol，83％產率)。GCMS(m/z)272.2[M]+。
D.2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸乙酯(450mg，1.65mmol)在四氫呋喃-甲醇-水(20mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(208mg，4.96mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(5mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸(200mg，0.81mmol，50％產率)。LCMS(ESI)m/z243.34[M-1]+。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酸(200mg，0.81mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加磷酰氯(0.3mL，2.45mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后添加3-(5-(氨基甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(253mg，0.81mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-45％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-3-甲基苯基)乙酰胺(90mg，0.18mmol，22.0％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 500.57[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.52(br t,J＝6.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.44-7.26(m,2H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.72-4.60(m,1H),4.50-4.20(m,4H),3.00-2.83(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.44-2.29(m,1H),2.14(s,3H),2.05-1.95(m,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。
實施例64
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酰胺
A.1-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮。在室溫下向1-(3-氟-4-羥苯基)乙酮(3.0g，19.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(8.0g，58.38mmol)、異丙基碘(3.9g，23.35mmol)，并在100℃下攪拌4h。將反應混合物用水(150mL)淬滅并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮(3.1g，15.81mmol，81％產率)。LCMS(ESI)m/z 197.3[M+1]+。
B.2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。向1-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酮(3.1g，15.81mmol)在吡啶(15mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(4.6g，39.54mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(30mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(9mL)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(2.5g，9.84mmol，62％產率)。LCMS(ESI)m/z 255.28[M+1]+。
C.2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯。向2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.2g，4.72mmol)的攪拌溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(3.1g，19.23mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(900mg，3.26mmol，69％產率)。GCMS(m/z)276.2[M]+。
D.2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸乙酯(900mg，3.26mmol)在四氫呋喃-甲醇-水(20mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(410mg，9.78mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(5mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸(700mg，2.82mmol，87％產率)。LCMS(ESI)m/z 247.52[M-1]+。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酸(300mg，1.20mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加磷酰氯(0.4mL，3.62mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后添加3-(5-(氨基甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(374mg，1.20mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的35-40％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-氟-4-異丙氧基苯基)乙酰胺(80mg，0.15mmol，13.0％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 504.56[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.60(br t,J＝6.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.26(m,5H),5.10(dd,J＝5.1,13.5Hz,1H),4.73(m,1H),4.50-4.23(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.30(d,J＝5.9Hz,6H)。
實施例65
2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.1-(3-氯-4-異丙氧基苯基)乙酮。向1-(3-氯-4-羥苯基)乙酮(2.5g，14.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的攪拌溶液中添加2-碘丙烷(2.98g，17.54mmol)，接著添加碳酸鉀(5.04g，36.55mmol)，并在90℃下攪拌16h。將反應混合物用冰水(40mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合并的有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到1-(3-氯-4-異丙氧基苯基)乙酮(2.3g，10.84mmol，74％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 213.23[M]+。
B.2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。在室溫下向1-(3-氯-4-異丙氧基苯基)乙酮(2g，8.26mmol)在吡啶(30mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(2.69g，24.79mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(30mL)洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(6mL)添加到濾液中并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合并的有機層用1N鹽酸溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.8g，6.66mmol，80％產率)，為無色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.71(sep,J＝6.2Hz,1H),4.44(q,J＝6.8Hz,2H),1.44(d,J＝6.5Hz,6H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
C.2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在0℃下將二乙基氨基三氟化硫(1.47mL)添加到2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1g，3.7mmol)中并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(900mg，3.08mmol，89％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 293.1[M+1]+。
D.2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(0.45g，1.54mmol)在四氫呋喃:甲醇:水(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(195mg，4.54mmol)并在室溫下攪拌16h。在減壓下除去揮發物并將獲得的殘余物溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(300mg，1.13mmol，74％產率)，為半固體化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(brs,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.47(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝5.1,8.7Hz,1H),4.62(sep,J＝5.7Hz,1H),1.40(d,J＝6.3Hz,6H)。
E.2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(235mg，0.89mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.23mL，2.43mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250mg，0.81mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到2-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(60mg，0.11mmol，14％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 520.01[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.62(t,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),4.76(sep,J＝6.3Hz,1H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),4.42(d,J＝18.0Hz,1H),4.28(d,J＝17.7,1H),2.93–2.87(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.40–2.30(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.31(d,J＝5.7Hz,6H)。
實施例66
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯。在室溫下向1-碘-2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯(1.0g，3.31mmol)在二甲基亞砜(13mL)中的攪拌溶液中添加銅(546mg，8.60mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.638mL 4.96mmol)并在55℃下攪拌2h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(50mL)中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(900mg，3.02mmol，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.58(d,1H),7.18-7.02(m,2H),4.41–4.25(m,2H),2.43(s,3H),1.36–1.29(m,3H)。(在1H NMR中乙酸乙酯痕跡與產物一起顯示)
B.2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(900mg，3.020mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(634mg，15.106mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(25mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(450mg，1.66mmol，55％產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.49(d,J＝9.2Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),2.18(s,3H)。
C.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(261mg，0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.27mL，2.906mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-60％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(60mg，0.114mmol，11％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 526.52[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.65(t,J＝5.9Hz,1H),7.73–7.63(m,2H),7.46(s,1H),7.43–7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),5.10(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.52–4.28(m,4H),2.96–2.85(m,1H),2.68–2.53(m,1H),2.47–2.31(m,4H),2.08–1.94(m,1H)。
實施例67
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
A.2-氟-1-碘-4-(三氟甲氧基)苯。在室溫下向1-溴-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯(500mg，1.93mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(579mg，3.86mmol)、碘化亞銅(18mg，0.09mmol)和反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(30mg，0.11mmol)，然后在110℃下加熱16h。將反應混合物用水(10mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-氟-1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(400mg，1.3mmol，68％產率)，為棕色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝8.4,6.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H)。
B.2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯。在RT下向2-氟-1-碘-4-(三氟甲氧基)苯(1g，3.27mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.6mL，4.9mmol)，接著添加銅(0.54g，8.49mmol)，并在60℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化獲得的粗產物，得到2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.64mmol，81％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 302.1[M]+。
C.2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.64mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(333mg，7.94mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物，將獲得的粗品溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(450mg，1.64mmol，62％產率)，為半固體化合物。MS(ESI)m/z 298.1[M]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝9.6Hz,1.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(dd,J＝7.8Hz,1.8Hz,1H),5.02(brs,1H)。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(274mg，1.55mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷攪拌溶液中滴加氧氯化磷(0.36mL，3.87mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將反應混合物用3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.29mmol)處理，并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(60mg，0.11mmol，9％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 529.6[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.76(t,J＝5.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,8.3Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝11.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.43–7.40(m,2H),5.11(dd,J＝12.9,4.8Hz,1H),4.50(d,J＝6.3Hz,2H),4.46(t,J＝17.7Hz,1H),4.31(d,J＝17.4,1H),2.90–2.63(m,1H),2.63–2.56(m,1H),2.42–2.27(m,1H),2.02–1.98(m,1H)。
實施例68
2-(5-氯吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下向5-氯-2-碘吡啶(1.0g，4.18mmol)在二甲基亞砜(11mL)中的攪拌溶液中添加銅(690mg，10.86mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.01g，5.01mmol)，并在55℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(700mg，2.98mmol，70％)。GCMS(m/z)235.1[M]+。
B.2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸。向2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.40mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(429mg，10.21mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(400mg，1.94mmol，57％產率)。MS(ESI)m/z 208.30[M+1]+。
C.2-(5-氯吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(200mg，0.96mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(443mg，2.89mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.96mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-45％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到2-(5-氯吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(65mg，0.14mmol，14％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 462.69[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝10.99(s,1H),9.69(t,J＝5.9Hz,1H),8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),5.11(dd,J＝5.0,13.0Hz,1H),4.56-4.27(m,4H),3.00-2.84(m,1H),2.74-2.55(m,1H),2.45-2.22(m,1H),2.09-1.91(m,1H)。
實施例69
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺
A.5-氟-2-碘吡啶。在室溫下向2-溴-5-氟吡啶(2.5g，14.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(4.26g，28.4mmol)、碘化亞銅(135mg，0.71mmol)，接著添加反式-N,N-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.24mL，1.56mmol)，并在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將合并的有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到5-氟-2-碘吡啶(2.2g，9.86mmol，71％產率)，為棕色液體。LCMS(m/z)224.3[M+]。
B.2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯。在RT下向5-氟-2-碘吡啶(300mg，1.34mmol)在二甲基亞砜(3.4mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(409mg，2.02mmol)，接著添加銅(22mg，3.49mmol)并在60℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.72mmol，54％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z278[M]+。
C.2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸乙酯(250mg，1.14mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(10mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(144mg，3.42mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物并將獲得的粗品溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(150mg，0.78mmol，69％產率)，為半固體化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.37(brs,1H),7.84(dd,J＝8.8Hz,4.4Hz,1H),7.64(ddd,J＝10.8Hz,8.8Hz,2.4Hz,1H)。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酸(221mg，1.16mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)乙酰胺(60mg，0.11mmol，14％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 446.7[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.67(t,J＝5.7Hz,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.01–7.89(m,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝5.4Hz,2H),4.47(d,J＝17.4Hz,1H),4.32(d,J＝17.1,1H),2.98–2.84(m,1H),2.66–2.58(m,1H),2.43–2.30(m,1H),2.02–1.94(m,1H)。
實施例70
2-(2,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。向2,4-二氟-1-碘苯(800mg，3.33mmol)在二甲基亞砜(10mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.01g，4.99mmol)、銅(550mg，8.65mmol)，并在55℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(400mg，1.69mmol，51％)，為棕色液體。GCMS:236.1[M]+。
B.2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(400mg，1.69mmol)在乙醇:四氫呋喃:水(10mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加氫氧化鋰(214mg，5.08mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(250mg，1.20mmol，71％產率)。MS(ESI)m/z 207.43[M-1]+
C.2-(2,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的攪拌冷(0℃)溶液中添加2-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酸(202mg，0.97mmol)，接著添加二異丙基乙胺(0.52mL，2.91mmol)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(480mg，1.26mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)稀釋并將獲得的固體過濾，用乙醚(20mL)洗滌，干燥并使用二氯甲烷中的4％甲醇為洗脫液通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化，得到2-(2,4-二氟苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(60mg，0.129mmol，13％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 463.68[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.72(br t,J＝5.9Hz,1H),7.78-7.65(m,2H),7.55-7.34(m,3H),7.29-7.18(m,1H),5.11(br dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.56-4.16(m,4H),3.08-2.80(m,1H),2.75-2.59(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.06-1.92(m,1H)。
實施例71
2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下向1-溴-4-碘苯(300mg，2.81mmol)在二甲基亞砜(3mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(324mg，1.6mmol)，接著添加銅粉(175mg，2.75mmol)并在55℃下攪拌6h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(200mg，0.72mmol，25％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z 278.1[M]+
B.2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(200mg，0.72mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(90mg，2.15mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物并將獲得的殘余物溶于水(15mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑濃縮，得到2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸(150mg，0.60mmol，84％產率)，為半固體化合物。MS(ESI)m/z 251.43[M-H]+
C.2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸(291mg，1.16mmol)在吡啶(6mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)，并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加到反應混合物中，并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(甲酸水溶液中50-55％0.1％乙腈)純化，得到2-(4-溴苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(50mg，0.098mmol，10％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 505.6[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.68(t,J＝5.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),4.43(d,J＝18.1Hz,1H),4.28(d,J＝17.4Hz,1H),2.96–2.86(m,1H),2.63–2.49(m,1H),2.41–2.30(m,1H),2.07–1.94(m,1H)。
實施例72
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺
A.1-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯。在室溫下向2-碘苯酚(1g，4.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.88g，13.64mmol)，接著添加碘化鉀(0.07g，0.45mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.46mL，4.99mmol)，并在70℃下攪拌16h。將反應混合物用水(15mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到1-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.8g，2.87mmol，84％產率)，為無色液體。GCMS(m/z)278.1[M+]。
B.2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯。在RT下向1-碘-2-(2-甲氧基乙氧基)苯(800mg，2.87mmol)在二甲基亞砜(15mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.42mL，4.31mmol)，接著添加銅粉(470mg，7.46mmol)，并在60℃下攪拌6h。將反應混合物用水淬滅并通過硅藻土墊過濾。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗品通過快速柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化，得到2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(460mg，1.37mmol，24％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 274.2[M]+。
C.2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(450mg，1.64mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(206mg，4.92mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物并將獲得的粗品溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(290mg，1.17mmol，72％產率)，為半固體化合物。MS(ESI)m/z 247.28[M+H]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酸(262mg，1.07mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將反應混合物用3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)處理并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺(60mg，0.12mmol，12％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 502.34[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.23(t,J＝5.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(dd,J＝9.6,1.5Hz,1H),7.52–7.48(m,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),5.11(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝6.3Hz,2H),4.45(d,J＝15.9Hz,1H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),4.05(t,J＝4.8Hz,2H),3.45(t,J＝5.1Hz,2H),3.24(s,3H),2.96–2.86(m,1H),2.66–2.57(m,1H),2.45–2.30(m,1H),2.04–1.94(m,1H)。
實施例73
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙酰胺
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)(0.050g，0.113mmol)放入裝有2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙酸(0.026g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的小瓶中。將反應混合物在40℃下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙酰胺(0.041g，0.091mmol，67.4％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.04(t,J＝6.15Hz,1H),7.68(d,J＝7.88Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝7.88Hz,1H),5.19(s,1H),5.10(dd,J＝5.04,13.24Hz,1H),4.40-4.47(m,3H),4.27-4.34(m,1H),2.86-2.96(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.40(qd,J＝4.57,13.19Hz,1H),2.00(dtd,J＝2.05,5.28,12.61Hz,1H),1.70(d,J＝12.30Hz,2H),1.45-1.61(m,5H),1.34-1.43(m,2H),1.00-1.13(m,1H)。MS(ESI)m/z 450.2[M+1]+。
實施例74
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酰胺
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酰胺。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮、甲磺酸(0.050g，0.135mmol)(0.050g，0.113mmol)放入裝有2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酸(0.024g，0.135mmol)、二異丙基乙胺(0.071mL，0.406mmol)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(0.057g，0.149mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的小瓶中。將反應混合物在40℃下攪拌18h。將反應混合物吸收在二甲基亞砜中，并采用反相半制備型HPLC(5-100％乙腈+水中0.1％甲酸+0.1％甲酸，經20分鐘)純化。合并含有所需產物的級分并在減壓下除去揮發性有機物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酰胺(0.044g，0.101mmol，74.7％產率)，為白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.10(t,J＝6.15Hz,1H),7.68(d,J＝7.57Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝7.88Hz,1H),5.35(s,1H),5.10(dd,J＝5.20,13.40Hz,1H),4.40-4.49(m,3H),4.27-4.33(m,1H),2.91(ddd,J＝5.36,13.79,17.42Hz,1H),2.57-2.63(m,1H),2.39(qd,J＝4.57,13.29Hz,1H),2.00(dtd,J＝2.36,5.26,12.65Hz,1H),1.88-1.96(m,2H),1.62-1.76(m,4H),1.52-1.60(m,2H)。MS(ESI)m/z 436.2[M+1]+。
實施例75
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
A.4-碘-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯。在室溫下向4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(1g，3.92mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(1.17g，7.84mmol)、碘化亞銅(37.3mg，0.19mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(61.3mg，0.43mmol)，并在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到4-碘-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(1.0g，3.31mmol，84％)，為棕色液體。GCMS(m/z)302[M+]。
B.2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯。使4-碘-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(1.0g，3.31mmol)在二甲基亞砜(10mL)中的攪拌溶液與2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(802mm，3.97mmol)、銅(547mg，8.61mmol)反應，并在55℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.35mmol，70％)為棕色液體。GCMS(m/z)298.1[M]+。
C.2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.35mmol)在乙醇:四氫呋喃:水(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加氫氧化鋰(296mg，7.05mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(400mg，1.48mmol，63％產率)。MS(ESI)m/z 269.45[M-1]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(200mg，0.74mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(340mg，2.22mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(229mg，0.74mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-50％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(80mg，0.15mmol，20％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 526.26[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMS)-d6)δ＝10.98(s,1H),9.68(t,J＝6.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.57-7.47(m,2H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(dd,J＝5.2,13.4Hz,1H),4.49-4.25(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.33(s,3H),2.05-1.94(m,1H)。
實施例76
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺
A.3-乙氧基-2-碘吡啶。在室溫下向2-碘吡啶-3-醇(1g，4.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.936g，6.78mmol)并攪拌10分鐘。在室溫下向此反應混合物中添加乙基碘(1.41g，9.04mmol)并在80℃下攪拌2h。將反應混合物用水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。100％己烷為洗脫液，通過柱色譜法(硅膠100-200)純化所得殘余物，得到3-乙氧基-2-碘吡啶(1g，4.0mmol，88.8％產率)，為棕色液體。LCMS(ESI)m/z 251.1[M]+。
B.2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯。向3-乙氧基-2-碘吡啶(1.0g，4.01mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.6mL，8.03mmol)、銅(0.66g，10.44mmol)，并在55℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.26mmol，81％)，為棕色液體。LCMS(ESI)m/z246.1[M]+。
C.2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.26mmol)在甲醇:四氫呋喃:水(9mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(410mg，9.78mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(500mg，2.13mmol，88％產率)，為棕色半固體。將反應混合物不經進一步純化帶到下一步。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(252mg，1.16mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(446.4mg，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的45-50％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相Grace柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酰胺(60mg，0.12mmol，13％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 473.29[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.41(br t,J＝6.3Hz,1H),8.22(dd,J＝1.1,4.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.48(d,J＝7.9Hz,1H),5.12(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),4.53-4.27(m,4H),4.08(q,J＝7.2,2H),2.99-2.86(m,1H),2.70-2.56(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
實施例77
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯。向2-碘-3-甲基吡啶(0.7g，3.19mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.8mL，6.39mmol)、銅(0.52g，8.29mmol)，并在50℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，2.32mmol，73％)，為棕色液體。GCMS(m/z)215.2。
B.2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，2.32mmol)在甲醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(327mg，6.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸(400mg，2.13mmol，88％產率)，為棕色半固體。MS(ESI)m/z 188.31。
C.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酸(300mg，1.60mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(735mg，4.80mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(395mg，1.60mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的45-50％乙腈，將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(40mg，0.09mmol，7％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 443.30[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.45(br t,J＝6.1Hz,1H),8.51(br d,J＝3.9Hz,1H),7.84(br d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.51(br d,J＝7.8Hz,2H),5.19-5.03(m,1H),4.58-4.28(m,4H),2.92–2.85(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.45-2.30(m,4H),2.10-1.92(m,1H)。
實施例78
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
A.2-碘-5-甲基吡啶。在室溫下向2-溴-5-甲基吡啶(2g，11.63mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(3.4g，23.24mmol)、碘化亞銅(110mg,0.58mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(180mg，1.26mmol)，并于密封管中在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-碘-5-甲基吡啶(1.3g，5.93mmol，52％產率)，為棕色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.2(s,1H),7.6–7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),2.3–2.25(s,1H)。
B.2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯。向2-碘-5-甲基吡啶(1g，4.56mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.2mL，9.13mmol)、銅(0.75g，11.85mmol)，并在50℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙基乙酯(600mg，2.72mmol，60％)，為棕色液體。GCMS(m/z)215.0
C.2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，2.32mmol)在甲醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(327mg，6.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(350mg，1.87mmol，87％產率)，為棕色半固體。MS(ESI)m/z 188.39。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(180mg，0.97mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.2mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的45-50％乙腈，將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(64mg，0.14mmol，13％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 443.30[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.60(br t,J＝5.9Hz,1H),8.55(bs,1H),7.88-7.98(m,1H),7.69-7.63(t,J＝8.6Hz,2H),7.52(s,1H),7.49-7.40(m,1H),5.11(dd,J＝5.1,13.5Hz,1H),4.59-4.21(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.68-2.53(m,1H),2.45-2.39(m,4H),2.06-1.97(m,1H)。
實施例79
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺
A.1-乙氧基-3-氟-2-碘苯。在室溫下向2-溴-1-乙氧基-3-氟苯(1g，4.58mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(1.37g，9.17mmol)、碘化亞銅(43.6mg,0.22mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(71.2mg，0.504mmol)，并于密封管中在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-乙氧基-3-氟-2-碘苯(1g，5.93mmol，52％產率)，為棕色液體。GC-MS(ESI)m/z 266。
B.2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。向1-乙氧基-3-氟-2-碘苯(1g，3.17mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.53g，7.54mmol)、銅(0.62g，9.80mmol)，并在50℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.05mmol，81％)，為棕色液體。GC-MS(ESI)m/z 262.2
C.2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸。向的冷(0℃)攪拌溶液中并濃縮，得到乙醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1:1:1)中的2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(500mg，2.32mmol)，添加一水合氫氧化鋰(327mg，6.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2-乙氧基-6-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(400mg，1.70mmol，56％產率)，為棕色半固體。LCMS(ESI)m/z 233.4[M-1]-。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酸(272mg，1.16mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.3mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的45-50％乙腈，將所得殘余物通過Reveleris C-18反相Grace柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(60mg，0.12mmol，12％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 490.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.36(br t,J＝6.1Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.84(m,1H),5.11(br dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.52-4.27(m,4H),3.99(q,J＝7.0Hz,1H),3.04-2.82(m,1H),2.71-2.54(m,1H),2.46-2.28(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.14(t,J＝7.0Hz,1H)。
實施例80
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙酰胺
A.1-(4'-氟聯苯-4-基)乙酮。向1-(4-溴苯基)乙酮(2g，10.05mmol)在甲苯/乙醇((10mL，2:1)中的溶液中添加4-氟苯基硼酸(1.68g，12.06mmol)，接著添加碳酸鉀(3.46g，25.12mmol)并脫氣10分鐘。向反應混合物中進一步裝入四(三苯基膦)鈀(0)(1.16mg，1.005mmol)并再脫氣10分鐘，并于密封管中在80℃下加熱6h。將反應混合物冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾。將濾液用冷水稀釋并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的殘余物通過柱色譜法(100-200硅膠，己烷中30％乙酸乙酯)純化，得到1-(4'-氟聯苯-4-基)乙酮(1g，4.67mmol，48％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 215.27[M+1]+。
B.2-(4'-氟聯苯-4-基)-2-氧代乙酸乙酯。在室溫下向1-(4'-氟聯苯-4-基)乙酮(1.5g，7.009mmol)在吡啶(10mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(1.94g，17.52mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(15mL)洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(15mL)添加到濾液中并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合并的有機層用1N鹽酸(15mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(4'-氟聯苯-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(900mg，3.308mmol，47％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 273.51[M+1]+。
C.2,2-二氟-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙酸乙酯。在0℃下將2-(4'-氟聯苯-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(1g，3.676mmol)分批添加到二乙基氨基三氟化硫(1.4mL)中并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法[使用(100-200)硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯]純化獲得的粗品，得到2,2-二氟-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙酸乙酯(800mg，2.72mmol，80％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z 294[M+1]+。
D.2,2-二氟-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙酸乙酯(900mg，3.06mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(12mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(385mg，9.18mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物在減壓下濃縮并將獲得的殘余物溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙酸(400mg，2.91mmol，44％產率)，為半固體化合物。將粗品不經純化用于下一步。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙酸(266mg，1.16mmol)在吡啶(15mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(445mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加到反應混合物中，并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4'-氟聯苯-4-基)乙酰胺(60mg，0.114mmol，11％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 522.46[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H),9.68(t,J＝5.8Hz,1H),7.86–7.72(m,4H),7.72–7.62(m,3H),7.43–7.28(m,4H),5.09(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝5.7Hz,2H),4.38(d,J＝17.1Hz,1H),4.24(d,J＝17.1Hz,1H),3.00–2.81(m,1H),2.64–2.53(m,1H),2.38–2.20(m,1H),2.03–1.90(m,1H)。
實施例81
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺
A.1-(2-乙氧基-5-氟苯基)乙酮。向1-(5-氟-2-羥苯基)乙酮(500mg，3.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的攪拌溶液中添加乙基溴(607mg，3.89mmol)，接著添加碳酸鉀(1.11g，8.10mmol)，并在90℃下攪拌16h。將反應混合物用冰水(15mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到1-(2-乙氧基-5-氟苯基)乙酮(350mg，1.36mmol，20％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 183.34[M+1]+。
B.2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯。在室溫下向1-(2-乙氧基-5-氟苯基)乙酮(2g，10.99mmol)在吡啶(10mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(3.05g，27.47mmol)，在100℃下加熱16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(15mL)洗滌。在0℃下向濾液中添加4mL的氯甲酸乙酯并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合并的有機層用1N鹽酸溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.7g，7.08mmol，75％產率)，為無色液體。不經進一步純化用于下一步。
C.2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在0℃下將2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1g，4.16mmol)添加到二乙基氨基三氟化硫(2mL)中并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(800mg，3.05mmol，73％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 262.2[M]+。
D.2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(600mg，2.29mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(12mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(288mg，6.87mmol)并在室溫下攪拌16h。在減壓下除去揮發物，將獲得的殘余物溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑濃縮，得到2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(310mg，1.32mmol，87％產率)，為半固體化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.16(ddd,J＝11.2,8.8,3.2Hz,1H),6.91(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),2.68(brs,1H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H)。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酸(151mg，0.65mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.18mL，1.94mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(200mg，0.65mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2,2-二氟乙酰胺(55mg，0.11mmol，17％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 490.1[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.38(t,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.39–7.34(m,2H),7.19–7.11(m,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝6.6Hz,2H),4.45(d,J＝16.5Hz,1H),4.31(d,J＝17.7,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),2.96–2.85(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.45–2.30(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
實施例82
2-環戊基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酸乙酯。在0℃下向環戊酮(1g，11.90mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中添加無水氯化鈰(III)(0.06g，0.24mmol)，接著添加活化鋅粉(0.93g，14.28mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.01mL，15.47mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且將溶劑濃縮，并通過硅膠柱色譜法(石油醚中30％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酸乙酯(0.55g，2.40mmol，22％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.48(s,1H),4.27(q,J＝6.9Hz,2H),1.87–1.81(m,2H),1.75–1.57(m,6H),1.26(t,J＝6.9Hz,3H)。
B.2-環戊烯基-2,2-二氟乙酸乙酯。在0℃下向2,2-二氟-2-(1-羥基環戊基)乙酸乙酯(50mg，0.24mmol)在吡啶(1.7mL)中的攪拌溶液中添加亞硫酰氯(0.17mL，2.40mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(4mL)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。將合并的有機層用水(4mL)、鹽水(4mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法(石油醚中30％乙酸乙酯)純化獲得的粗產物，得到2-環戊烯基-2,2-二氟乙酸乙酯(25mg，0.13mmol，45％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 190.1[M]+。
C.2-環戊基-2,2-二氟乙酸乙酯。在氮氣流下向2-環戊烯基-2,2-二氟乙酸乙酯(100mg，0.52mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的攪拌溶液中添加10％氫氧化鈀(30mg)在乙酸乙酯中的漿料，并在氫氣球壓力和室溫下攪拌4h。將氫氣氛抽空并將反應混合物通過硅藻土墊過濾，將濾液濃縮，得到2-環戊基-2,2-二氟乙酸乙酯(60mg，0.31mmol，59％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.32(q,J＝7.2Hz,2H),2.67–2.57(m,1H),1.79–1.55(m,8H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H)。
D.2-環戊基-2,2-二氟乙酸。向2-環戊基-2,2-二氟乙酸乙酯(450mg，2.34mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(295mg，7.03mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物，將所得殘余物溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-環戊基-2,2-二氟乙酸(280mg，1.70mmol，72％產率)，為半固體化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68(brs,1H),2.69–2.59(m,1H),1.84–1.59(m,8H)。
E.2-環戊基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-環戊基-2,2-二氟乙酸(159mg，0.97mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)，并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加到反應混合物中，并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到2-環戊基-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(50mg，0.12mmol，12％產率)為白色固體。MS(ESI)m/z 420.17[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.36(t,J＝6.3Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝17.1Hz,1H),4.44(d,J＝6.0Hz,2H),4.31(d,J＝17.7Hz,1H),2.92–2.87(m,1H),2.73–2.57(m,2H),2.40–2.36(m,1H),2.02–1.98(m,1H),1.70–1.53(m,8H)。
實施例83
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
A.2-氯-4-碘-1-(三氟甲氧基)苯。在0℃下向3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(2.5g，11.79mmol)在H2SO4水溶液(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加亞硝酸鈉(894mg，12.96mmol)、脲(106mg，1.768mmol)和碘化鉀(4.1g，24.75mmol)，并在50℃下攪拌2h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(40mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-氯-4-碘-1-(三氟甲氧基)苯和粗品(2g，6.23mmol，52％產率)，后者為無色液體，其不經任何純化用于下一步。
B.2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。使2-氯-4-碘-1-(三氟甲氧基)苯(1.5g，4.56mmol)在二甲基亞砜(12mL)中的攪拌溶液與2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(138g 6.84mmol)、銅(753mg，11.85mmol)反應，并在55℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1g，3.45mmol，78％產率)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 318[M+1]+。
C.2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2g，6.289mmol)在甲醇/四氫呋喃/水混合物(10mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(792mg，18.86mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物濃縮，將殘余物用1,4-二噁烷中的10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸和粗品(800mg，2.75mmol，44％產率)，后者為棕色半固體，其不經任何純化用于下一步。
D.2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250mg，0.809mmol)和2-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(234mg，0.970mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.4mL，2.42mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(614mg，1.61mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并在真空下濃縮干燥。使用甲酸水溶液(0.1％)中的60％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-羥乙氧基)苯基)乙酰胺(35mg，0.064mmol，8％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 546.26[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6,)δ10.98(s,1H),9.75(br t,J＝5.9Hz,1H),7.92-7.90(m,1H),7.82-7.64(m,3H),7.47-7.34(m,2H),5.10(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.51-4.24(m,4H),2.99-2.84(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.45-2.25(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
實施例84
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
A.1-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯。在0℃下向4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(2g，8.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中分批添加氫化鈉(398mg，16.59mmol)，并在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下向此反應物料中添加甲基碘(671mg，10.78mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。100％己烷為洗脫液，通過柱色譜法(硅膠100-200)純化所得殘余物，得到1-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(1.2g，4.72mmol，57％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 254.1[M]+。
B.1-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯。在室溫下向1-溴-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(1g，3.93mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(1.76g，11.79mmol)、碘化亞銅(150mg，0.786mmol)，接著添加反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(168mg，1.18mmol)，并在微波中在110℃下攪拌2h。將反應混合物用水(20mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(800g，2.65mmol，68％產率)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 302.0[M]+。
C.2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯。向1-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(800mg，2.65mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(0.62mL，3.97mmol)、銅(438g，6.89mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(600mg，2.01mmol，76％)為棕色液體。MS(ESI)m/z 298.1[M]+。
D.2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(600mg，2.01mmol)在甲醇/四氫呋喃/水(9mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(253mg，6.03mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(450mg，1.66mmol，83％產率)，為棕色半固體。MS(ESI)m/z 269.30[M-1]+。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(314mg，1.16mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.7mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。向此中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的50-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(35mg，0.07mmol，7％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z526.21[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.97(br s,1H),9.59(br t,J＝5.87Hz,1H),7.81–7.60(m,2H),7.56–7.20(m,4H),5.11(br dd,J＝13.39,4.95Hz,1H),4.56–4.14(m,4H),3.89(s,3H),3.02–2.85(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.46–2.30(m,1H),2.06–1.94(m,1H)。
實施例85
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-羥乙氧基)苯基)乙酰胺
A.(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。在0℃下向2-溴乙醇(10g，80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的攪拌溶液中添加叔丁基氯二甲基硅烷(14.5g，96.77mmol)和咪唑(10g,161.2mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(40mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8g，33.61mmol，42％產率)，為無色液體。
B.叔丁基(2-(2-碘苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷。在0℃下向2-碘苯酚(3g，13.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.89g，16.36mmol)、叔丁基碘化銨(1g 2.72mmol)和碳酸鉀(4.69g 34mmol)，并在80℃下攪拌16h。將反應混合物用水(40mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到叔丁基(2-(2-碘苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(2.5g，6.613mmol，49％產率)，為無色液體。
C.2,2-二氟-2-(2-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸乙酯。向叔丁基(2-(2-碘苯氧基)乙氧基)二甲基硅烷(3g，7.936mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.41g 11.90mmol)、銅粉(1.3.g，20.63mmol)，并在50℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸乙酯(900mg，3.406mmol，45％)，為棕色液體。
D.2,2-二氟-2-(2-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(2-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.2g，3.20mmol)在乙醇/四氫呋喃/水混合物(15mL，1:1:1)中的冰冷溶液中添加一水合氫氧化鋰(404mg，9.62mmol)并在室溫下攪拌6h。將反應混合物濃縮，將所得殘余物用1,4-二噁烷(10mL)中的10％鹽酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸(650mg，2.82mmol，65％產率)，為棕色半固體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.1Hz,7.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(brs,1H),4.12(t,J＝5.4Hz,2H),3.99(t,J＝3.9Hz,2H)。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-羥乙氧基)苯基)乙酰胺。向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.970mmol)和2,2-二氟-2-(2-(2-羥乙氧基)苯基)乙酸(225mg，0.970mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.5mL，2.91mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(737mg，1.94mmol)，并在室溫下攪拌12h。將反應混合物用水(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并在真空下濃縮干燥。通過Reveleris C-18反相柱(0.1％甲酸水溶液中60％乙腈)純化產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(2-羥乙氧基)苯基)乙酰胺(40mg，0.082mmol，8％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 488.12。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝10.98(s,1H),9.29(t,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.60-7.39(m,4H),7.16(br d,J＝8.1Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),5.11(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.72(t,J＝5.5Hz,1H),4.51-4.27(m,4H),3.98(t,J＝5.3Hz,1H),3.60(q,J＝5.3Hz,1H),3.00-2.82(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.06-1.94(m,1H)。
實施例86
2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.1-(4-氯-2-乙氧基苯基)乙酮。向1-(4-氯-2-羥苯基)乙酮(2g，11.76mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的攪拌溶液中添加乙基碘(2.8mL，29.4mmol)，接著添加碳酸鉀(4.87g，35.29mmol)，并在90℃下攪拌16h。將反應混合物用冰水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到1-(4-氯-2-乙氧基苯基)乙酮(1.7g，8.58mmol，73％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 199.41[M+1]+。
B.2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯。在室溫下向1-(4-氯-2-乙氧基苯基)乙酮(1.7g，8.58mmol)在吡啶(10mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(2.38g，21.46mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(15mL)洗滌。在0℃下將氯甲酸乙酯(3.4mL)添加到濾液中并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。將合并的有機層用1N鹽酸溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1.2g，4.68mmol，54％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 256.1[M]+。
C.2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在0℃下將2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯(1g，3.9mmol)添加到二乙基氨基三氟化硫(1.89g，11.72mmol)中并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(570mg，2.05mmol，52％產率)，為無色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.91(s,1H),4.31(q,J＝7.6Hz,2H),4.05(q,J＝6.8Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
D.2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(470mg，1.69mmol)在四氫呋喃:甲醇:水(12mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(213mg，5.07mmol)并在室溫下攪拌16h。在減壓下除去揮發物，將獲得的粗品溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑濃縮，得到2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(260mg，1.04mmol，61％產率)，為半固體化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(s,1H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)。
E.2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(4氯-2-乙氧基苯基)-2,2-二氟乙酸(178mg，0.71mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.18mL，1.94mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(200mg，0.64mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到2-(4-氯-2-乙氧基苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(58mg，0.11mmol，18％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 506.1[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.38(t,J＝5.6Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.12(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝17.2Hz,1H),4.46(d,J＝5.7Hz,2H),4.31(d,J＝17.4,1H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),2.98–2.85(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.43–2.30(m,1H),2.04–1.93(m,1H),1.11(t,J＝6.9Hz,3H)。
實施例87
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-羥苯基)乙酰胺
A.1-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯。在0℃下向2-碘苯酚(3g，13.63mmol)在二氯甲烷(30mL)中的攪拌溶液中添加二異丙基乙胺(7.2mL，40.89mmol)，接著添加氯甲基甲基醚(1.63g，20.45mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用冰水(30mL)淬滅并用二氯甲烷(3×30mL)萃取。將合并的有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得粗產物通過硅膠柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化，得到1-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(2.5g，9.61mmol，72％產率)為棕色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.28(ddd,J＝8.5,7.4,1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.76(ddd,J＝8.8,7.2,0.8Hz,1H),5.24(s,2H),3.52(s,3H)。
B.2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯。在0℃下向1-碘-2-(甲氧基甲氧基)苯(3g，8.24mmol)在二甲基亞砜(11.5mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.67g，13.18mmol)，接著添加銅粉(1.31g，20.6mmol)并在60℃下攪拌5h。將反應混合物用冰水(30mL)淬滅并通過硅藻土墊過濾。將濾液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取并將合并的有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗產物通過快速色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯純化，得到2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1.3g，5.0mmol，62％產率)為無色液體。MS(ESI)m/z 260.2[M]+。
C.2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸。在0℃下向2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(2g，7.69mmol)在甲醇:四氫呋喃:水混合物(20mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(970mg，23.07mmol)，并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物，將獲得的粗品用水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×15mL)洗滌。將水層用硫酸氫鉀水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸(1.2g，4.87mmol，63％產率)，為棕色半固體。MS(ESI)m/z 246.3[M]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-羥苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸(258mg，1.16mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-羥苯基)乙酰胺(33mg，0.07mmol，8％產率)為白色固體。MS(ESI)m/z 444.35[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.24(bs,1H),9.38(bs,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.47–7.44(m,2H),7.34(dd,J＝7.8,7.5Hz,1H),6.91–6.87(m,2H),5.11(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.48(d,J＝4.5Hz,2H),4.46(d,J＝18.0Hz,1H),4.32(d,J＝17.4Hz,1H),2.96–2.86(m,1H),2.58–2.49(m,1H),2.42–2.27(m,1H),2.07–1.98(m,1H)。
實施例88
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(甲基氨基)苯基)乙酰胺
A.2-碘苯基氨基甲酸芐酯。在0℃下向2-碘苯胺(3g，13.69mmol)在4N氫氧化鈉水溶液(3mL)、水(10mL)中的攪拌溶液中添加氯甲酸芐酯(2.79g，16.43mmol)，并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用水(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合并的有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-碘苯基氨基甲酸芐酯(3g，8.49mmol，62％產率)，為無色液體。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝11.8Hz,1.8Hz,1H),7.48–7.32(m,6H),7.02(brs,1H),6.79(ddd,J＝8.0,7.7,1.8Hz,1H),5.23(s,2H)。
B.2-碘苯基(甲基)氨基甲酸芐酯。在0℃下向2-碘苯基氨基甲酸芐酯(1.5g，4.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的攪拌溶液中添加碳酸銫(4.13g,12.72mmol)，接著添加碘甲烷(0.9g，6.37mmol)，并在60℃下攪拌5h。將反應混合物用水(25mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將合并的有機層用水(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。使用石油醚中的30％乙酸乙酯通過硅膠柱色譜法純化獲得的粗品，得到2-碘苯基(甲基)氨基甲酸芐酯(1.2g，3.26mmol，80％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 368.01[M+1]+
C.2-(2-((芐氧基羰基)(甲基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在0℃下向2-碘苯基(甲基)氨基甲酸芐酯(1g，2.72mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.83g，4.08mmol)，接著添加銅(0.45g，7.08mmol)，并在60℃下攪拌5h。將反應混合物用冰水淬滅并通過硅藻土墊過濾。將濾液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取并將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗品通過快速色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯純化，得到2-(2-((芐氧基羰基)(甲基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(0.72g，1.98mmol，73％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 363.1[M]+。
D.2-(2-((芐氧基羰基)(甲基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(2-((芐氧基羰基)(甲基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(700mg，1.9mmol)在甲醇:四氫呋喃:水混合物(15mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(242mg，5.78mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物并將獲得的殘余物溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用硫酸氫鉀水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到為半固體的2-(2-((芐氧基羰基)(甲基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸(620mg，1.85mmol，97％產率)。MS(ESI)m/z 336.4[M+1]+。
E.2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基(甲基)氨基甲酸芐酯。向2-(2-((芐氧基羰基)(甲基)氨基)苯基)-2,2-二氟乙酸(325mg，0.97mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中的50-55％乙腈)純化，得到2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基(甲基)氨基甲酸芐酯(150mg，0.25mmol，26％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 591.62[M+1]+。
F.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(甲基氨基)苯基)乙酰胺。在氮氣流下向2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基(甲基)氨基甲酸芐酯(0.1g，0.169mmol)在甲醇(15mL)中的攪拌溶液中添加10％氫氧化鈀(10mg)在甲醇中的漿料，并在60psi氫壓力及室溫下攪拌6h。將氫氣氛抽空，將反應混合物通過硅藻土墊過濾并濃縮濾液。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(2-(甲基氨基)苯基)乙酰胺(62mg，0.13mmol，80％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 457.23[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.39–7.28(m,3H),6.70–6.65(m,2H),5.43(q,J＝4.2Hz,1H),5.10(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),4.42(d,J＝17.9Hz,1H),4.28(d,J＝17.1Hz,1H),2.91–2.85(m,1H),2.74(d,J＝4.8Hz,3H),2.62–2.50(m,1H),2.43–2.34(m,1H),2.01–1.99(m,1H)。
實施例89
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
A.1-溴-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯。向4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(5g，20.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(8.6g，62.49mmol)，接著添加異丙基碘(3.1mL，31.24mmol)，并在80℃下攪拌4h。將反應混合物過濾，添加水(50mL)并用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的0-10％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到1-溴-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯(3.5g，12.41mmol，59％產率)。LCMS(ESI)m/z 284.38[M+2]+。
B.1-碘-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯。在室溫下向1-溴-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯(3.5g，12.41mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(5.58g，37.23mmol)、碘化亞銅(471mg，2.48mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(529mg，3.72mmol)，并于密封管中在110℃下攪拌16。將反應混合物用水(20mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-碘-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯(3g，9.09mmol，73％產率)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 331.0[M]+。
C.2,2-二氟-2-(2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯。在室溫下向1-碘-4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯(3g，9.09mmol)在二甲基亞砜(25mL)中的攪拌溶液中添加銅(1.5g，23.63mmol)和2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(2.005mL，13.63mmol)，并在55℃下攪拌2h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(50mL)中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(2.5g，7.66mmol，84％)。GCMS(ESI)m/z 326.2。
D.2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙基乙酯(2.5g，7.66mmol)在四氫呋喃:甲醇:水(30mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(1.6g，38.34mmol)并在室溫下攪拌6h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(1.8g，6.04mmol，78％產率)，為棕色液體。將粗品不經進一步純化帶到下一步。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(380mg，1.165mmol)在吡啶中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加POCl3(0.27mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)并在室溫下繼續攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-60％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-異丙氧基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(48mg，0.086mmol，10％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z554.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.58(t,J＝5.6Hz,1H),7.73–7.64(m,2H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),5.00–4.25(m,4H),3.00–2.85(m,1H),2.69–2.55(m,1H),2.44–2.35(m,J＝2.0Hz,1H),2.05–1.95(m,1H),1.35–1.25(m,6H)。
實施例90
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(1-羥基-4-甲基環己基)乙酸乙酯。在0℃下向4-甲基環己酮(1g，8.92mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中添加催化量的無水氯化鈰(III)(0.22g，0.89mmol)，接著添加活化鋅粉(0.75g，11.6mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.13mL，11.6mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法(石油醚中30％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2,2-二氟-2-(1-羥基-4-甲基環己基)乙酸乙酯(0.9g，3.81mmol，41％產率)，為無色液體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.33(d,J＝13.2Hz,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(dt,J＝13.3,7.8Hz,1H),2.18–2.13(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.78–1.70(m,4H),1.48–1.39(m,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H),0.91(dt,J＝18.8,5.6Hz,3H)。
B.2,2-二氟-2-(4-甲基環己-1-烯基)乙酸乙酯。在0℃下向2,2-二氟-2-(1-羥基-4-甲基環己基)乙酸乙酯(1.8g，7.62mmol)在吡啶(18mL)中的攪拌溶液中添加亞硫酰氯(9mL，76.27mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。使用石油醚中20％乙酸乙酯通過硅膠柱色譜法純化獲得的粗產物，得到2,2-二氟-2-(4-甲基環己-1-烯基)乙酸乙酯(1g，4.23mmol，62％產率)為無色液體。MS(ESI)m/z218.2[M]+。
C.2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸乙酯。在氮氣流下向2,2-二氟-2-(4-甲基環己-1-烯基)乙酸乙酯(700mg，3.21mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的攪拌溶液中添加10％氫氧化鈀(200mg)在乙酸乙酯中的漿料，并在氫氣球壓力和室溫下攪拌4h。將氫氣氛抽空并將反應混合物通過硅藻土墊過濾，將濾液濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸乙酯(500mg，1.3mmol，37％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z220.2[M]+。
D.2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸乙酯(500mg，2.27mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(286mg，6.81mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物，將獲得的殘余物溶于水(10mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸(280mg，1.45mmol，64％產率)，為半固體化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(brs,1H),2.04–2.02(m,1H),1.85-1.78(m,3H),1.60–1.52(m,2H),1.36–1.24(m,2H),1.01–0.87(m,2H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H)。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酸(186mg，0.97mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.9mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基環己基)乙酰胺(45mg，0.1mmol，10％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 448.19[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.35(t,J＝6.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),4.45(d,J＝16.5Hz,1H),4.44(d,J＝6.6Hz,2H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),2.92–2.87(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.41–2.36(m,1H),2.02–1.98(m,2H),1.68–1.65(m,3H),1.48–1.42(m,3H),1.24–1.15(m,2H),0.99–0.86(m,1H),0.87(dd,J＝6.9,6.3Hz,3H)。
實施例91
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯。在0℃下向2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸乙酯(200mg，0.92mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(373mg，1.85mmol)，接著添加三苯基膦(485mg，1.85mmol)和2-異丙氧基乙醇(96.2mg，0.92mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用冰水淬滅并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(100mg，0.33mmol，36％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z 302.6[M]+。
B.2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸乙酯(210mg，0.69mmol)在甲醇:四氫呋喃:水混合物(10mL，1:1:1)中的冰冷攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(87mg，2.086mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物并將獲得的殘余物溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(2×6mL)洗滌。將水層用硫酸氫鉀水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到為半固體的2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸(180mg，0.65mmol，95％產率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),4.11(t,J＝5.4Hz,2H),3.82(t,J＝5.1Hz,2H),3.75(sep,J＝6.0Hz,1H),1.23(d,J＝5.7Hz,6H)。
C.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酸(221mg，0.81mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(371mg，2.47mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250mg，0.81mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-異丙氧基乙氧基)苯基)乙酰胺(62mg，0.116mmol，15％產率)為白色固體。MS(ESI)m/z 529.9[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.60(t,J＝6.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.15–7.12(m,3H),5.10(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),4.42(d,J＝18.0Hz,1H),4.27(d,J＝17.4Hz,1H),4.08(t,J＝4.5Hz,2H),3.69(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(sep,J＝5.7Hz,1H),2.98–2.87(m,1H),2.66–2.56(m,1H),2.45–2.30(m,1H),2.04–1.94(m,1H),1.09(d,J＝6.3Hz,6H)。
實施例92
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酰胺
A.1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯。在0℃下向3-碘苯酚(1g，4.54mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.4mL，13.63mmol)，接著添加氯甲基甲基醚(0.5mL，6.81mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯(1.0g，3.78mmol，83％產率)。GCMS(m/z)264.0[M]+。
B.2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯。向1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯(800mg，3.03mmol)在中二甲基亞砜(10mL)的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(738mg，3.97mmol)，接著添加銅(501mg，7.88mmol)并在55℃下攪拌5h。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.69mmol，89％產率)。GCMS(m/z)260.2[M]+。
C.2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.69mmol)在甲醇-四氫呋喃-水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(339mg，8.07mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，用硫酸氫鉀水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸(400mg，1.72mmol，64％產率)。LCMS(ESI)m/z 231.31[M-1]-。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸(300mg，1.29mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.4mL，3.87mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.29mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酰胺(250mg，0.51mmol，40％產率)。LCMS(ESI)m/z488.39[M+1]+。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酰胺。向N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酰胺(250mg，0.51mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加1,4-二噁烷.HCl(2.0mL)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的45-50％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酰胺(75mg，0.16mmol，33.0％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 444.13[M+1]+。1H NMR(300MHz,dmso)δ＝10.98(s,1H),9.87(s,1H),9.62-9.53(m,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.42-7.27(m,4H),7.02-6.68(m,3H),5.10(br dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.50-4.22(m,4H),2.96-2.82(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.44-2.30(m,1H),2.05-1.93(m,1H)。
實施例93
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯。向4-碘苯甲醛(5g，21.55mmol)在二甲基亞砜(50mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(6.0mL，43.11mmol)、銅(4.0g，56.03mmol)并在55℃下攪拌4h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯(3.5g，15.35mmol，71％)。GCMS(m/z)228.2。
B.2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸乙酯。向2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯(1.0g，4.38mmol)在乙醇(25mL)中的攪拌溶液中添加1-甲基哌嗪(878mg，8.77mmol)、乙酸(526mg，8.77mmol)，并在0℃下攪拌1h。然后向此反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(551mg，8.77mmol)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用水(100mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(1.0g，3.20mmol，74％產率)。LCMS(ESI)m/z 313.53[M+1]+
C.2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸乙酯(1.0g，3.20mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(1:1:1，30mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(403mg，5.01mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(750mg，2.64mmol，82％產率)。LCMS(ESI)m/z 284.9[M+1]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酸(350mg，1.23mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加磷酰氯(0.3mL，3.69mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(381mg，1.23mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的45-50％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺(40mg，0.26mmol，6％產率)，為淡黃色固體。LCMS(ESI)m/z 540.40[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.67(t,J＝5.8Hz,1H),7.87(br s,2H),7.67-7.55(m,3H),7.45-7.33(m,2H),5.10(dd,J＝4.9,13.3Hz,1H),4.48-4.24(m,6H),3.65-3.03(m,8H),3.01-2.82(m,4H),2.66-2.54(m,1H),2.48-2.30(m,1H),2.29-1.82(m,1H)。
實施例94
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
A.1-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)苯。在室溫下向1-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)苯(1.0g，4.18mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(1.3g，8.36mmol)、碘化亞銅(40mg,0.20mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(66mg，0.46mmol)，并于密封管中在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)苯(900mg，3.14mmol，75％產率)。GCMS(m/z)286。
B.2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯。向1-碘-4-甲基-2-(三氟甲基)苯(900mg，3.14mmol)在二甲基亞砜(10mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.3g，6.29mmol)、銅(520mg，8.18mmol)，并在55℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.83mmol，90％)。GCMS(m/z)282.1。
C.2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.83mmol)在四氫呋喃-甲醇-水(15mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(357mg，8.51mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(400mg，1.57mmol，56％產率)。LCMS(ESI)m/z 253.32[M-1]-。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酸(400mg，1.57mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.4mL，4.72mmol)并在0-5℃下攪拌1h。向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(487mg，1.57mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的45-50％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-甲基-2-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(50mg，0.09mmol，6.0％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 510.28[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.62(br t,J＝6.1Hz,1H),7.78-7.60(m,4H),7.75(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(dd,J＝5.1,13.5Hz,1H),4.51-4.21(m,4H),2.98-2.85(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.47-2.31(m,4H),2.04-1.96(m,1H)。
實施例95
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
A.1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯。在0℃下向3-碘苯酚(1g，4.54mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.4mL，13.63mmol)，接著添加氯甲基甲基醚(0.5mL，6.81mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用冰水淬滅并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯(1.0g，3.78mmol，83％產率)。MS(ESI)m/z 264.0[M]+。
B.2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯。向1-碘-3-(甲氧基甲氧基)苯(800mg，3.03mmol)在二甲基亞砜(10mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(738mg，3.97mmol)，接著添加銅(501mg，7.88mmol)并在55℃下攪拌5h。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(700mg，2.69mmol，89％產率)。MS(ESI)m/z 260.2[M]+。
C.2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸乙酯。在0℃下向2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1g，3.84mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的冰冷溶液中添加1,4-二噁烷·HCl(5mL)并在室溫下攪拌3h。在減壓下除去揮發物并將獲得的粗品通過快速柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化，得到2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸乙酯(0.7g，3.24mmol，84％產率)為無色液體。MS(ESI)m/z 216.1[M]+。
D.2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯。在0℃下向2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸乙酯(1g，4.63mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中順序地添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.87g，9.26mmol)、三苯基膦(2.42g，9.26mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(0.55g，4.63mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用冰水淬滅并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗品通過快速柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化，得到2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(0.5g，1.57mmol，34％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z 318.6[M]+。
E.2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(500mg，1.57mmol)在甲醇:四氫呋喃:水混合物(15mL，1:1:1)中的冰冷溶液中添加一水合氫氧化鋰(198mg，4.71mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物并將獲得的粗產物溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(2×8mL)洗滌。然后，將水層用硫酸氫鉀水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到為半固體的2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸(300mg，0.65mmol，84％產率)。MS(ESI)m/z 289.36[M-1]+。
F.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酸(375mg，1.29mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(593mg，3.88mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.29mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中的50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺(46mg，0.08mmol，7％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z546.06[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(bs,1H),9.60(t,J＝6.3Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.1,7.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.16–7.12(m,3H),5.10(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),4.41(d,J＝18.2Hz,1H),4.27(d,J＝17.7Hz,1H),4.11(t,J＝4.2Hz,2H),3.73(t,J＝4.5Hz,2H),3.58(t,J＝4.5Hz,2H),3.45(t,J＝5.1Hz,2H),3.24(s,3H),2.98–2.83(m,1H),2.67–2.53(m,1H),2.44–2.30(m,1H),2.05–1.94(m,1H)。
實施例96
2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺鹽酸鹽
A.2-(3-碘苯氧基)-N,N-二甲基乙胺。向3-碘苯酚(2g，9.09mmol)在丙酮(20mL)中的攪拌溶液中添加2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(1.57g,10.90mmol)、碳酸鉀(5.07g，36.36mmol)，并在55℃下攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。100％己烷為洗脫液，通過柱色譜法(硅膠100-200)純化所得殘余物，得到2-(3-碘苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(1.5g，5.22mmol，57％產率)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 291[M]+。
B.2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。向2-(3-碘苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(1.5g，5.22mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.36mL，10.45mmol)，接著添加銅(0.86g，13.58mmol)并在50℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.5g粗品)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 288.4[M]+。
C.2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，3.48mmol)在甲醇/四氫呋喃/水(20mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(438.4mg，10.44mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg)，為棕色半固體，其不經進一步純化帶到下一步。
D.2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺鹽酸鹽。向2-(3-乙氧基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(252mg，1.16mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(446.4mg，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的45-50％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到2-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺鹽酸鹽(50mg，0.07mmol，7.5％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 515.13[M+11H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(s,1H),10.31(br s,1H),9.68(br t,J＝5.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.43-7.33(m,3H),7.26-7.13(m,3H),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.50-4.34(m,4H),4.33-4.23(m,2H),3.00-2.87(m,1H),2.83-2.70(br s,2H),2.67-2.55(m,1H),2.45-2.25(m,7H),2.05-1.94(m,1H)。
實施例97
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酰胺
A.5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺。向5-溴吡啶-2-胺(3.5g，20.34mmol)在1,4-二噁烷.水(1:1，40mL)中的攪拌且脫氣溶液中添加磷酸鉀(12.94g，61.04mmol)并繼續脫氣10分鐘。然后添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(5.21g，30.51mmol)，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(1.47mg，2.014mmol)，伴隨攪拌脫氣10分鐘并加熱到100℃達2h。將反應混合物冷卻至室溫，通過硅藻土墊過濾。向濾液中添加冷水并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的40％乙酸乙酯通過硅膠(100-200目)柱色譜法純化所得殘余物，得到5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(2.5g，18.65mmol，91％產率)，為棕色固體。MS(ESI)m/z 135.18[M+1]+。
B.5-異丙基吡啶-2-胺。向20％氫氧化鈀(1g)在乙酸乙酯(50mL)中的漿料中添加5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(2.5g，18.65mmol)，并在氫氣球(1atm)下室溫攪拌2h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到5-異丙基吡啶-2-胺(2g，14.70mmol，79％產率)為棕色液體。MS(ESI)m/z 137.15[M+1]+。
C.2-溴-5-異丙基吡啶。向5-異丙基吡啶-2-胺(2g，14.70mmol)在47％氫溴酸水溶液(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加亞硝酸鈉的溶液(2.63g，38.23mmol，在5mL水中)，并在相同溫度下攪拌30分鐘。在-5℃下向此反應混合物中滴加溴(2.27mL，44.1mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用氫氧化鈉水溶液中和并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合并的有機層用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-溴-5-異丙基吡啶(1.8g，9.04mmol，62％產率)，為棕色液體。MS(ESI)(m/z)200.23[M+1]+。
D.2-碘-5-異丙基吡啶。在室溫下向2-溴-5-異丙基吡啶(1.8g，9.04mmol)在乙腈(20mL)中的攪拌溶液中添加碘化鉀(3.75g，22.61mmol)和乙酰氯(1.42g，18.08mmol)，并在85℃下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液中和并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合并的有機層用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)、鹽水(50mL)洗滌并經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中的5％乙酸乙酯為洗脫液通過硅膠(100-200目)柱色譜法純化所得殘余物，得到2-溴-5-異丙基吡啶(850mg，3.44mmol，39％產率)。MS(ESI)(m/z)248.24[M+1]+。
E.2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸乙酯。向2-碘-5-異丙基吡啶(800mg，3.23mmol)在二甲基亞砜(15mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.62mL，4.845mmol)，接著添加銅(534g，8.39mmol)，并在50℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸乙酯(650mg，2.67mmol，82％)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 244.28[M+1]+。
F.乙基2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸乙酯(600mg，2.46mmol)在甲醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(310mg，7.40mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到乙基2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸(450mg，2.09mmol，85％產率)，為棕色半固體。MS(ESI)m/z 216.30[M-1]+。
G.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酰胺。向乙基2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酸(333mg，1.54mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.4mL，3.87mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。向此中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.29mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用二氯甲烷中的3-4％甲醇為洗脫液通過柱色譜法純化所得殘余物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙基吡啶-2-基)乙酰胺(65mg，0.138mmol，11％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 471.10[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(s,1H),9.61(br t,J＝6.05Hz,1H),8.62(s,1H),7.91(dd,J＝8.07,1.83Hz,1H),7.71(d,J＝8.07Hz,2H),7.52(s,1H),7.46(br d,J＝7.70Hz,1H),5.11(br dd,J＝13.57,5.14Hz,1H),4.55–4.27(m,4H),3.10–3.00(m,1H),2.95–2.85(m,1H),2.75–2.67–2.54(m,1H),2.44–2.30(m,1H),2.07–1.93(m,1H),1.30–1.20(m,6H)。
實施例98
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酰胺
A.(2-(3-碘苯氧基)乙基)(甲基)硫烷。在0℃下向3-碘苯酚(5g，22.72mmol)在四氫呋喃(60mL)中的攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(8.9mL，45.45mmol)，接著添加三苯基膦(11.9g，45.45mmol)和2-(甲硫基)乙醇(1.97mL，22.72mmol)，并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用冰水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(石油醚中1％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到(2-(3-碘苯氧基)乙基)(甲基)硫烷(2.5g，8.503mmol，37％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.33–7.24(m,1H),7.04–6.95(m,1H),6.90–6.83(m,1H),4.12(t,J＝6.8Hz,1H),2.87(t,J＝6.8Hz,1H),2.21(s,1H)。
B.1-碘-3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯。在0℃下向(2-(3-碘苯氧基)乙基)(甲基)硫烷(2.5g，8.503mmol)在二氯甲烷(25mL)中的攪拌溶液中添加間氯過苯甲酸(4.4g，25.5mmol)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用NaHCO3水溶液(200mL)堿化并用二氯甲烷(3×50mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌并經硫酸鈉干燥，將有機相濃縮。使用己烷中的5％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化獲得的殘余物，得到1-碘-3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯(1.2g，3.68mmol，43％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 349.26[M+Na]+。
C.2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯。在室溫下向1-碘-3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯(1.2g，3.68mmol)在二甲基亞砜(12mL)中的攪拌溶液中添加銅(708mg，11.04mmol)和2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1g，4.42mmol)，并在室溫下攪拌16h。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(720mg，2.23mmol，61％產率)。MS(ESI)m/z 345.4[M+Na]+。
D.2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酸。在室溫下向2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(720mg，2.23mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的攪拌溶液中添加4M鹽酸水溶液(15mL)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌并經硫酸鈉干燥，將有機相濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酸(550mg，1.87mmol，84％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 293.21[M+H]+。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酸(250mg，0.85mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.2mL，2.55mmol)并在0℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(394mg，1.02mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的50-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)乙酰胺(50mg，0.091mmol，11％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 549.81[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.98(s,1H),9.63(br t,J＝5.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.41–7.34(m,2H),7.23–7.13(m,3H),5.10(dd,J＝5.1,13.5Hz,1H),4.45(br d,J＝6.4Hz,2H),4.40–4.22(m,4H),3.64(t,J＝5.4Hz,1H),2.97–2.84(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.44–2.33(m,1H),2.04–1.95(m,1H)。
實施例99
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯。在室溫下向3-碘苯甲醛(4g，17.24mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(5.25g，25.86mmol)，接著添加銅粉(2.84g，44.82mmol)并在60℃下攪拌5h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合并的有機層用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑濃縮，并將獲得的粗品通過快速柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化，得到2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯(2.3g，8.27mmol，58％)為無色液體。MS(ESI)m/z228.1[M]+。
B.2,2-二氟-2-(3-乙烯基苯基)乙酸乙酯。在-78℃下向甲基三苯基溴化鏻(1.58g，4.4mmol)在四氫呋喃/乙醚混合物(30mL，2:1)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1mL，2.49mmol)，并在相同的溫度下攪拌30分鐘。然后，在-78℃下將2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯(0.5g，2.27mmol)添加到反應混合物中并在0℃下攪拌3h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并將溶劑濃縮，并將獲得的粗品通過快速柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化，得到2,2-二氟-2-(3-乙烯基苯基)乙酸乙酯(0.32g，1.41mmol，64％產率)，為無色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.53–7.48(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),5.81(d,J＝17.6Hz,1H),5.33(d,J＝10.8Hz,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
C.3-(甲基磺酰基)丙-1-烯。在0℃下向烯丙基(甲基)硫烷(5g，56.81mmol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液中添加間氯過氧苯甲酸(19.65g，113.63mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液堿化并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗品通過快速柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化，得到3-(甲基磺酰基)丙-1-烯(2.5g，20.83mmol，36％產率)為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.98(ddt,J＝17.2,14.8,7.2Hz,1H),5.48(dd,J＝17.2,1.2Hz,2H),3.74(d,J＝7.6Hz,2H),2.88(s,3H)。
D.(E)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙-1-烯基)苯基)乙酸乙酯。在室溫下向2,2-二氟-2-(3-乙烯基苯基)乙酸乙酯(100mg，0.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液中添加3-(甲基磺酰基)丙-1-烯(265mg，2.21mmol)，接著添加格魯布斯II代催化劑(19mg，0.02mmol)，并在40℃下回流16h。在減壓下除去揮發物并將獲得的殘余物通過快速柱色譜法(石油醚中30％乙酸乙酯)純化，得到(E)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙-1-烯基)苯基)乙酸乙酯(60mg，0.18mmol，42％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.59–7.42(m,3H),6.76(d,J＝16.2Hz,1H),6.41–6.31(m,1H),4.31(q,J＝6.9Hz,2H),3.91(d,J＝7.2Hz,2H),2.92(s,3H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H)。
E.2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酸乙酯。在氮氣流下向(E)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙-1-烯基)苯基)乙酸乙酯(220mg，0.69mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的攪拌溶液中添加10％氫氧化鈀(50mg)在乙酸乙酯中的漿料。將反應混合物在氫氣球壓力及室溫下攪拌16h。將氫氣氛抽空并將反應混合物通過硅藻土墊過濾，將過濾并濃縮獲得的殘余物通過快速柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化，得到2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酸乙酯(120mg，0.37mmol，54％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,7.9Hz,1H),4.31(q,J＝6.9Hz,2H),2.99(t,J＝7.5Hz,2H),2.89(s,3H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),2.23–2.15(m,2H),1.32(t,J＝6.9Hz,3H)。
F.2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酸乙酯(150mg，0.47mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(10mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(59mg，1.41mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物并將獲得的粗產物溶于水(15mL)，用乙酸乙酯(2×6mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(8mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酸(130mg，0.44mmol，94％產率)，為半固體化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.41(m,4H),3.32(brs,1H),3.12–3.09(m,2H),3.04(s,3H),2.78(t,J＝7.8Hz,2H),2.04–1.96(m,2H)。
G.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酰胺。向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(180mg，0.58mmol)和2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酸(136mg，0.46mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.74mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(442mg，1.16mmol)，并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用水(15mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過Reveleris C-18反相柱(0.1％甲酸水溶液中50％乙腈)純化獲得的粗產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)乙酰胺(40mg，0.07mmol，12％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 472.11[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.63(t,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.44-7.36(m,6H),5.10(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.45(d,J＝5.1Hz,2H),4.42(d,J＝17.9Hz,1H),4.28(d,J＝17.7,1H),3.11(t,J＝8.1Hz,2H),2.96(s,3H),2.91-2.85(m,1H),2.76(t,J＝7.8Hz,2H),2.67–2.55(m,1H),2.45–2.30(m,1H),2.06–1.92(m,3H)。
實施例100
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙酰胺
A.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙酰胺。向N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-羥基丙-2-基)乙酰胺(170mg，0.35mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(0.06mL，0.52mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的65％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(2-氟丙-2-基)苯基)乙酰胺(70mg，0.16mmol，41％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 486.23[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.65(br t,J＝6.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.64-7.54(m,1H),7.40–7.38(m,4H),7.37-7.32(d,J＝8.3Hz,2H),5.10(br dd,J＝5.1,13.4Hz,1H),4.54-4.38(m,3H),4.31-4.23(m,1H),2.99-2.84(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.43-2.29(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.69(s,3H),1.63(s,3H)。
實施例101
2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2，2-二氟乙酰胺
A.1-芐基-5-碘吡啶-2(1H)-酮。在室溫下向5-碘吡啶-2-醇(5g，22.62mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(9.36g，67.86mmol)，接著添加芐基溴(2.95mL，24.88mmol)，并在70℃下攪拌4h。將反應混合物用水(100mL)淬滅并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中30％乙酸乙酯為洗脫液通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到1-芐基-5-碘吡啶-2(1H)-酮(4.5g，14.46mmol，64％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 311.98[M+1]+。
B.5-乙酰基-1-芐基吡啶-2(1H)-酮。向1-芐基-5-碘吡啶-2(1H)-酮(1.2g，3.858mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的攪拌溶液中添加1-(乙烯氧基)丁烷(1.93g，19.29mmol)，接著添加3M碳酸鉀水溶液(2.4mL，11.57mmol)，添加Pd(OAc)2(400mg，0.192mmol)，接著添加1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(477mg，1.157mmol)，并在80℃下攪拌3h。將反應混合物冷卻至室溫，添加1N鹽酸水溶液(12mL)并在40℃下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，添加水(40mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌并經硫酸鈉干燥，將有機相濃縮。使用己烷中的30％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化獲得的殘余物，得到5-乙酰基-1-芐基吡啶-2(1H)-酮(700mg，3.08mmol，80％產率)，為黃色糖漿狀物。MS(ESI)m/z 228.24[M+H]+。
C.2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯。向5-乙酰基-1-芐基吡啶-2(1H)-酮(700mg，3.08mmol)在吡啶(7mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(855mg，7.709mmol)并在100℃下攪拌3h。將反應混合物用二氯甲烷(14mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(2.1mL)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用1N鹽酸水溶液中和(直到pH-4)并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(500mg，1.75mmol，57％產率)，為黃色糖漿狀物。MS(ESI)m/z 286.12[M+H]+。
D.2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在0℃下向2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(500mg，1.75mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(1.5mL)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(450mg，1.46mmol，84％產率)。MS(ESI)m/z265.07[M+1]+。
E.2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸。向2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(400mg，1.302mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(10mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(112mg，3.906mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(25mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸(350mg，1.254mmol，96％產率)。MS(ESI)m/z 280.32[M+1]+。
F.2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸(279mg，1.294mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.36mL，3.894mmol)并在0℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.294mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的50-55％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到2-(1-芐基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(80mg，0.148mmol，11％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 535.09[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.99(s,1H),9.62(br t,J＝5.9Hz,1H),8.18(br s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝2.7,9.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.40–7.24(m,6H),5.16(s,1H),5.10(br dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.46(br d,J＝5.9Hz,1H),4.41(br d,J＝17.6Hz,1H),4.27(br d,J＝17.6Hz,1H),2.97–2.85(m,1H),2.69–2.56(m,1H),2.43–2.30(m,1H),2.02–1.98(m,1H)。
實施例102
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺
A.2-碘-5-甲氧基吡啶。在室溫下向2-溴-5-甲氧基吡啶(2g，10.63mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(3.3g，21.27mmol)、碘化亞銅(100mg,0.53mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(150mg，1.16mmol)，并于密封管中在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-碘-5-甲氧基吡啶(1.1g，4.46mmol，47％產率)，為棕色液體。GCMS(m/z)235.0[M]+。
B.2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯。向2-碘-5-甲氧基吡啶(1g，4.32mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1mL，8.65mmol)、銅(0.73g，11.20mmol)，并在50℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯(700mg，3.03mmol，71％)，為棕色液體。GCMS(m/z)231.1。
C.2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯(600mg，2.59mmol)在乙醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(327mg，7.79mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(450mg，2.21mmol，85％產率)，為棕色半固體。MS(ESI)m/z 204.23[M+1]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酸(300mg，1.47mmol)和3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(360mg，1.18mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.8mL，2.20mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(670mg，4.41mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(70mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的57％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化所得殘余物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酰胺(58mg，0.12mmol，8％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 459.20[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.61-9.53(m,1H),8.41(br d,J＝2.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.3,11.2Hz,2H),7.57(dd,J＝2.9,8.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(br d,J＝8.3Hz,1H),5.11(br dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.53-4.27(m,4H),3.89(s,3H)2.98-2.85(m,1H),2.69-2.56(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.06-1.95(m,1H)。
實施例103
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酰胺
A.6-羥基-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺。向6-羥基煙酸(10g，45.24mmol)在四氫呋喃(100mL)中的攪拌溶液中順序地添加EDC.HCl(13.01g，67.87mmol)、HOBT(10.39g，67.87mmol)、N,O-二甲基羥胺HCl(5.29g，67.87mmol)、N,N-二異丙基乙胺(31.55mL，180.99mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用5％甲醇:二氯甲烷通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到6-羥基-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺(8g，43.95mmol，96％產率)。LCMS(ESI)m/z 183.0[M+1]+。
B.N-甲氧基-N,1-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺。在室溫下向6-羥基-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺(8g，43.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的攪拌溶液中添加甲基碘(3.01mL，48.35mmol)、碳酸鉀(18.19g，131.86mmol)并攪拌3h。將反應混合物用水(100mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用4％甲醇:二氯甲烷通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到N-甲氧基-N,1-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺(6g，30.61mmol，69％產率)。LCMS(ESI)m/z197.29[M+1]+。
C.5-乙酰基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。在0℃下向N-甲氧基-N,1-二甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺(6g，30.61mmol)在無水四氫呋喃(50mL)中的攪拌溶液中添加乙醚(2.67mL)中的甲基鋰1.6M達3h。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用7-10％甲醇:二氯甲烷通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到5-乙酰基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4g，26.49mmol，86％產率)。MS(ESI)m/z 152.14[M+1]+。
D.2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯。向5-乙酰基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(4g，26.49mmol)在吡啶(50mL)中的攪拌溶液中添加二氧化硒(7.35g，66.22mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并通過硅藻土墊過濾。在0℃下向濾液中添加氯甲酸乙酯(12mL)并攪拌2h。向所得反應混合物中添加水(30mL)并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中15-20％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2g，9.56mmol，36％產率)。LCMS(ESI)m/z 210.29[M+1]+。
E.2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸乙酯。在室溫下向2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2g，9.56mmol)中添加二乙基氨基三氟化硫(3.2mL，23.92mmol)并攪拌12h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到為液體的2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸乙酯(1g，4.32mmol，45％)。LCMS(ESI)m/z 232.33[M+1]+。
F.2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸乙酯(1g，4.32mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加氫氧化鋰(0.909g，21.64mmol)并在室溫下攪拌6h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸(500g，2.46mmol，56％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 204.35[M+1]+。
G.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酸(196.6mg，0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.27mL，2.906mmol)并在0-5℃下攪拌1h。向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-60％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相Grace柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)乙酰胺(60mg，0.131mmol，13％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 459.16[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H),9.58(br t,J＝5.85Hz,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝7.68Hz,1H),7.58-7.35(m,3H),6.49(d,J＝9.50Hz,1H),5.11(dd,J＝13.16,5.12Hz,1H),4.5-4.35(m,3H),4.35-4.25(d,1H),3.53-3.45(s,3H),2.98-2.82(m,1H),2.67-2.52(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.05-1.95(m,1H)。
實施例104
2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。向5-溴吡啶-2-胺(20g，116.30mmol)在二氯甲烷(200mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加三乙胺(34mL，255.87mmol)、二碳酸二叔丁酯(35mL，151.19mmol)，接著添加4-二甲基氨基吡啶(1.4g，11.63mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用水淬滅并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。將合并的有機層用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。用石油醚中5％乙酸乙酯為洗脫液通過柱色譜法純化所得殘余物，得到5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(25.0g，91.91mmol，79％產率)。LCMS(ESI)m/z219.08[M+1]+。
B.5-叔丁基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。向氰化銅(33g，367.64mmol)在無水四氫呋喃(1200mL)中的冷(-78℃)攪拌溶液中緩慢添加叔丁基氯化鎂(四氫呋喃中2.0M)(362mL，735.29mmol)并攪拌1h。在-78℃下向此反應混合物中添加5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(25.0g，91.91mmol)，攪拌2h并將其在室溫下攪拌16h。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并的有機層用水(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。用石油醚中10％乙酸乙酯洗脫液通過柱色譜法純化所得殘余物，得到5-叔丁基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(15.0g，60.00mmol，65％產率)。LCMS(ESI)m/z 251.48[M+1]+。
C.2-溴-5-叔丁基吡啶。向5-叔丁基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(13.0g，52.00mmol)在氫溴酸水溶液(150mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中緩慢添加亞硝酸鈉(9.3g，135.2mmol)并攪拌15分鐘。向此反應混合物中添加液溴(8.0mL，156.00mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用氫氧化鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將合并的有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。用石油醚中5％乙酸乙酯洗脫液通過柱色譜法純化所得殘余物，得到2-溴-5-叔丁基吡啶(3.2g，15.02mmol，29％產率)。LCMS(ESI)m/z 214.11[M+1]+。
D.5-叔丁基-2-碘吡啶。在室溫下向2-溴-5-叔丁基吡啶(3.2g，15.02mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(4.5g，30.04mmol)、碘化亞銅(145mg,0.75mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(235mg，1.65mmol)，并于密封管中在100℃下攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到5-叔丁基-2-碘吡啶(3.5g，13.40mmol，89％產率)。GCMS(m/z)261.0。
E.2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯。向5-叔丁基-2-碘吡啶(3.5g，13.40mmol)在二甲基亞砜(30mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(5.4g，26.81mmol)，接著添加銅(2.2g，34.86mmol)并在55℃下攪拌5h。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.8g，10.89mmol，81％產率)。LCMS(ESI)m/z 258.17[M+1]+。
F.2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸。向2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(2.8g，10.89mmol)在甲醇-四氫呋喃-水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(1.4g，32.68mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，用硫酸氫鉀水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得到2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(2.0g，8.73mmol，80％產率)。LCMS(ESI)m/z 230.32[M+1]+。
G.2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(2.0g，8.73mmol(300mg，1.31mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.4mL，3.87mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(404mg，1.31mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(5-叔丁基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(75mg，0.15mmol，12％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 485.17[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(br s,1H),9.62(br t,J＝6.1Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),7.71(dd,J＝2.2,8.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.53-4.28(m,4H),2.99-2.84(m,1H),2.69-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.35(s,9H)。
實施例105
2-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.5-環丙基吡啶-2-胺。向5-溴吡啶-2-胺(5g，28.90mmol)在10％水:甲苯混合物(100mL)中的攪拌且脫氣溶液中添加環丙基硼酸(3.73g，43.35mmol)，接著添加磷酸鉀(12.25g，57.80mmol)、三環己基膦(794mg，2.89mmol)并繼續脫氣10分鐘。然后，添加乙酸鈀(II)(650mg，2.89mmol)，再脫氣10分鐘并在110℃下加熱3h。將反應混合物冷卻至室溫并通過硅藻土墊過濾。向濾液中添加冷水(100mL)并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到5-環丙基吡啶-2-胺(3.0g，22.39mmol，77％產率)。GCMS(m/z)134.1[M]+。
B.2-溴-5-環丙基吡啶。向5-環丙基吡啶-2-胺(3.0g，22.39mmol)在47％氫溴酸水溶液(25mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加亞硝酸鈉(4.0g，58.21mmol)的溶液并在相同溫度下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加溴(10.75g，67.16mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用石油醚中15-20％乙酸乙酯通過組合柱色譜法純化所得殘余物，得到2-溴-5-環丙基吡啶(1.2g，6.09mmol，27％產率)。GCMS(m/z)197.0[M]+。
C.5-環丙基-2-碘吡啶。在室溫下向2-溴-5-環丙基吡啶(1.2g，6.09mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(1.83g，12.18mmol)、碘化亞銅(58mg，0.30mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(95mg，0.67mmol)，并在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(100mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到5-環丙基-2-碘吡啶(1.2g，4.90mmol，81％)。GCMS(m/z)245.0[M]+。
D.2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下向5-環丙基-2-碘吡啶(1.2g，4.90mmol)在二甲基亞砜(12mL)中的攪拌溶液中添加銅(809mg，12.73mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.48g，7.35mmol)，并在55℃下攪拌2h。向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液(50mL)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，4.15mmol，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(br s,1H),7.61(br s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),4.42–4.30(m,2H),2.04–1.91(m,1H),1.40–1.24(m,3H),1.12–1.09(m,2H),0.84–0.77(m,2H)。
E.2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸。向2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，4.15mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(523mg，12.45mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物濃縮，將殘余物用飽和硫酸氫鉀(25mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(500mg，2.35mmol，50％產率)。MS(ESI)m/z 214.3[M-1]-ve。
F.2-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(5-環丙基吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(300mg，1.41mmol)在吡啶(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(646mg，4.22mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(435mg，1.41mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的60-65％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到2-(5-環丙基吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(140mg，0.30mmol，21％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 469.06[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.58(t,J＝6.1Hz,1H),8.53(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.51(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.56-4.28(m,4H),3.08-2.85(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.10-1.96(m,2H),1.13-1.03(m,2H),0.89-0.79(m,2H)。
實施例106
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺
A.2-溴-5-異丙氧基吡啶。向6-溴吡啶-3-醇(2g，11.49mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加2-碘丙烷(1.4mL，13.79mmol)、碳酸鉀(4.7g，34.47mmol)并在80℃下攪拌6h。將反應混合物用水淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-溴-5-異丙氧基吡啶(1.4g，6.48mmol，58％)，為淡黃色固體。MS(ESI)m/z216.20
B.2-碘-5-異丙氧基吡啶。在室溫下向密封管中2-溴-5-異丙氧基吡啶(1.4g，6.48mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(1.9g，12.96mmol)、碘化亞銅(61mg,0.32mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(101mg，0.71mmol)，并在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(30mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-碘-5-異丙氧基吡啶(1g，3.83mmol，58％產率)，為棕色固體。GCMS(m/z)263.0。
C.2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯。向2-碘-5-異丙氧基吡啶(1g，3.80mmol)在二甲基亞砜(10mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1mL，7.60mmol)、銅(0.6g，10.09mmol)并在50℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸乙酯(500mg，2.30mmol，60％)，為棕色液體。MS(m/z)259.1。
D.2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸酯(500mg，2.32mmol)在甲醇/四氫呋喃/水混合物(9mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(280mg，6.91mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，濃縮，得到2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸(350mg，1.51mmol，79％產率)，為棕色半固體。MS(ESI)m/z 232.24
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺。向3-(6-((甲基氨基)甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(400mg，1.29mmol)和2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酸(300mg，1.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.7mL，3.86mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(735mg，1.93mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(70mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的58％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化所得殘余物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-異丙氧基吡啶-2-基)乙酰胺(70mg，0.14mmol，11％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 487.20[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.55(br t,J＝6.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.6Hz,1H),7.76-7.66(m,2H),7.60-7.50(m,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.80-4.75(m,1H),4.65-4.26(m,4H),3.02-2.83(m,1H),2.75-2.54(m,1H),2.46-2.305(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.31(m,6H)。
實施例107
2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下向5-溴-2-碘吡啶(3g，10.56mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.13g，15.84mmol)，接著添加銅粉(1.74g，27.46mmol)，并在55℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法(石油醚中20％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.5g，5.35mmol，60％)，為無色液體。MS(ESI)m/z 280.2[M+1]+。
B.2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸。向2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.5g，5.37mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(677mg，16.13mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物并將所得粗產物溶于水(15mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(900mg，3.57mmol，69％產率)，為半固體化合物。MS(ESI)m/z 252.2[M+H]+。
C.2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸(243mg，0.97mmol)在吡啶(6mL)中的冷溶液中滴加氧氯化磷(1.8mL，2.9mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到2-(5-溴吡啶-2-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(33mg，0.065mmol，7％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 507.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.68(t,J＝4.5Hz,1H),8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.31(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.50(d,J＝6.4Hz,2H),4.46(d,J＝17.9Hz,1H),4.32(d,J＝17.6Hz,1H),2.95–2.87(m,1H),2.66–2.55(m,1H),2.45–2.30(m,1H),2.05–1.96(m,1H)。
實施例108
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
A.(2-氟-6-(三氟甲氧基)苯基)三甲基硅烷。向1-氟-3-(三氟甲氧基)苯(2.0g，11.11mmol)和TMEDA(1.3mL，11.11mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的冷(-78℃)攪拌溶液中添加仲丁基鋰(在環己烷中1.4M，8mL)并攪拌2h。在-78℃下向此反應混合物中添加三甲基氯硅烷(1.81g，16.66mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅并用乙醚(2×50mL)萃取。將合并的有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到(2-氟-6-(三氟甲氧基)苯基)三甲基硅烷(1.8g，7.14mmol，64％產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.35(dt,J＝6.6,8.2Hz,1H),7.05–7.00(m,1H),6.92(t,J＝8.3Hz,1H),0.41–0.33(m,9H)。
B.(6-氟-3-碘-2-(三氟甲氧基)苯基)三甲基硅烷。向2,2,6,6-四甲基哌啶(897mg，6.34mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的冷(-78℃)攪拌溶液中緩慢添加正丁基鋰(正己烷中2.5M，2.5mL，6.34mmol)，接著添加四氫呋喃(5mL)中的(2-氟-6-(三氟甲氧基)苯基)三甲基硅烷(1.6g，6.34mmol)，并在相同溫度下攪拌2h。在-78℃下將無水四氫呋喃(10mL)中的碘(2.4g，9.52mmol)添加到此反應混合物中并將其在0℃下攪拌1h。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅并用乙醚(2×50mL)萃取。將合并的有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到(6-氟-3-碘-2-(三氟甲氧基)苯基)三甲基硅烷(2.0g，5.29mmol，84％產率)。GCMS(m/z)378.1。
C.2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯。向于密封管中(6-氟-3-碘-2-(三氟甲氧基)苯基)三甲基硅烷(2.0g，5.29mmol)在二甲基亞砜(30mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.1g，10.58mmol)，接著添加銅(874mg，13.76mmol)并在55℃下攪拌16h。將反應混合物用氯化銨水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(100mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5g，4.96mmol，94％產率)。GCMS(m/z)302.1。
D.2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5g，4.96mmol)在甲醇:四氫呋喃:水混合物(15mL，1:1:1中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(1.4g，14.90mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用水(50mL)稀釋，用硫酸氫鉀水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(1.0g，3.64mmol，73％產率)。LCMS(ESI)m/z 273.26[M-1]-。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(300mg，1.09mmol)在吡啶(5mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.3mL，3.28mmol)并在0-5℃下攪拌1h。將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(338mg，1.09mmol)添加到此反應混合物中并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(37mg，0.06mmol，6％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 530.07[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.98(s,1H),9.78(br t,J＝5.9Hz,1H),7.82(t,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(br d,J＝11.4Hz,1H),7.51–7.38(m,3H),5.11(br dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.56–4.40(m,3H),4.31(d,J＝17.6Hz,1H),3.00–2.83(m,1H),2.66–2.54(m,1H),2.44–2.30(m,1H),2.08–1.93(m,1H)。
實施例109
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酰胺
A.8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯。在0℃下向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(12g，76.92mmol)在吡啶(120mL)中的攪拌溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(37g，230mmol)并在室溫下攪拌48h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(6.5g，41mmol，54％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 158.1[M]+。
B.8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。在氮氣流下向8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(1g，3.53mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的攪拌溶液中添加乙酸乙酯中的10％鈀碳(200mg)的漿料。在氫氣氛下將反應混合物室溫攪拌4h。將氫氣氛抽空并將反應混合物通過硅藻土墊過濾，將濾液濃縮，得到8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(500mg，1.3mmol，37％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 160.1[M]+。
C.4-氟環己酮。在0℃下向8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(3.5g，21.87mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中添加20mL的4N鹽酸水溶液，并在室溫下攪拌6h。將反應混合物用水(10mL)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合并的有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到4-氟環己酮(1.2g，10.34mmol，48％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 116.1[M]+
D.2,2-二氟-2-(4-氟-1-羥基環己基)乙酸乙酯。在0℃下向4-氟環己酮(1.6g，13.7mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中添加七水合氯化鈰(III)(340mg 1.37mmol)，接著添加鋅(1.07g，16.55mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.35g，16.55mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜法(石油醚中30％乙酸乙酯)純化獲得的粗產物，得到2,2-二氟-2-(4-氟-1-羥基環己基)乙酸乙酯(1.1g，4.58mmol，34％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.60(s,1H),4.83(dt,J＝49.2,2.7Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),1.82–1.64(m,8H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。
E.2,2-二氟-2-(4-氟環己-1-烯基)乙酸乙酯。在0℃下向2,2-二氟-2-(4-氟-1-羥基環己基)乙酸乙酯(0.75g，3.12mmol)在吡啶(22.6mL)中的攪拌溶液中添加亞硫酰氯(3.72g，31.25mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(10mL)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法(石油醚中5％乙酸乙酯)純化獲得的粗品，得到2,2-二氟-2-(4-氟環己-1-烯基)乙酸乙酯(0.3g，1.35mmol，43％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 221.9[M]+。
F.2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸乙酯。在氮氣流下向2,2-二氟-2-(4-氟環己-1-烯基)乙酸乙酯(200mg，0.9mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的攪拌溶液中添加乙酸乙酯中的10％氧化鉑(20mg)的漿料。將反應混合物在60psi氫壓力下室溫攪拌16h。將氫氣氛抽空并將反應混合物通過硅藻土墊過濾，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸乙酯(100mg，0.44mmol，50％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.83(dt,J＝49.2,2.7Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),2.16–1.98(m,4H),1.70–1.57(m,4H),1.51–1.41(m,1H),1.26(t,J＝6.6Hz,3H)。
G.2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸乙酯(100mg，0.446mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(6mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(56mg，1.34mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物并將獲得的粗品溶于水(5mL)，用乙酸乙酯(2×5mL)洗滌。將水層用1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸(50mg，0.255mmol，59％產率)，為半固體化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.82(dt,J＝42.2,6.6Hz,1H),2.18–1.20(m,10H)。
H.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酸(190mg，0.97mmol)在吡啶(9mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(445mg，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽添加到反應混合物中并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中的50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-氟環己基)乙酰胺(33mg，0.073mmol，7％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 452.15[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.56(t,J＝5.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),4.84(d,J＝48.6Hz,1H),4.45(d,J＝17.1Hz,1H),4.44(d,J＝6.3Hz,2H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),2.96–2.72(m,1H),2.62–2.51(m,1H),2.40–2.21(m,2H),2.07–1.90(m,4H),1.62–1.41(m,6H)。
實施例110
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
A.1-碘-4-(甲基磺酰基)苯。在室溫下向1-溴-4-(甲基磺酰基)苯(2g，8.506mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(2.55g，17.01mmol)、碘化亞銅(80mg,0.42mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(133mg，0.93mmol)，并于密封管中在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-碘-3-(甲基磺酰基)苯(1.8g，6.38mmol，75％產率)，為棕色固體。LCMS(ESI)m/z 283.16[M+H]+。
B.2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸乙酯。向1-碘-4-(甲基磺酰基)苯(500mg，1.77mmol)在二甲基亞砜(5mL)中的攪拌溶液中添加2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(0.32mL，2.313mmol)、銅(107mg，1.68mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠(100-200目，己烷中20％乙酸乙酯)純化所得殘余物，得到2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸乙酯(250mg，0.899mmol，50％)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 279.26[M+1]+。
C.2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸乙酯(250mg，0.899mmol)在甲醇/四氫呋喃/水(6mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(75mg，0.798mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(180mg，0.72mmol，80％產率)，為膠狀固體。MS(ESI)m/z 249.26[M-1]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺。向2 2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(194mg，0.776mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.18mL，1.94mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。向此中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(200mg，0.64mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用0.1％甲酸水溶液中52％ACN為洗脫液通過grace柱色譜法純化所得殘余物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(70mg，0.138mmol，21％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 506.06[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.78(br t,J＝6.1Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),5.10(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.53–4.37(m,3H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.29(s,3H),2.98–2.87(m,1H),2.68–2.55(m,1H),2.46–2.31(m,1H),2.06–1.94(m,1H)。
實施例111
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
A.1-碘-3-(甲基磺酰基)苯。在室溫下向1-溴-3-(甲基磺酰基)苯(1g，4.25mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的攪拌溶液中添加碘化鈉(1.92g，12.76mmol)、碘化亞銅(81mg,0.425mmol)、反式-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(90mg，0.63mmol)，并于密封管中在110℃下攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-碘-3-(甲基磺酰基)苯(900g，3.19mmol，75％產率)，為棕色固體。LCMS(ESI)m/z 282.85[M+H]+。
B.2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酸乙酯。向1-碘-3-(甲基磺酰基)苯(900mg，3.19mmol)在二甲基亞砜(15mL)中的攪拌溶液中添加2-碘-2,2-二氟乙酸乙酯(0.56mL，4.147mmol)、銅(527mg，8.29mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠(100-200目，己烷中12％乙酸乙酯)純化所得殘余物，得到2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酸乙酯(850mg，3.05mmol，95％)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 320.32[M+1]+(ACN(+41)加合物)
C.2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酸乙酯(800mg，2.87mmol)在甲醇/四氫呋喃/水(10mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(361mg，8.61mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(20mL)中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(650mg，1.74mmol，70％產率)，為膠狀固體。MS(ESI)m/z 251.07[M+1]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺。向2 2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(291mg，1.16mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.27mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌30分鐘。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用52％的ACN-0.1％甲酸水溶液為洗脫液通過grace柱色譜法純化所得殘余物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(72mg，0.142mmol，15％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 506.01[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H)9.80(br t,J＝5.85Hz,1H),8.12–8.09(m,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.90–7.80(m,1H),7.67(d,J＝7.68Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),5.10(dd,J＝13.16,5.12Hz,1H),4.54-4.20(m,4H),3.30(d,J＝8.04Hz,3H),3.01-2.79(m,1H),2.67–2.55(m,1H),2.47–2.30(m,1H),2.06–1.92(m,1H)。
實施例112
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸乙酯。使5-碘嘧啶-2-胺(1g，4.52mmol)在二甲基亞砜(20mL)中的攪拌溶液與2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.1mL，9.04mmol)、銅(0.75g，11.76mmol)反應，并在50℃下攪拌16h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(600mg，2.76mmol，61％)，為棕色液體。GCMS(m/z)217.1。
B.2-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸。向2-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(500mg，2.30mmol)在乙醇/四氫呋喃/水(12mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(290mg，6.91mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸(300mg，1.58mmol，69％產率)，為棕色半固體。MS(ESI)m/z 190.22.[M+1]+。
C.2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向2-(2-氨基嘧啶-5-基)-2,2-二氟乙酸(800mg，4.23mmol)和3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(915mg，2.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.3mL，12.69mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(2.4g，6.34mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(70mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，并將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化產物，得到2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(45mg，1.01mmol，15％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 445.44[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.59(br t,J＝5.8Hz,1H),8.36(s,2H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,2H),5.10(dd,J＝5.2,13.4Hz,1H),4.65-4.24(m,4H),3.02-2.83(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.46-2.30(m,1H),2.01-1.95(m,1H)。
實施例113
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酰胺
A.6-溴吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。在0℃下向6-溴吡啶-3-胺(7g，40.46mmol)在二氯甲烷(70mL)中的攪拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(10.58mL，48.55mmol)，接著添加4-二甲基氨基吡啶(0.99g，8.09mmol)、三乙胺(0.99g，8.09mmol)，并在室溫下攪拌6h。將反應混合物用水(50mL)稀釋并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法(5％乙酸乙酯/石油醚)純化獲得的粗品，得到6-溴吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(6g，22.05mmol，54％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z273.22[M+1]+。
B.2-(5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下向6-溴吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(6g，16.08mmol)在二甲基亞砜(40mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.89mL，24.12mmol)，接著添加銅粉(2.65g，41.73mmol)并在60℃下攪拌6h。將反應混合物用水稀釋并通過硅藻土墊過濾。將濾液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法(5％乙酸乙酯/石油醚)純化獲得的粗品，得到2-(5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(4g，12.65mmol，57％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(d,J＝6.9Hz,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),6.67(bs,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.53(s,9H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
C.2,2-二氟-2-(5-氰硫基吡啶-2-基)乙酸乙酯。在0℃下2-(5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(4g，12.65mmol)在6N HCl(80mL)中的攪拌溶液并在室溫下攪拌30分鐘。然后，在-5℃下將亞硝酸鈉(0.87g，12.65mmol)添加到反應混合物中，接著添加硫氰酸銅(I)(0.77g，6.32mmol)、硫氰酸鉀(0.99g，8.09mmol)，并在室溫下攪拌1h。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱色譜法(5％乙酸乙酯/石油醚)純化獲得的粗品，得到2,2-二氟-2-(5-氰硫基吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.7g，2.71mmol，21％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 259.23[M+1]+。
D.2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸乙酯。在0℃下向2,2-二氟-2-(5-氰硫基吡啶-2-基)乙酸乙酯(700mg，2.71mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中添加三氟甲基三甲基硅烷(770mg，5.42mmol)，接著添加四正丁基氟化銨(1.08mL，1.08mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗品通過快速柱色譜法(100-200硅膠，2％乙酸乙酯/石油醚)純化，得到2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(170mg，0.56mmol，21％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 302.27[M+1]+。
E.2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(170mg，0.56mmol)在四氫呋喃:乙醇:水(5mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(71mg，1.69mmol)并在室溫下攪拌4h。在減壓下除去揮發物，將獲得的粗品溶于水(5mL)并用乙酸乙酯(2×4mL)洗滌。將水層用硫酸氫鉀水溶液酸化并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸(140mg，0.51mmol，91％產率)，為半固體化合物。MS(ESI)m/z 274.18[M+1]+。
F.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-基)乙酸(220mg，0.81mmol)在吡啶(5mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(371mg，2.42mmol)并在0-5℃下攪拌1h。然后，將3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(250mg，0.81mmol)添加到反應混合物中并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(50-55％乙腈/0.1％甲酸水溶液)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(5-(三氟甲硫基)吡啶-2-yl)乙酰胺(45mg，0.08mmol，10％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 529.03[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.77(t,J＝5.4Hz,1H),9.01(s,1H),8.44(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),5.11(dd,J＝12.9,5.1Hz,1H),4.51(d,J＝6.3Hz,2H),4.46(d,J＝17.9Hz,1H),4.31(d,J＝17.6Hz,1H),2.92–2.88(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.41–2.36(m,1H),2.02–2.00(m,1H)。
實施例114
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽
A.2-(3-(2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下向2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸乙酯(2g，9.25mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中添加2-羥乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.43g 13.88mmol)、N,N-偶氮二甲酸二異丙酯(1.87g 9.25mmol)，接著添加三苯基膦(2.4g，9.25mmol)并在50-55℃下攪拌16h。將反應物料直接濃縮。30％乙酸乙酯-己烷為洗脫液，通過柱色譜法(硅膠100-200)純化所得殘余物，得到2-(3-(2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，4.0mmol，29％產率)，為棕色液體。MS(ESI)m/z 274.2[M-100]+。
B.2-(3-(2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3-(2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0g，2.67mmol)在甲醇/四氫呋喃/水(15mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(224.5mg，5.64mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(10mL)中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到乙基2-(3-(2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(600mg，1.73mmol，65％產率)，為棕色半固體。MS(ESI)m/z 343.8[M-1]+。
C.2-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在室溫下向乙基2-(3-(2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(447.8mg，1.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加(3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(500mg，1.44mmol)，隨后添加二異丙基乙胺(561.8mg，4.34mmol)和1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(825.9g，2.17mmol)，將反應繼續至室溫達2h。將反應混合物倒入冰冷水(40mL)中觀察到灰白色固體。使用甲酸水溶液(0.1％)中的45-50％乙腈通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化所得殘余物，得到2-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.33mmol，20％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 501[M-100]+(De Boc質量)。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽。向2-(3-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基氨基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.26mmol)中添加二噁烷(5mL)中的4M鹽酸并在室溫下攪拌4h。將溶液在減壓下蒸出并用乙醚洗滌，得到3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(60mg，0.11mmol，42％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 501.59[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(s,1H),9.87–9.58(m,1H),8.98(br s,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.44–7.40(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.46–7.32(m,1H),7.24–7.16(m,3H),5.11(dd,J＝5.1,13.5Hz,1H),4.48–4.39(m,3H),4.33–4.24(m,3H),3.40–3.25(m,2H),2.97–2.85(m,1H),2.67–2.55(m,4H),2.39(dq,J＝4.4,13.2Hz,4H),2.05–1.94(m,1H)。
實施例115
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酰胺
A.2-(6-氯噠嗪-3-基丙二酸1-叔丁酯3-乙酯。在10℃下將丙二酸1-叔丁酯乙酯(26.6mL，140.54mmol)滴加到氫化鈉(12.9g，324.32mmol)在二噁烷中的懸浮液中。將反應物在10℃下攪拌1h，然后將其升至室溫。然后在25℃下向反應物中分批添加3,6-二氯噠嗪(20g，135.13mmol)并回流2小時。將反應混合物用冰冷水(500mL)稀釋，用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用6％EtoAc:己烯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-(6-氯噠嗪-3-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(16g,53.33mmol，39％產率)。LCMS(ESI)m/z 301.31[M+1。
B.2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟丙二酸1-叔丁酯3-乙酯。在0℃下向2-(6-氯噠嗪-3-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(16g，53.33mmol)在四氫呋喃(200mL)中的溶液中添加氫化鈉(2.31g，58.133mmol)并攪拌15分鐘。在0℃下經20分鐘的時段滴加SelectFluor(20.5g，58.13mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混濁溶液，然后將反應物在室溫下攪拌2h。將反應物用氯化銨(200mL)淬滅并用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用5％EtoAc:己烯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(11g，34.59mmol，64％產率)。LCMS(ESI)m/z 219.27[M+1]+。
C.2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟乙酸乙酯。將2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(11g，34.54mmol)在三氟乙酸:二氯甲烷混合物(1:1，60mL)中的溶液在25℃下攪拌2h，然后經旋轉蒸發器濃縮至干。將所得殘余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉干燥并然后濃縮至干，得到2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟乙酸乙酯(6g，27.52mmol 79％產率)，LCMS(ESI)m/z 219.06[M+1]+。將該物質不經進一步純化帶到下一步。
D.2-氟-2-(6-羥基噠嗪-3-基)乙酸乙酯。向2-(6-氯噠嗪-3-基)-2-氟乙酸乙酯(6g，27.52mmol)在乙酸(20mL)中的攪拌溶液中添加乙酸鈉(22.56g，275.52mmol)并在100℃下攪拌16h。將反應混合物用冰冷水(500mL)稀釋，用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的30％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-氟-2-(6-羥基噠嗪-3-基)乙酸乙酯(4g，20.00mmol，72％產率)。LCMS(ESI)m/z201.22[M+1]+。
E.2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯。在室溫下向2-氟-2-(6-羥基噠嗪-3-基)乙酸乙酯(4g，20.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的攪拌溶液中添加甲基碘(1.86mL，30.00mmol)、碳酸鉀(8.28g，60.00mmol)并攪拌3h。將反應混合物用水(50mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的40％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯(3g，14.01mmol，70％產率)。LCMS(ESI)m/z215.66[M+1]+。
F.2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯。在-78℃下向2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯(3g14.01mmol)在無水四氫呋喃(30mL)中的溶液中滴加六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰(14mL,16.82mmol)并攪拌15分鐘。經10分鐘的時段向此中滴加SelectFluor(5.9g，16.8mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的懸浮液。添加完成后，經30分鐘的時段將反應物升至室溫。將反應物飽和氯化銨(50mL)淬滅并蒸出有機級分。將獲得的殘余物用冰冷水(500mL)稀釋并用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的42％乙酸乙酯通過Combi-Flash柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯(1.2g，5.17mmol，36％產率)。LCMS(ESI)m/z 233.33[M+1]+。
G.2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸乙酯(1.2g，5.17mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(30mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(1.08g，25.86mmol)并在室溫下攪拌6h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％鹽酸水溶液中和并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸(700mg，3.43mmol，66％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 205.31[M+1]+。
H.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酸(197.6mg，0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.27mL，2.906mmol)并在0-5℃下攪拌1h。向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)并在室溫下繼續攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-60％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)乙酰胺(70mg，0.152mmol，15％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 460.52[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝10.98(s,1H),9.68(br t,J＝5.8Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.51(s,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.12(d,J＝9.5Hz,1H),5.11(dd,J＝4.9,13.3Hz,1H),4.58-4.27(m,4H),3.66(s,3H),2.99-2.83(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.08-1.93(m,1H)。
實施例116
2-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.4-碘嘧啶-2-胺。在0℃下向4-氯嘧啶-2-胺(5g，38.5mmol)在氫碘酸(100mL)中的冰冷溶液中添加碘化鈉(17.2g，115.7mmol)并在室溫下攪拌2h。在0℃下將反應混合物小心地用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。將合并的有機層用水(150mL)、鹽水(150mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到4-碘嘧啶-2-胺(1.55g，7.01mmol，18％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 222[M+H]+。
B.2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸乙酯。向4-碘嘧啶-2-胺(5g，22.60mmol)在二甲基亞砜(10mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.53mL，33.92mmol)，接著添加銅粉(3.7g，58.75mmol)并在50℃下攪拌4h。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液中和并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1.4mg，6.45mmol，28％)為棕色液體。MS(ESI)m/z 218[M+H]+。
C.2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸。向2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(700mg，3.22mmol)在四氫呋喃中的冷(0℃)攪拌溶液中添加1N鹽酸并在室溫下攪拌12h。將反應混合物濃縮并將獲得的殘余物與甲苯共蒸餾，得到2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸(550mg，2.91mmol，82％產率)，為白色固體。MS(ESI)m/z 188[M-H]+。
D.2-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向3-(6-((甲基氨基)甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮·鹽酸鹽(683mg，2.21mmol)和2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2,2-二氟乙酸(500mg，2.21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷(0℃)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.15mL，6.63mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1g，2.65mmol)并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(70mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的58％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化所得殘余物，得到2-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(52mg，11.6mmol，5％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.57(t,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),6.86(d,J＝4.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.48(d,J＝5.2Hz,2H),4.46(d,J＝16.9Hz,1H),4.31(d,J＝17.2Hz,1H),2.93–2.89(m,1H),2.67–2.58(m,1H),2.40–2.33(m,1H),2.01–1.98(m,1H)。
實施例117
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯。在RT下向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶(5g，21.55mmol)在二甲基亞砜(50mL)中的攪拌溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(8mL，62.2mmol)，接著添加銅粉(5.93g，93.4mmol)，并在60℃下攪拌6h。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液堿化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層用水(40mL)、鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且將溶劑濃縮，并使用石油醚中20％乙酸乙酯通過硅膠柱色譜法純化獲得的粗品，得到2,2-二氟-2-(3-甲酰基苯基)乙酸乙酯(3g，12.00mmol，38％)，為無色液體。MS(ESI)m/z 249.66[M+1]+。
B.2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸乙酯。在0℃下將四氫呋喃中的2,2-二氟-2-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯(2.8g，11.29mmol)添加到三甲基硅烷(5.3mL)中并添加10％Pd/C(622mg)，然后在室溫下攪拌5h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將獲得的粗品通過快速柱色譜法(100-200硅膠，石油醚中10％乙酸乙酯)純化，得到2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸乙酯(800mg，3.96mmol，36％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 203.65[M+1]+。
C.2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸。向2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1g，4.95mmol)在四氫呋喃:乙醇:水(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(624mg，14.85mmol)并在室溫下攪拌16h。在減壓下除去揮發物，將獲得的粗品溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸(800mg，4.59mmol，92％產率)，為半固體化合物。MS(ESI)m/z 175[M+1]+。
D.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酸(203mg，1.16mmol)在吡啶(10mL)中的冰冷溶液中滴加氧氯化磷(0.27mL，2.91mmol)并在0-5℃下攪拌1h，然后添加3-(6-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.97mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法(0.1％甲酸水溶液中50-55％乙腈)純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺(55mg，0.12mmol，12％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 430.47[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.81(t,J＝6.0Hz,1H),9.41(s,1H),9.12(d,J＝5.1Hz,1H)7.95(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H)7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.51(d,J＝6.3Hz,2H),4.47(d,J＝17.6Hz,1H),4.32(d,J＝17.4Hz,1H)2.96–2.88(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.43–2.38(m,1H),2.07–1.98(m,1H)。
實施例118
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸甲酯。在0℃下向2,2-二氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酸乙酯(13.0g，49.98mmol)在二氯甲烷(130mL)中的攪拌溶液中添加三氟乙酸(65mL)并在室溫下攪拌5h。將反應混合物用水(200mL)淬滅并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸甲酯(8.0g，37.03mmol，74％產率)。GCMS(m/z)216.1。
B.1-(2-氯乙基)哌啶。在0℃下向2-(哌啶-1-基)乙醇(4.0g，30.95mmol)在二氯甲烷(40mL)中的攪拌溶液中添加亞硫酰氯(7.0mL，92.87)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物用水(50mL)淬滅并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到1-(2-氯乙基)哌啶(1.8g，12.24mmol，40％產率)。GCMS(m/z)147.1。
C.2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯。向2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸甲酯(1.0g，4.62mmol)在丙酮(15mL)中的攪拌溶液中添加1-(2-氯乙基)哌啶(885mg，6.01mmol)、碳酸鉀(1.9g，13.88mmol)，并在55℃下攪拌4h。將反應混合物用硅藻土床)過濾并用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌。將濾液經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.4g，4.28mmol，93％產率)。LCMS(ESI)m/z 328.0。
D.2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.4g，4.28mmol)在甲醇-四氫呋喃-水混合物(20mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(539mg，12.84mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸(700mg，2.34mmol，55％產率)。LCMS(ESI)m/z 300.0。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酸(300mg，1.00mmol)和3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(310mg，1.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(389mg，3.01mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(572mg，1.50mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用水(50mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，濃縮并在真空下干燥。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)乙酰胺(56mg，0.09mmol，9％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 555.23[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.99(s,1H),9.66(br t,J＝5.9Hz,1H),9.47(br s,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.27–7.12(m,3H),5.11(br dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.56–4.21(m,6H),3.61–3.45(m,4H),3.10–2.83(m,3H),2.68–2.55(m,1H),2.44–2.30(m,1H),2.08–1.91(m,1H),1.90–1.60(m,5H),1.50–1.30(m,1H)。
實施例119
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)乙酰胺
A.2,2-二氟-2-(3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)乙酸乙酯。向2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸甲酯(2.0g，9.25mmol)在丙酮(25mL)中的攪拌溶液中添加4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸(2.23g，12.03mmol)、碳酸鉀(3.83g27.77mmol)，并在55℃下攪拌16h。將反應混合物用水(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×20mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5g，4.55mmol，49％產率)，為棕色液體。LCMS(ESI)m/z 330.0[M+1]+。
B.2,2-二氟-2-(3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)乙酸乙酯(1.5g，4.55mmol)在甲醇/四氫呋喃/水混合物(20mL，1:1:1)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(382mg，9.11mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用10％硫酸氫鉀水溶液(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代乙氧基)苯基)乙酸(600mg，1.99mmol，44％產率)，為棕色固體。LCMS(ESI)m/z 302.0[M+1]+。
C.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代乙氧基)苯基)乙酸(513mg，1.66mmol)和3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(500mg，1.66mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(643.8mg，4.98mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(946.4mg，2.49mmol)并在室溫下攪拌4h。將反應混合物用水(50mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，濃縮并在真空下干燥。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40％乙腈通過Reveleris C-18反相柱純化產物，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(嗎啉代乙氧基)苯基)乙酰胺鹽酸鹽(40mg，0.07mmol，4.4％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 557.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(s,1H),10.17(br s,1H),9.66(br t,J＝6.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.15(m,3H),5.11(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.48–4.37(m,5H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.98(br d,J＝12.2Hz,2H),3.73(br t,J＝11.7Hz,2H),3.64–3.49(m,5H),3.48–3.22(m,2H),2.98–2.84(m,1H),2.68–2.56(m,1H),2.45–2.31(m,1H),2.05–1.95(m,1H)。
實施例120
2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺
A.2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酸乙酯。在室溫下向4,4-二氟哌啶·鹽酸鹽(2g，12.048mmol)在四氫呋喃(45mL)中的攪拌溶液中添加2-溴乙酸乙酯(2.83g，18.07mmol)、三乙胺(6.51mL，48.19mmol)，接著添加四丁基碘化銨(2.2g，6.024mmol)，并將其在相同溫度下攪拌16h。將反應物用冰水淬滅并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酸乙酯(1.5g，7.2mmol，60％產率)，為無色液體。GCMS(ESI)m/z 207[M]+。
B.2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇：在0℃下向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酸乙酯(2g，9.66mmol)在四氫呋喃(15mL)中的攪拌溶液中添加氫化鋁鋰(9.6mL，19.32mmol)并在室溫下攪拌3h。將反應混合物冷卻至0℃，用硅藻土/硫酸鈉·水合物(4:1)淬滅并在室溫下攪拌1h。將白色漿料通過硅藻土墊過濾并用二氯甲烷(60mL)徹底洗滌。將濾液經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇(1g，6.06mmol，62％產率)，為無色液體。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.45(bs,1H),3.50(t,J＝5.6Hz,2H),2.54-2.43(m,6H),2.00–1.87(m,4H)。
C.甲磺酸2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯。在0℃下向2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇(1g，4.8mmol)在四氫呋喃中的溶液中添加甲磺酰氯(0.706mL)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液淬滅并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到甲磺酸2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯(800mg，3.27mmol，54％產率)，為無色液體。將粗化合物不經進一步純化用于下一步。
D.叔丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷。在0℃下向3-碘苯酚(5g，22.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(8.2mL，27.24mmol)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物倒入冰水(15mL)中并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到叔丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷(10g，17.96mmol，80％產率)，為半固體化合物，其不經進一步純化帶到下一步。
E.2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸乙酯。在室溫下向叔丁基(3-碘苯氧基)二甲基硅烷(10g，22.33mmol)在二甲基亞砜(75mL)中的攪拌溶液中添加銅粉(3.5g，55.82mmol)，接著添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4.3mL 33.49mmol)，并在55℃下攪拌16h。將反應混合物倒入水(20mL)中并通過硅藻土墊過濾。將濾液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取并將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸乙酯(3.5g，16.20mmol，54％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 215.34[M-1]+。
F.2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。在室溫下向2,2-二氟-2-(3-羥苯基)乙酸乙酯(700mg，2.86mmol)在甲苯(20mL)中的攪拌溶液中添加甲磺酸2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酯(619mg，2.86mmol)，接著添加碳酸鉀(1.59g，11.47mmol)、四丁基碘化銨(30mg)，并將其在110℃下攪拌16h。將反應混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(600mg，1.65mmol，60％產率)，為無色液體。MS(ESI)m/z 364.14[M+1]+。
G.2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸。向2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(1g，2.75mmol)在四氫呋喃:甲醇:水(15mL，1:1:1)中的攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(348mg，8.26mmol)并在室溫下攪拌3h。在減壓下除去揮發物，將獲得的粗品溶于水(15mL)并用乙酸乙酯(2×10mL)洗滌。將水層用1N鹽酸溶液酸化并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(800mg，2.38mmol，86％產率)，為半固體化合物。MS(ESI)m/z 334.04[M]+。
H.2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺。向3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(276mg，0.895mmol)和2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2,2-二氟乙酸(300mg，0.895mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.3mL，1.79mmol)，接著添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(408mg，1.074mmol)，并在室溫下攪拌2h。將反應混合物用水(30mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。將粗化合物通過Reveleris C-18反相柱(60％乙腈/0.1％甲酸水溶液)純化，得到2-(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟乙酰胺(45mg，0.076mmol，8％產率)為灰白色固體。MS(ESI)m/z591.17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.61(t,J＝5.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.16–7.11(m,3H),5.10(dd,J＝13.2,5.6Hz,1H),4.45(d,J＝6.0Hz,2H),4.42(d,J＝17.8Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),4.09(t,J＝5.6Hz,2H),2.95–2.87(m,1H),2.78(t,J＝5.6Hz,2H),2.65–2.59(m,5H),2.45–2.35(m,1H),2.03–1.88(m,5H)。
實施例121
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酰胺
A.4,5-二氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。向4,5-二氯噠嗪-3-醇(20g，0.121mol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的攪拌溶液中添加碳酸鉀(42g，0.303mol)，接著添加甲基碘(18.9g，0.133mol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物過濾，向濾液中添加水(100mL)并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的10-20％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到4,5-二氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(15g，0.0837mol，69％產率)。MS(ESI)m/z 179.03[M+1]+。
B.5-碘-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮。向4,5-二氯-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(15g，83.79mmol)中添加47％的氫碘酸水溶液(185mL)并在140℃下攪拌24h。向此反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的30-40％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到5-碘-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(8.5g，36.016mmol，43％產率)。MS(ESI)m/z 237.22[M+1]+。
C.2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯。在10℃下向氫化鈉(2.07g，86.44mmol)在1,4-二噁烷(85mL)中的懸浮液中滴加丙二酸叔丁酯乙酯(7g，37.45mmol)，并伴隨攪拌經1h將其升至25℃。然后在25℃下分批添加5-碘-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(8.5g，36.016mmol)并回流2h。將反應混合物用冰冷水(100mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將合并的有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的20-30％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(7g，23.64mmol，65％產率)。MS(ESI)m/z 296.97[M+1]+。
D.2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯。在0℃下向2-(6-氯噠嗪-3-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(7g，23.64mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中添加氫化鈉(1.2g，25.77mmol)。將反應物攪拌15分鐘。在0℃下經10分鐘的時段滴加SelectFluor(9.12g，25.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(無水20mL)中的混濁溶液，并將其在室溫下攪拌2h。將反應物用氯化銨(50mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。將合并的有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的25-35％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(5g，15.92mmol，67％產率)。LCMS(ESI)m/z 315.40[M+1]+。
E.2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯。在室溫下將2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(5g，15.92mmol)在25mL三氟乙酸/二氯甲烷(1:1)中的溶液攪拌4h。向此反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。將合并的有機層用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的25-35％乙酸乙酯通過柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯(3g，32.71mmol，88％產率)。LCMS(ESI)m/z 215.13[M+1]+。
F.2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯。在-78℃下經10分鐘的時段向2-氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯(3g，32.71mmol)在無水四氫呋喃(30mL)中的溶液中滴加六甲基二甲硅烷基疊氮化鋰(16.8mL，39.25mmol)。在相同溫度下攪拌15分鐘后，經10分鐘的時段滴加SelectFluor(5.9g，16.8mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。添加完成后，伴隨攪拌將反應物升至室溫達30分鐘，并用飽和氯化銨(50mL)淬滅。旋轉蒸發器蒸發有機級分后，將反應混合物用冰冷水(50mL)稀釋并用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。將合并的有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用己烷中的20-30％乙酸乙酯通過CombiFlash柱色譜法(100-200二氧化硅)純化所得殘余物，得到2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯(1.2g，5.17mmol，36％產率)。LCMS(ESI)m/z 233.39[M+1]+。
G.2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸。在5℃下向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸乙酯(1.2g，5.17mmol)在1,4-二噁烷(36mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加3N鹽酸水溶液(24mL)，并在室溫下攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸(700mg，3.43mmol，66％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 205.02[M+1]+。
H.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酰胺。向2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酸(197.6mg，0.968mmol)在吡啶中的冷(0℃)攪拌溶液中滴加磷酰氯(0.27mL，2.906mmol)，并在0-5℃下攪拌1h。然后向此反應混合物中添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(300mg，0.968mmol)并在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和(直到pH-8)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機層用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮。使用甲酸水溶液(0.1％)中的40-60％乙腈將所得殘余物通過Reveleris C-18反相柱色譜法純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-4-基)乙酰胺(70mg，0.152mmol，15％產率)，為灰白色固體。MS(ESI)m/z 459.16[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(s,1H)9.80(br t,J＝5.66Hz,1H)8.06(d,J＝2.19Hz,1H)7.70(d,J＝7.68Hz,1H)7.47(s,1H)7.40(d,J＝8.04Hz,1H)7.15(s,1H)5.11(dd,J＝13.16,5.12Hz,1H)4.55–4.23(m,4H)3.69(s,1H)3.01–2.82(m,1H)2.68-2.45(m,1H)2.46–2.31(m,1H)2.06–1.93(m,1H)。
實施例121
N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺
A.2-(3-溴苯基)乙酸甲酯。在0℃下向2-(3-溴苯基)乙酸(25g，116.27mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加草酰氯(20mL，232.25mmol)，接著添加N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，并在室溫下攪拌1h。將反應混合物濃縮，向此所得殘余物中添加甲醇(250mL)并在室溫下攪拌1h。將反應物料濃縮，將所得殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)淬滅并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并的有機層用水(2×100mL)、鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(20g，87.71mmol，76％產率)為無色液體。LCMS(ESI)m/z 270.29[M+42]+。(ACN加合物)。
B.2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯。向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(20g，87.71mmol)在甲苯(250mL)中的脫氣溶液中添加1-甲基哌嗪(10.52g，105.52mmol)、碳酸銫(40g，122.79mmol)并脫氣30分鐘。然后向此反應混合物中添加2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(818mg，1.31mmol)、乙酸鈀(II)(590mg，0.877mmol)，并在110℃下攪拌16h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，將濾液濃縮，用水(300mL)稀釋并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。將合并的有機層用水(200mL)和鹽水(150mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，將有機層在減壓下濃縮，得到粗殘余物，使用二氯甲烷中的21-24％甲醇將其通過CombiFlash柱色譜法(100-200二氧化硅)純化，得到2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯(4.0g，16.12mmol，19％產率)，為棕色固體。LCMS(ESI)m/z249.26[M+1]+。
C.2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯。在-78℃下向2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯(4g，16.12mmol)在無水四氫呋喃(80mL)中的溶液中滴加六甲基二硅酰胺鋰(1M，于四氫呋喃中)(24mL，24.18mmol)并攪拌15分鐘。經10分鐘的時段向此中滴加N-氟代二苯磺酰亞胺(7.6g，24.18mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的溶液。添加完成后，經30分鐘的時段將反應物升至室溫，并在室溫下攪拌1h。將反應物用飽和氯化銨(50mL)淬滅，用冰冷水(100mL)稀釋并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉干燥并濃縮，得到2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯(2.2g，8.87mmol)，為淺棕色固體。LCMS(ESI)m/z285.40[M+1]+。
D.2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸。向2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸乙酯(2.0g，7.04mmol)在四氫呋喃:甲醇:水混合物(1:1:1，30mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加一水合氫氧化鋰(504mg，21.12mmol)并在室溫下攪拌2h。將反應混合物濃縮，將殘余物用水(50mL)稀釋并用乙醚(2×50mL)洗滌。將水層用10％硫酸氫鉀水溶液(15mL)中和并放置冷凍干燥，得到2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸(1.2g，4.44mmol)。LCMS(ESI)m/z270.11[M+1]+。
E.N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酰胺。在0-5℃下向2,2-二氟-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙酸(524mg，1.94mmol)在吡啶(10mL)中的冷(0℃)攪拌溶液中添加磷酰氯(0.45mL，4.83mmol)，并在相同溫度下攪拌1h。然后添加3-(5-(氨甲基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(500mg，1.61mmol)并在室溫下攪拌1h。將反應混合物濃縮。將所得殘余物通過PREP-HPLC((Atlantis-T3柱)，使用乙腈-水中0.1％的碳酸氫銨)純化。冷凍干燥后，LCMS指示觀察到84％的所需m/z、16％的開環m/z，使用二氯甲烷中的6-7％甲醇通過CombiFlash柱色譜法將其進一步純化，得到N-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-5-基)甲基)-2,2-二氟-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙酰胺(35mg，0.067mmol，4％產率)，為灰白色固體。LCMS(ESI)m/z 526.39[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ＝11.00(s,1H),9.59(br t,J＝6.1Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.45–7.29(m,3H),7.11(br d,J＝8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.97(br d,J＝7.7Hz,1H),5.11(br dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.53–4.34(m,3H),4.33–4.21(m,1H),3.42-3.26(m,4H),3.14(br s,4H),3.00–2.84(m,1H),2.66–2.66(m,1H),2.42–2.33(br dd,J＝4.2,13.0Hz,1H),2.27(br s,3H),2.06–1.92(m,1H)。
實施例123
測試化合物對KG-1細胞增殖的作用
在處理后72小時，評價測試化合物對KG-1細胞系(美國典型培養物保藏中心[ATCC]：目錄號CCL-246TM)的抗增殖活性。優化對KG-1的接種密度以確保384孔板中的測定線性度。
經由聲學分配器(EDC ATS-100)將增加濃度的測試化合物(0.5nM至10μM)以10點連續稀釋方式(3倍稀釋)一式兩份點樣到空384孔板當中。對于0.1％DMSO的最終測定濃度，保持二甲基亞砜(DMSO)濃度恒定。在測試之前，將KG-1細胞在具有10％FBS(胎牛血清：HyClone)的RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute-1640)培養基中生長，并在培養瓶中擴增以提供足夠量的起始材料。然后將細胞以50μL體積稀釋至每孔5000個細胞，并直接添加到化合物點樣的384孔板中。使細胞在37℃下在5％CO2中生長72小時。在當細胞暴露于化合物開始之時(t0)，通過定量由存活細胞中存在的腺苷-5'-三磷酸(ATP)產生的發光水平，根據制造商的說明書(Promega Corporation，Madison，WI)以1體積:2體積比例經由細胞滴定-發光細胞活力測定法評估初始存活細胞數目。72小時后，經由細胞滴定評估經t處理的細胞的細胞活力并讀取發光。表1中提供了示例性化合物的IC50值。
在表1中，提供的IC50值如下：
A：<0.01 M；B：0.01至0.05M；C：>0.05M至0.1 M；和D：>0.1 M至10 M。
表1
上述實施方案旨在僅為示例性的，本領域技術人員將會認識到或者能夠僅采用常規的實驗確定出具體化合物、材料和程序的多種等效方案。所有這類等效方案被視為屬于本發明的范圍內，并且被所附權利要求所涵蓋。
本發明的化合物用于醫學。
本發明的化合物用于本文提供的治療方法。