二氫吲嗪酮衍生物的制作方法

[
技術領域：
]本發明涉及通式(i)[化學式1](其中所有符號具有與下面所示的相同的含義。)表示的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥(在下文有時縮寫為本發明的化合物。)。[
背景技術：
：]血栓癥和其并發癥血栓栓塞癥(以下稱為，血栓栓塞性疾病)，與癌癥一起占據成人死亡原因的靠前的排名，近年來已成為重要的問題。血栓栓塞性疾病由以下引發：血管損傷部位形成血栓，或所述血栓游離通過血流輸送至其他血管內而梗阻血管。血栓栓塞性疾病中包括，例如深部靜脈血栓癥和肺栓塞癥的統稱的靜脈血栓栓塞癥，腦卒中，心絞痛，心肌梗塞，其它各種動脈和靜脈血栓癥等。通過血管損傷在血管壁中表達的組織因子，成為血液凝固級聯的起點，與血液中痕量存在的血液凝固因子vii形成復合物。此復合物活化血液凝固因子ix和血液凝固因子x，活化血液凝固因子x將凝血酶原轉化為凝血酶。凝血酶將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，最終形成不溶性纖維蛋白(開始期)。據報道，在這個過程中產生的凝血酶被認為促進開始期的血栓形成，而被認為在止血中是重要的，另一方面，活化血液凝固因子xi，經由活化血液凝固因子xi(下文中，也稱為fxia。)生成驚人的凝血酶(放大期)，作為結果，血栓增加(參見非專利文獻)。被認為的是，雖然血栓栓塞性疾病的治療和/或預防中通常使用抗凝血藥劑，但是，現有的抗凝血藥劑在顯示優異的抗血栓作用的同時，也具有稱為出血并發癥的嚴重的副作用的問題，或為了不引起出血并發癥，施用量受限，無法發揮出足夠的抗血栓形成作用的可能性存在。在這種情況下，抑制病理性血栓生長或增大、并且不影響止血血栓、具有新作用機理的血栓癥或血栓栓塞癥的治療劑和/預防劑是被需要的。作為目標之一，近年來，fxia受到關注。血液凝固因子xi是參與血液凝固的調節中的血漿中絲氨酸蛋白酶的一種，通過活化血液凝固因子xii、凝血酶或本身成為fxia。fxia是在經典血液凝固級聯中稱為內因類或接觸類的血液凝固途徑的結構因素之一，通過選擇性切斷arg－ala與arg－val之間的肽鍵，活化血液凝固因子ix。fxia的安全性得到以下支持：在稱為血友病c的人的血液凝固因子xi缺乏癥中，特征是主要術后或外傷后輕度至中度的出血的觀察結果。此外，對于fxia的效果和安全性的程度，得到以下證明：人血液凝固因子xi缺乏癥的觀察結果，此外還有，使用血液凝固因子xi缺乏小鼠的實驗性血栓癥和出血模型中的實驗結果，以及使用猴或兔的實驗性血栓癥和出血模型中的抗血液凝固因子xi中和抗體或反義的實驗結果(參見非專利文獻4-8)。根據以上結果，fxia在開發抗血栓形成治療劑和/或預防劑方面，是沒有出血副作用的非常有吸引力的目標，fxia抑制劑不具有出血等不期望的副作用，有望成為非常強效和安全的抗血栓治療劑或預防劑。順便提及，作為本發明的現有技術，在專利文獻1中記載了，通式(a)[化學式2](其中，aa表示5至12元雜環等；l1a表示-ch＝ch-等；r11a表示芐基等；ma表示咪唑基等)表示的化合物是fxia的選擇性抑制劑或fxia和血漿激肽釋放酶的雙重抑制劑。此外，在專利文獻2中記載了，通式(b-i):[化學式3](式中，ab表示5至12元雜環等；l1b表示-ch＝ch-等；r11b表示芐基等；r3b表示苯基等；r4b表示氯等；r8ab表示氫等。)；或通式(b-ii):[化學式4](式中，mb表示吡啶基等；其它符號具有與前述相同的含義)表示的化合物抑制fxia和/或血漿激肽釋放酶。此外，在專利文獻3中記載了，通式(c):[化學式5](式中，wc表示co等；gc表示直接鍵等；g1c，g2c，g3c和g4c各自獨立地表示c或n等；r9c表示芳基等；r10c表示雜芳基等；r1ac表示雜芳基烷基等)表示的化合物作為γ分泌酶調節因子是有用的，但是沒有報告由式(c)表示的化合物具有fxia抑制活性。另外，在專利文獻4中記載了，通式(d):[化學式6](式中，r1d表示氫等；r2d表示芳基等；r3d表示氫等；r4d表示氫等；r5d表示雜芳基烷基等)表示的化合物作為p38map激酶調節因子是有用的。此外，在專利文獻5中記載了，通式(e):[化學式7](式中，le表示攜帶0至6個原子的連接體等；xe表示雜芳基等；ze表示鹵素等；qe表示co等；r2e和r3e各自獨立地表示氫、芳基等)表示的化合物作為二肽基肽酶抑制劑是有用的。此外，在專利文獻6中，記載了通式(f):[化學式8](式中，cyc1f表示5至10元的雜芳等，cyc2f表示c5至c10芳基等，cyc3f表示c5-c10芳基或5至10元雜芳基等，u表示ch2等，y表示n或c(r5f)等，r6f表示元的雜芳等)表示的化合物作為fxia的選擇性抑制劑或fxia和血漿激肽釋放酶的雙重抑制劑是有用的。然而，在任何文件中都沒有具體公開本發明化合物。現有技術文獻專利文獻專利文獻1：國際公開第2007070826號小冊專利文獻2：國際公開第2008076805號小冊專利文獻3：國際公開第2009076337號小冊專利文獻4：國際公開第2003068230號小冊專利文獻5：歐洲專利第1506967a1號說明書專利文獻6：國際公開第2013093484號小冊非專利文獻非專利文獻1：ブラッド·コアグレ一ショソ·アソド·フィブリノリシス(bloodcoagulationandfibrinolysis)，2006年，第17卷，251-257頁非專利文獻2：サイエソス(science)，1991年，第253卷，909-912頁非專利文獻3：ブラツド(blood)，2003年，第102卷，953-955頁非專利文獻4：ジャーナル·オブ·?ロソボシス·アソド·へモスタシス(journalofthrombosisandhaemostasis)，2005年，第3卷，695-702頁非專利文獻5：ヅャ一ナル·オブ·トロソボシス·アソド·ヘモスタツス(journalofthrombosisandhaemostasis)，2006年，第4卷，1982-1988頁非專利文獻6：ブラツド(blood)，2012年，第119卷，2401-2408頁非專利文獻7：ブラツド(blood)，2009年，第113卷，936-944頁非專利文獻8：ジヤ一ナル·オブ·トロソボシス·アソド·ヘモスタシス(journalofthrombosisandhaemostasis)，2006年，第4卷，1496-1501頁發明概述本發明要解決的問題本發明的課題是開發強效fxia抑制劑的化合物，其口服吸收和血中動力學優異，口服施用后經長時間顯示出強效抗凝血活性，并且在抗凝血活性和cyp抑制活性之間存在差異。為了解決前述課題的手段本發明人已進行了廣泛的研究以解決前述問題，發現本發明的化合物可以解決前述課題，并完成了本發明。也就是說，本發明涉及以下[1]通式(i)[化學式9][式中，[化學式10]表示[化學式11][化學式12]表示[化學式13]x表示ch或n。]表示的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥，[2]前述[1]記載的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥，其中，通式(i)表示的化合物是(3s)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮，[3]前述[1]記載的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥，其中，通式(i)表示的化合物是(3s)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮，[4]前述[1]記載的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥，其中，通式(i)表示的化合物是(6s)-6-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6h)-酮，[5]前述[1]記載的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥，其中，通式(i)表示的化合物是1-(2-{(3s)-3-[5-(4-氨基苯基)-4-氟-1h-咪唑-2-基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-7-吲嗪基}-4-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-腈，[6]含有前述[1]～[5]的任一項中記載的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥作為有效成分的藥物組合物，[7]含有前述[1]～[5]的任一項中記載的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥作為有效成分的fxia抑制劑，[8]含有前述[1]～[5]的任一項中記載的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥作為有效成分的血栓栓塞性疾病的預防劑和/或治療劑，[9]前述[8]中記載的劑，其中，血栓栓塞性疾病是動脈性心血管血栓栓塞性障礙，靜脈性心血管血栓栓塞性障礙，動脈性腦血管血栓栓塞性障礙，靜脈性腦血管血栓栓塞性障礙，或者心室或末梢循環中的血栓栓塞性障礙，[10]前述[8]或者[9]的任一項中記載的劑，其中，血栓栓塞性疾病是冠狀動脈疾病，不穩定型心絞痛，急性冠狀動脈綜合征，心房纖顫，心肌梗塞，缺血性猝死，短暫性腦缺血發作，腦卒中，末梢動脈疾病，動脈粥樣硬化癥，末梢閉塞性動脈疾病，靜脈血栓癥，靜脈血栓栓塞癥，深部靜脈血栓癥，血栓性靜脈炎，動脈栓塞癥，冠狀動脈血栓癥，大腦動脈血栓癥，腦栓塞癥，腎臟栓塞癥，門靜脈血栓癥，肺栓塞癥，肺梗塞，肝栓塞癥，肝中心靜脈閉塞癥/血竇閉塞綜合征，血栓性微血管障礙癥，播散性血管內凝血綜合征，敗血癥，急性呼吸窘迫綜合征，急性肺損傷，抗磷脂抗體綜合征，冠狀動脈旁路移植手術引起的血栓癥或由血液暴露于促進血栓形成的人造物表面的治療引起的血栓癥，[11]前述[8]～[10]的任一項中記載的劑，其中，血栓栓塞性疾病是靜脈血栓栓塞癥，缺血性腦卒中，由血液暴露于促進血栓形成的人造物表面的治療引起的血栓栓塞性疾病，急性冠狀動脈綜合征，冠狀動脈疾病或末梢動脈疾病，[12]用于預防和/或治療血栓栓塞性疾病的前述[1]～[5]的任一項中記載的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥，[13]前述[1]～[5]的任一項中記載的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥在制造血栓栓塞性疾病的預防劑和/或治療劑中的用途，和[14]血栓栓塞性疾病的預防和/或治療方法，包括向血栓栓塞性疾病的預防和/或治療是必要的患者施用有效施用量的前述[1]～[5]的任一項中記載的化合物、其鹽、其溶劑合物、其n-氧化物體或其前藥等等。發明的效果本發明的化合物是強效的fxia抑制劑，因此成為血栓栓塞疾病的有效預防劑和/或治療劑。附圖的簡要說明[圖1]示出向大鼠口服施用(1毫克/千克(mg/kg))時實施例2(10)記載的化合物的血漿中化合物濃度轉變和體外測定中aptt×2之間的關系。縱軸表示血漿中化合物濃度，橫軸表示口服施用后的時間。[圖2]示出向大鼠口服施用(1毫克/千克(mg/kg))時實施例4(10)記載的化合物的血漿中化合物濃度轉變和體外測定中aptt×2之間的關系。縱軸表示血漿中化合物濃度，橫軸表示口服施用后的時間。[圖3]示出向大鼠口服施用(1毫克/千克(mg/kg))時實施例2(3)記載的化合物的血漿中化合物濃度轉變和體外測定中aptt×2之間的關系。縱軸表示血漿中化合物濃度，橫軸表示口服施用后的時間。用于實施本發明的方式以下將對本發明進行詳細說明。在本發明中，除非另有說明，如本領域的技術人員明確的，符號[化學式14]表示向紙面背側(即α構型)成鍵，[化學式15]表示表示向紙面前側(即，β構型)成鍵，[化學式16]表示α構型與β構型的任意的混合物。在本發明中，除非另有說明，異構體包含前述所有這一切。例如，烷基基團包括那些直鏈和支鏈的。此外，由不對稱碳導致的異構體(r，s體(s形式)，α-，β-構型，對映異構體，非對映異構體)，有旋光性的光活性體(d，l，d，l體)，色譜分離產生的極性化合物(高極性化合物，低極性化合物)，平衡化合物(例如，酰胺鍵產生的互變異構體等)，旋轉異構體，前述物質的任意比例的混合物，外消旋混合物都包括在本發明中。此外，本發明中的光學異構體不僅包括100％純的光學異構體，也可以包括小于50％的其它光學異構體。本發明化合物可以通過已知的方法轉化成相應的鹽。鹽優選是藥學上可接受的鹽，更優選為水溶性的。作為合適的鹽，可以列舉酸加成鹽(例如鹽酸鹽，如氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽的無機鹽，如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽的有機酸鹽等)，堿金屬(鉀，鈉等)的鹽，堿土金屬(鈣，鎂等)的鹽，銨鹽或藥學上可接受的有機胺(例如，四甲基銨，三乙胺，甲胺，二甲胺，環戊基胺，芐胺，苯乙胺，哌啶，單乙醇胺，二乙醇胺，三(羥甲基)氨基甲烷，賴氨酸，精氨酸，n-甲基-d-葡糖胺等)的鹽。本發明的化合物和其鹽也可以被轉化成溶劑合物。溶劑合物優選具有低毒性和水溶性。作為合適的溶劑合物，可以列舉與水、醇類溶劑(例如，乙醇等)的溶劑合物。本發明的化合物的n-氧化物形式(n-氧化物體)表示本發明化合物的氮原子被氧化的化合物。此外，本發明化合物的n-氧化物形式也可以進一步成為上述的堿(土類)金屬鹽，銨鹽，有機胺鹽、酸加成鹽。此外，本發明的化合物的前藥是指，通過酶、胃酸等在活體(生物體)內經由反應，可被轉化為本發明的化合物的化合物。具體而言，例如，可以列舉本發明化合物的氨基被二十烷酰基化，丙氨酰基化，戊氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氫呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰基氧基甲基化，乙酰氧基甲基化，叔丁基化的化合物。這些化合物可以通過已知方法來制造。此外，本發明的化合物的前藥可以是水合物或非水合物中的任一者。此外，本發明的化合物的前藥也可以是，如廣川書店1990年刊「醫薬品の開発」第7巻「分子設計」163～198頁中記載的，在生理條件下轉變為本發明化合物的化合物。此外，構成本發明化合物的各個原子可以被替換為其同位素(例如，2h，3h，13c，14c，15n，16n，17o，18o，35s，36cl，77br，125i等)。本發明的化合物可以形成藥學可接受的共晶體或共晶體鹽。在此，共晶體或共晶體鹽意味著，各自具有不同物理性質(例如，結構，熔點，熔融熱，吸濕性，溶解度和穩定性等)、在室溫由兩種或兩種以上的獨特固體構成的結晶性物質。共晶體或共晶體鹽可以根據本身已知的共結晶的方法來制備。[本發明化合物的制造方法]本發明的化合物可以通過以下來制備：適當地改良已知的方法，例如，下面所示的方法，實施例中記載的方法或，comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations2ndedition(richardc.larock，johnwiley&sonsinc，1999中記載的方法等，將其組合而使用。[毒性]在本發明化合物的毒性足夠低，可以安全地用作醫藥品。[作為藥品的應用]本發明化合物具有強效fxia抑制活性。因此，本發明化合物在血栓栓塞性疾病，例如，動脈性心血管血栓栓塞性障礙，靜脈性心血管血栓栓塞性障礙，動脈性腦血管血栓栓塞性障礙，靜脈性腦血管血栓栓塞性障礙，或者心室或末梢循環中的血栓栓塞性障礙的預防和/或治療中有用。作為動脈心血管血栓栓塞性障礙，可以列舉例如，冠狀動脈疾病，缺血性心肌病，急性冠狀動脈綜合征，冠狀動脈血栓癥，非穩定型心絞痛和非q波心肌梗塞的缺血性并發癥，無論是醫學上管理的，或伴隨經皮冠狀動脈介入的st上升型和/非st上升型的急性心肌梗塞，穩定(勞累性)心絞痛等的心絞痛，變異型心絞痛，非穩定型心絞痛，心肌梗塞(初次心肌梗塞或復發性心肌梗塞)，急性心肌梗塞，冠狀動脈分流手術后的血管再阻塞和狹窄，經皮經腔血管成形術，心臟/經冠狀動脈支架留置術手術后和/或用于冠狀動脈的血栓溶解療法后的再阻塞和狹窄或缺血性猝死等。作為靜脈性心血管血栓栓塞性疾病，可以列舉例如，主要的普通外科手術、腹部手術、人工髖關節(股関節)置換術、膝關節置換術、髖關節骨折手術、多發性骨折、多發性外傷(創傷)、外傷(創傷)、脊髓損傷、燒傷中的，或危重癥監護室入室時的深部靜脈血栓癥(dvt)和/或肺栓塞癥(pe)，身體力活動顯著受限的急性內科疾病患者的dvt和/或pe，施行癌癥化學療法的患者的dvt和/或pe，腦卒中患者的dvt和/或pe，不涉及pe的有無的有癥狀或無癥狀的dvt等。作為動脈性腦血管血栓栓塞性障礙，可以列舉例如，腦卒中，缺血性腦卒中，腦梗塞急性期，非瓣膜癥性心房纖顫或者瓣膜癥性心房纖顫患者中的腦卒中，大腦動脈血栓癥，腦梗塞，短暫性腦缺血發作(tia)，腔隙梗塞，粥樣硬化性血栓性腦梗塞，大腦動脈栓塞癥，腦血栓癥，腦血管障礙，無癥狀性腦梗塞或者腦血管性癡呆癥等。作為靜脈性腦血管血栓栓塞性障礙，可以列舉例如，顱內靜脈血栓癥，腦栓塞癥，腦血栓癥，腦靜脈竇血栓癥，顱內靜脈竇血栓癥或海綿靜脈竇血栓癥等。作為心室或者末梢循環中的血栓栓塞性疾病，可以列舉靜脈血栓癥，全身性靜脈血栓栓塞癥，復發性靜脈血栓栓塞癥，血栓性靜脈炎，非瓣膜癥和瓣膜癥性心房纖顫，心原性栓塞癥，播散性血管內凝血綜合征(dic)，敗血癥，急性呼吸窘迫綜合征(ards)，急性肺損傷(ali)，慢性閉塞性肺疾病，抗磷脂抗體綜合征，肝栓塞癥，肝中心靜脈閉塞癥(vod)，腎臟栓塞癥，腎靜脈血栓癥，腎動脈閉塞，膜性腎癥或病灶性腎小球硬化癥導致的難治性腎病，脾靜脈血栓癥，上腸系膜動脈閉塞癥，門靜脈血栓癥，視網膜靜脈閉塞癥，動脈粥樣硬化癥，動脈粥樣化的血栓癥，末梢動脈閉塞性疾病(paod)，末梢動脈疾病，動脈栓塞癥，糖尿病和代謝綜合征和它們的繼發癥，或由血液暴露于促進血栓形成的人造物(醫療用植入物，醫療用裝置，導管，支架，人工心臟瓣膜或者血液透析器等)的表面的治療引起的血栓癥等。作為血栓栓塞性疾病，優選的可以列舉，冠狀動脈疾病，不穩定型心絞痛，急性冠狀動脈綜合征，心房纖顫，心肌梗塞(初次心肌梗塞或者復發性心肌梗塞等)，缺血性猝死，短暫性腦缺血發作，腦卒中，末梢動脈疾病，動脈粥樣硬化癥，末梢閉塞性動脈疾病，靜脈血栓癥，靜脈血栓栓塞癥，深部靜脈血栓癥，血栓性靜脈炎，動脈栓塞癥，冠狀動脈血栓癥，大腦動脈血栓癥，腦栓塞癥，腎臟栓塞癥，門靜脈血栓癥，肺栓塞癥，肺梗塞，肝栓塞癥，肝中心靜脈閉塞癥(vod)/血竇閉塞綜合征(sоs)，血栓性微血管障礙癥(tma)，播散性血管內凝血綜合征(dic)，敗血癥，急性呼吸窘迫綜合征(ards)，急性肺損傷(ali)，抗磷脂抗體綜合征，冠狀動脈旁路移植(グラフト)手術引起的血栓癥或由血液暴露于促進血栓癥的人造物(醫療用植入物，醫療用裝置，導管，支架，人工心臟瓣膜或者血液透析器等)的表面的治療引起的血栓癥等。本說明書中，心房纖顫、粥樣硬化性硬化癥或敗血癥中包含，由心房纖顫、粥樣硬化性硬化癥或敗血癥引起的血栓栓塞性疾病。作為血栓栓塞性疾病，更優選的可以列舉，靜脈血栓栓塞癥(vte)，缺血性腦卒中，由血液暴露于促進血栓形成的人造物表面的治療引起的血栓栓塞性疾病，急性冠狀動脈綜合征，冠狀動脈疾病或末梢動脈疾病等。靜脈血栓栓塞癥(vte)中包括，深部靜脈血栓癥(dvt)，肺栓塞癥(pe)或者伴隨深部靜脈血栓癥的肺栓塞癥。vte的預防和/或治療中包含，下肢整形外科手術(人工膝關節全置換術，人工髖關節(股関節)全置換術或髖關節(股関節)骨折術等)施行患者的vte的發病抑制，身體活動顯著受限的急性內科疾病患者中的dvt和/或pe的發病抑制，腹部外科手術施行患者的術中和/或術后的vte的發病抑制，癌癥化學療法施行患者中的dvt和/或pe的發病抑制。缺血性腦卒中的預防和/或治療中包括，非瓣膜癥性心房纖顫患者中的缺血性腦卒中和全身性栓塞癥的發病抑制，栓塞源不明的栓塞性腦卒中(esus)患者中的復發性腦卒中和全身性栓塞癥的發病抑制，急性冠狀動脈綜合征(acs)合并的心房纖顫患者中的缺血性腦卒中和全身性栓塞癥的發病抑制，伴有慢性腎臟病(ckd)或終末期腎功能衰竭的心房纖顫患者中的缺血性腦卒中和全身性栓塞癥的發病抑制，缺血性腦卒中(除了心原性腦栓塞癥)后復發抑制。由血液暴露于促進血栓形成的人造物表面的治療引起的血栓栓塞性疾病的預防和/或治療中包括，人工瓣膜置換術施行患者的血栓栓塞性疾病的預防和/或治療，植入型、全置換型、經皮的、或體外設置型等的輔助人工心臟的安裝患者的血栓栓塞性疾病的預防和/或治療，冠狀動脈支架留置患者的血栓栓塞性疾病的預防和/或治療。急性冠狀動脈綜合征(acs)，冠狀動脈疾病，末梢動脈疾病的預防和/或治療中包含，急性冠狀動脈綜合征(acs)患者中的心血管事件的抑制，冠狀動脈疾病或末梢動脈疾病患者中的心血管事件的抑制，心血管風險高的糖尿病患者(更優選，2型糖尿病患者)中的心血管事件的抑制。此外，本發明的化合物具有血漿激肽釋放酶抑制作用，因此在血漿激肽釋放酶參與的疾病的預防和/或治療中有用。作為血漿激肽釋放酶參與的疾病，可以列舉例如，視網膜癥，糖尿病性視網膜癥，高血壓性視網膜癥，增殖和非增殖性視網膜癥，年齡相關性黃斑變性癥(amd)，血腫的預防和/或治療，與血管通透性增加相關的障礙，浮腫(水腫)相關的疾病，遺傳性血管浮腫(水腫)(hae)，糖尿病性黃斑浮腫(水腫)(dme)，臨床上重要的黃斑浮腫(水腫)(csme)，囊樣黃斑浮腫(水腫)(cme)，視網膜浮腫(水腫)，神經膠原有關的浮腫(水腫)，腦浮腫(水腫)，淋巴浮腫(水腫)，血管浮腫(水腫)，外傷性腦障礙，出血性中風，腦內出血，腦動脈瘤，動靜脈畸形，脊髓損傷，缺血再灌注損傷，缺血，腦缺血，疼痛，伴隨炎癥要素的障礙，腦炎，多發性硬化癥，瘙癢，關節炎，炎性腸疾病，痛風，牛皮癬，星狀細胞活化有關的疾病，阿爾茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎縮性側索硬化癥，克雅氏病，癲癇，原發性高血壓，糖尿病或與高脂血癥相關的血壓上升，腎功能衰竭，慢性腎臟疾病，心臟衰竭，蛋白尿或手術時的失血等。作為血漿激肽釋放酶參與的疾病，優選的可以列舉，浮腫(水腫)相關的疾病，遺傳性血管浮腫(水腫)，黃斑浮腫(水腫)，腦浮腫(水腫)，視網膜癥，與缺血再灌注損傷相關的浮腫(水腫)形成，心肺旁路或冠狀動脈旁路移植等手術中的失血。當本發明的化合物應用為藥物時，本發明化合物不僅可被用作單一試劑，例如，為了(1)補充和/增強本發明化合物的預防、治療和/或癥狀改善效果，(2)改善本發明化合物的動力學和吸收，減少本發明化合物施用量，和/或(3)減輕本發明化合物副作用的緩解，本發明化合物也可以與其它活性成分，例如，以下列舉的藥物(藥劑)等組合而用作聯用劑(組合用劑，并用劑)。將本發明化合物用于血栓栓塞性疾病的預防和/或治療的情況下，作為與本發明化合物組合使用的聯用藥劑(組合用藥劑，并用藥劑)，可以列舉例如，抗凝血藥劑，抗血小板劑，血栓溶解劑，纖維蛋白溶解劑，絲氨酸蛋白酶抑制劑，彈性蛋白酶抑制劑，類固醇或它們的組合等。作為抗凝血藥劑，可以列舉凝血酶抑制劑，抗凝血酶iii活化劑，肝素輔因子ii活化劑，其他的fxia抑制劑，血漿和/或組織激肽釋放酶抑制劑，纖維蛋白溶酶原活化抑制因子(pai-1)抑制劑，凝血酶活化纖維蛋白溶解抑制劑(tafi)抑制劑，第viia因子抑制劑(因子viia抑制劑)，第viiia因子抑制劑(因子viiia抑制劑)，第ixa因子抑制劑(因子ixa抑制劑)，第xa因子抑制劑(因子xa抑制劑)，第xiia因子抑制劑(因子xiia抑制劑)，或它們的組合等。作為抗血小板劑，可以列舉gpii/iiia阻斷劑，蛋白酶活化受體(par-1)拮抗劑，par-4拮抗劑，磷酸二酯酶iii抑制劑，其他的磷酸二酯酶抑制劑，p2x1拮抗劑，p2y1受體拮抗劑，p2y12拮抗劑，血栓烷受體拮抗劑，血栓烷a2合成酶抑制劑，環加氧酶-1抑制劑，磷脂酶d1抑制劑，磷脂酶d2抑制劑，磷脂酶d抑制劑，糖蛋白質vi(gpvi)拮抗劑，糖蛋白質ib(gpib)拮抗劑，gas6拮抗劑，阿司匹林，或它們的組合等。作為聯用藥(組合用藥，并用藥)，優選的是，抗血小板劑。作為抗血小板劑，優選可以列舉，氯吡格雷，普拉格雷，替格雷洛，坎格雷洛，依利格雷，西洛他唑，沙格雷酯，伊洛前列素，貝前列素，利馬前列素和/或阿司匹林，或它們的組合等。作為聯用藥(組合用藥，并用藥)，優選，華法林，未分級肝素，低分子量肝素，依諾肝素，達肝素，貝米肝素，亭扎肝素，塞莫肝素鈉(ave-5026)，達那肝素，合成五糖，磺達肝素，來匹蘆定，二硫酸來匹蘆定，來匹盧定，比伐蘆定，地西蘆定，阿加曲班，阿司匹林，布洛芬，萘普生，舒林酸，吲哚美辛，甲芬那酸酯或鹽(メフエナマ一ト(mefenamate))，屈噁昔康，雙氯芬酸，磺吡酮，吡羅昔康，噻氯匹定，氯吡格雷，普拉格雷，替格雷洛，坎格雷洛，依利格雷，西洛他唑，沙格雷酯，伊洛前列素，貝前列素，利馬前列素，替羅非班，依替巴肽，阿昔單抗，美拉加群，希美加群，達比加群，利伐沙班，阿哌沙班，艾多沙班，darexaban(ダレキサバソ)，貝曲沙班，tak-442，組織纖維蛋白溶酶原活化因子，被修飾的組織纖維蛋白溶酶原活化因子，阿尼普酶，尿激酶，鏈激酶，加貝酯，甲磺酸加貝酯，萘莫司他，西維來司他，西維來司他鈉水合物，alvelestat(アルベレスタツト)(azd-9668)，zd-8321/0892，ici-200880，ヒトエラフイソ(tiprelestat)，彈性蛋白酶抑制因子(抑彈性蛋白酶蛋白)(elafin)(エラフイソ)，α1-抗胰蛋白酶(a1at)，可的松，倍他米松，地塞米松，氫化可的松，甲潑尼龍，潑尼松龍和曲安西龍，或它們的組合。其他的實施方式中，作為本發明中的聯用藥劑(組合用藥劑，并用藥劑)，可以列舉例如，鉀通道開放劑，鉀通道阻斷劑，鈣通道阻斷劑，氫鈉交換蛋白抑制劑，抗心律不齊劑，抗動脈硬化劑，抗凝血藥劑，抗血小板劑，抗血栓劑，血栓溶解劑，纖維蛋白原拮抗劑，利尿降壓劑，腺苷三磷酸酶(atpアーゼ)抑制劑，鹽皮質類固醇受體拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑，抗糖尿病劑，蛋白酶抑制劑，彈性蛋白酶抑制劑，抗炎癥劑，抗氧化劑，血管生成調節劑，骨質疏松癥治療劑，激素補充療法，激素受體調節劑，口服避孕藥，抗肥胖藥，抗抑郁藥，抗焦慮劑，抗精神病劑，抗增殖劑，抗腫瘤劑，抗潰瘍和胃食管反流癥劑，生長激素劑和/或生長激素分泌促進物質，擬甲狀腺素藥，抗感染劑，抗病毒劑，抗菌劑，抗真菌劑，膽固醇/脂質異常癥治療藥和脂質分布(性質)(プロフイ一ル)改善療法，和模擬的缺血性的預先處理和/或頓抑的心肌劑(気絶心筋剤)，或它們的組合等。其他的實施方式中，作為本發明中的聯用藥劑(組合用藥劑，并用藥劑)，例如，還可以列舉抗心律不齊劑，抗高血壓劑，抗凝血藥劑，抗血小板劑，血栓溶解劑，纖維蛋白溶解劑，鈣通道阻斷劑，鉀通道阻斷劑，降膽固醇/脂質劑，絲氨酸蛋白酶抑制劑，彈性蛋白酶抑制劑，抗炎癥劑，或它們的組合等。作為抗心律不齊劑，可以列舉ikur抑制藥，彈性蛋白酶抑制劑，絲氨酸蛋白酶抑制劑，類固醇等。作為抗高血壓劑，可以列舉ace抑制藥，at-1受體拮抗藥，β-腎上腺素受體拮抗劑，eta受體拮抗劑，雙重eta/at-1受體拮抗藥，血管肽酶抑制劑等。優選實施方式中，作為本發明中的聯用藥劑(組合用藥劑，并用藥劑)，是抗血小板劑或它們的組合。本發明化合物與其他藥劑的聯用劑(組合用劑，并用劑)可以以一個制劑中配合(混合)兩種成分的配合劑(混合劑)的方式施用，也可以采用各個制劑以相同施用途徑或不同施用途徑施用的方式。在施用各個制劑的情況下，不一定必須同時施用，也可以根據需要在施用中設置時間差。此外，在施用中設置時間差的情況下，不特別限制施用順序，可以適當調整，得到所希望的藥效。與本發明化合物組合使用的其他藥劑的施用量可以基于所述藥劑或類似藥臨床使用上的用量、適當地增加或減少。此外，本發明化合物與其他藥劑的配合比(混合比)可以在考慮施用對象的年齡和體重、施用方法、施用時間、目標疾病、癥狀等的情況下進行適當調整。大體上，相對于1重量份的本發明化合物，可組合0.01至100重量份的其他藥劑。其他藥劑可以使用多個。另外，其他藥劑是除了以上列出的以外，與以上列出的具有相同作用機制的藥物。在這樣的藥物中，不僅僅是那些至今已經被發現的，還包括那些在未來被發現的。本發明化合物通常全身或局部地、以口服或腸胃外的形式施用。作為口服劑，例如，可以列舉內服用溶液劑(例如，酏劑，糖漿劑，藥劑上可接受的飲劑(藥水，液體藥物)(水剤)，混懸劑，乳劑)，內服用的固體劑(例如，片劑(包括舌下片劑，口腔內崩解片劑)，丸劑，膠囊劑(包含硬膠囊，軟膠囊，明膠膠囊，微膠囊)，散劑，顆粒劑，糖錠劑)。作為腸胃外劑，可以列舉例如，溶液劑(例如，注射劑(玻璃體內注射劑，皮下注射劑，靜脈內注射劑，肌肉內注射劑，腹腔內注射劑，點滴劑等)，滴眼劑(例如，水性滴眼劑(水性滴眼溶液，水性懸浮滴眼溶液，黏性滴眼溶液，增溶滴眼溶液(可溶化滴眼溶液)等)，非水性滴眼劑(非水性滴眼溶液，非水性懸浮滴眼溶液等))等)，局部劑(外用制劑)(例如，軟膏(眼軟膏等))，滴耳劑等。這些制劑也可以是快速釋放制劑、緩釋制劑等的控釋制劑。這些制劑可以通過以下制備：已知的方法，例如在日本藥典記載的方法等。作為口服劑的內服用溶液劑可以例如通過以下來制備：將活性成分劑在通常使用的稀釋劑(例如，純水，乙醇或它們的混合液等)中溶解，懸浮或乳化。進一步地，這種溶液劑也可以含有，濕潤劑，助懸劑，乳化劑，甜味劑，風味劑(矯味劑)，芳香劑，防腐劑，緩沖劑等。作為口服固體劑的口服劑可以如下進行制劑化：例如，將有效成分成與賦形劑(例如，乳糖，甘露醇，葡萄糖，微晶纖維素，淀粉等)，結合劑(例如，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，硅鋁酸鎂等)，崩解劑(例如，纖維素乙醇酸鈣，等)，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂等)，穩定劑，增溶劑(谷氨酸，天冬酰胺(天冬氨酸)等)混合，按照常規方法。此外，根據需要，口服劑可以涂覆有包衣劑(例如，白糖(蔗糖)，明膠，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)，或者可以涂覆有兩個以上的層。作為腸胃外劑的外用劑可以通過公知的方法或常規使用的處方或處理方法制備。例如，軟膏劑可以通過將有效成分在基劑中研磨或溶融(熔化)來制造。軟膏劑基劑選自已知或通常使用的。例如，可以單獨使用選自以下的物質或將選自以下的兩種以上混合使用：高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如，己二酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，己二酸酯，肉豆蔻酸酯，棕櫚酸酯，硬脂酸酯，油酸酯等)，蠟(例如，蜂蠟，鯨蠟，地蠟等)，表面活性劑(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)，高級醇(例如，鯨蠟醇，硬脂醇，十八醇十六醇混合物等)，硅油(例如，二甲基聚硅氧烷等)，烴類(例如，親水性凡士林，白凡士林，純化的羊毛脂，液體石蠟等)，二醇(例如，乙二醇，二甘醇，丙二醇，聚乙二醇，聚乙二醇(macrogol)等)，植物油(例如，蓖麻油，橄欖油，芝麻油，松節油等)，動物油(例如，貂油(ミンク油)，蛋黃油，角鯊烷，角鯊烯等)，水，吸收促進劑，炎癥(斑疹)預防劑。此外，也可以含有保濕劑，防腐劑，穩定劑，抗氧化劑，矯味劑等。作為腸胃外劑的注射劑，可以包括在溶液，懸浮液，乳濁液和在用時溶劑中溶解或懸浮的固體注射劑。注射劑可以通過例如將有效成分在溶劑中溶解、懸浮或乳化而使用。作為溶劑，可以使用例如注射用蒸餾水，生理鹽水，植物油，丙二醇，聚乙二醇，如乙醇的醇類以及它們的組合。此外，這種注射劑還可以包含穩定劑，增溶劑(例如，谷氨酸，天冬酰胺(天冬氨酸)，聚山梨醇酯80(注冊商標)等)，助懸劑，乳化劑，止痛劑，緩沖劑，防腐劑等。這些是通過在最終工序進行滅菌或無菌操作法來制備的。此外，無菌固體劑可以如下使用，例如制造凍干品將其在使用前在無菌化或無菌的注射用蒸餾水或其他溶劑中溶解。本發明化合物或本發明化合物與其他藥劑的聯用劑(組合用劑，并用劑)在基于前述目的使用中，通常全身或局部地、通過口服或腸胃外的形式施用。施用量隨著年齡、體重、癥狀、治療效果、施用方法、處理時間而不同，通常，成人每人，每次以1ng至1000mg的范圍一日一次至多次口服施用或者成人每人，每次以0.1ng至10mg的范圍一日一次至多次腸胃外施用或在一日1小時至24小時的范圍內在靜脈內持續施用。當然，如上面提到的，施用量取決于各種條件而變動，因此，存在比前述施用量少的量就足夠的情況，也存在必須超過前述范圍進行施用的情況。[實施例]下文將通過實施例詳細對本發明進行描述，發明不限于所述實施例。在通過色譜法分離的部分和tlc中表示的括號內的溶劑表明使用的洗脫溶劑或展開溶劑，比例表示體積比。在nmr部分中所示的括號內示出了用于測定的溶劑。在本說明書中使用的化合物名稱通過以下命名：使用通常根據iupac規則進行命名的計算機程序、advancedchemistrydevelopment公司的acd/name(注冊商標)或按照iupac命名法進行命名。以下的實施例中lc/ms分析中使用的測定時間、溶劑和柱條件如下所示。應當指出，tr表示保留時間。條件a.柱ymc-triartc18，2.0mmx30mm，1.9微米；柱溫30℃，流動相(a液)0.1％三氟乙酸水溶液和(b液)0.1％三氟乙酸乙腈溶液；流速1.0毫升/分鐘；分析時間1.5分鐘；梯度:0分鐘(a液/b液＝95/5)，0.1分鐘(a液/b液＝95/5)，1.2分鐘(a液/b液＝5/95)，1.4分鐘(a液/b液＝5/95)，1.41分鐘(a液/b液＝95/5)，1.5分鐘(a液/b液＝95/5)條件b.柱watersacquityuplc(注冊商標)behc18，2.1mmx30mm，1.7微米；柱溫40℃，流動相(a液)0.1％甲酸溶液和(b溶液)0.1％甲酸乙腈溶液；流速1.0毫升/分鐘；分析時間1.5分鐘；梯度:0分鐘(a液/b液＝95/5)，0.1分鐘(a液/b液＝95/5)，1.2分鐘(a液/b液＝5/95)，1.4分鐘(a液/b液＝5/95)，1.41分鐘(a液/b液＝95/5)，1.5分鐘(a液/b液＝95/5)[實驗例]實施例1(1):2-甲基-2-丙烷基(6-氟-5-碘-2-吡啶基)氨基甲酸酯6-氟-5-碘吡啶-2-胺(17g)的乙腈(150ml)溶液中添加二-叔丁基二碳酸酯(17.14g)和4-二甲基氨基吡啶(0.87g)，將混合物在室溫攪拌2小時。還添加二-叔丁基二碳酸酯(7.8g)，在室溫還攪拌另外2小時。反應混合物中，添加飽和氯化銨水溶液與乙酸乙酯，除去不溶物。將合并的有機層用飽和鹽水洗滌，干燥后，濃縮。將殘留物用2次柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝0:100→25:75)，(氨基二氧化硅，乙酸乙酯:己烷＝10:90→50:50純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(9.2g)。tlc:rf0.69(乙酸乙酯:己烷＝25:75)。實施例1(2):2-甲基-2-丙烷基[5-(1-乙氧基乙烯基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯實施例1(1)中制造的化合物(40g)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(200ml)中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)氫化錫(50g)。將混合物通過氬脫氣，添加四(三苯基膦)鈀(0)(3.24g)，將混合物在100℃攪拌16小時。將反應混合物通過乙酸乙酯(200ml)稀釋，注入1m氟化鉀水溶液(500ml)中。將混合物30分鐘攪拌后，通過硅藻土(celite)(セライト)(注冊商標)過濾，將濾液通過乙酸乙酯提取。將合并的有機層用水和飽和鹽水洗滌，干燥后濃縮。將殘留物用柱色譜法(氨基二氧化硅，乙酸乙酯:己烷＝3:97→5:95)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(34.4g)。lc/mstr1.15分鐘:ms(es+)m/z227[m-ch2c(ch3)2)+h](條件a)。實施例1(3):2-甲基-2-丙烷基[5-(溴乙酰基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯將實施例1(2)中制造的化合物(34.4g)溶解在四氫呋喃(150ml)與水(50ml)中，在冰冷卻下添加n-溴琥珀酸二酰亞胺(21.7g)。將混合物在冰冷卻下30分鐘攪拌后，通過乙酸乙酯稀釋，通過飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將有機層用飽和鹽水洗滌，干燥后濃縮。將殘留物用柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝10:90→30:70)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(27.58g)。tlc:rf0.26(乙酸乙酯:己烷＝10:90)。實施例1(4):2-甲基-2-丙烷基[5-(2-{(3s)-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-1h-咪唑-5-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯(3s)-7-[5-氯-2-(1h-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫吲嗪-3-羧酸(專利文獻6的實施例9中記載)(27.58g)與實施例1(3)中制造的化合物(25.68g)的n-甲基吡咯烷酮溶液(200ml)中在冰冷卻下添加n,n-二異丙基乙胺(26.7ml)。在室溫攪拌30分后，將反應混合物通過乙酸乙酯(200ml)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(500ml)洗滌。將水層通過乙酸乙酯提取，將合并的有機層用水(500ml)、飽和鹽水(500ml)洗滌，干燥后濃縮。將殘留物溶解在甲苯(500ml)與冰醋酸(50ml)中，添加醋酸銨(59.4g)，將混合物在100℃攪拌3小時。將混合物減壓濃縮，通過乙酸乙酯稀釋，在飽和碳酸鉀水溶液(500ml)中洗滌。將水層通過乙酸乙酯提取，將合并的有機層干燥后濃縮。將殘留物用柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(33.5g)。lc/mstr0.84分鐘:ms(es+)m/z590(m+h)(條件a)。實施例1(5):2-甲基-2-丙烷基[5-(2-{(3s)-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-4-氟-1h-咪唑-5-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯將實施例1(4)中制造的化合物(350mg)溶解在四氫呋喃(1.2ml)與乙腈(3.6ml)中，添加吡啶(0.14ml)，在-18℃添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(315mg)，攪拌2小時。將反應混合物通過乙酸乙酯稀釋，添加亞硫酸鈉水溶液，攪拌。添加水，分液，將水層通過乙酸乙酯提取。將有機層合并，用鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，干燥后濃縮。將殘留物用柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝30:70→100:0)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(138mg)。tlc:rf0.51(乙酸乙酯:己烷＝80:20)。實施例1(6):(3s)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮[化學式17]實施例1(5)中制造的化合物(12.2g)的1,4-二氧六環溶液(100ml)中添加濃鹽酸(5ml)，將混合物在40℃攪拌1小時。追加濃鹽酸(5ml)，攪拌1小時30分鐘后，將混合物濃縮。將殘留物通過乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。將水層通過17％甲醇/乙酸乙酯提取，將合并的有機層干燥后濃縮。將殘留物用柱色譜法(甲醇:乙酸乙酯＝5:95→10:90)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(8.27g)。tlc:rf0.48(乙酸乙酯)；1h-nmr(cd3od):δ9.34(s，1h)，7.76-7.62(m，4h)，6.45(dd，1h)，6.13(s，1h)，6.07(s，1h)，5.71(d，1h)，3.42(m，1h)，3.06(m，1h)，2.58(m，1h)，2.42(m，1h)。實施例2(1):6-氟-5-碘-2-吡啶胺將n-碘琥珀酰亞胺(56.5g)在冰冷卻下，分批投入6-氟-2-吡啶胺(25.6g)的n,n-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中(3次)。在室溫攪拌3小時后，反應液中添加城市給水(自來水)(市水)(0.5l)。通過乙酸乙酯/己烷(1/1，300ml)提取3次，將有機層用飽和亞硫酸水溶液(0.5l)、飽和碳酸鈉水溶液(0.5l、2次)、城市給水(自來水)(市水)(0.5l)、飽和鹽水(0.5l)洗滌，干燥后，濃縮。得到的殘留物中添加己烷/乙酸乙酯(3/1，150ml)，室溫下將漿料洗滌，過濾。將得到的固體干燥，獲得具有以下物性值的標題化合物(36.7g)。tlc:rf0.56(乙酸乙酯:己烷＝1:2)。實施例2(2):雙(2-甲基-2-丙烷基)(6-氟-5-碘-2-吡啶基)二酰亞胺(イミド)二碳酸酯(ジヵルボナート)實施例2(1)中制造的化合物(36.7g)與4-二甲基氨基吡啶(0.9g)的乙腈(300ml)溶液中添加二-叔丁基二碳酸酯(74.0g)的乙腈(100ml)溶液，在室溫攪拌3小時。濃縮反應溶液，得到的將殘留物溶解在乙酸乙酯(500ml)中，用飽和氯化銨水溶液(400ml)洗滌，將水層通過乙酸乙酯(200ml)提取。將合并的有機層干燥后，濃縮。得到的將殘留物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯:己烷＝5:95→10:90)，獲得具有以下物性值的標題化合物(45.06g)。1h-nmr(cdcl3):δ8.14(t，1h)，7.03(dd，1h)，1.47(s，18h)。實施例2(3):2-甲基-2-丙烷基(5-氰基-6-氟-2-吡啶基)氨基甲酸酯將實施例2(2)中制造的化合物(9.1g)、氰化鋅(ii)(7.32g)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.2g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(60ml)溶液在減壓下脫氣。微波(微ウェブ)照射下，在130℃攪拌1小時后，放冷。將反應溶液通過乙酸乙酯(100ml)稀釋后，通過硅藻土(celite)(セラィト)過濾將不溶物除去，將不溶物用乙酸乙酯(50ml)洗滌。將濾液，分液，將水層通過乙酸乙酯(100ml)再提取。將有機層合并，干燥后，濃縮，將得到的殘留物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯:己烷＝5:95→80:20)，由此獲得具有以下物性值的標題化合物(2.1g)。tlc:rf0.25(乙酸乙酯:己烷＝10:90)。實施例2(4):2-甲基-2-丙烷基[6-氟-5-(n-羥基甲脒基(ヵルバミミドィル))-2-吡啶基]氨基甲酸酯實施例2(3)中制造的化合物(1.56g)與羥胺鹽酸鹽(0.91g)的乙醇(40ml)溶液中添加n,n-二異丙基乙胺(2.84ml)，在40℃攪拌過夜。濃縮反應溶液，將得到的殘留物溶解在乙酸乙酯(50ml)中。添加城市給水(自來水)(市水)(50ml)，洗滌后，將有機層干燥后，濃縮，獲得具有以下物性值的未純化的標題化合物(1.93g)。lc/mstr0.60分鐘；ms(es+)m/z271(m+h)(條件a)。實施例2(5):2-甲基-2-丙烷基(5-甲脒基(ヵルバミミドィル)-6-氟-2-吡啶基)氨基甲酸酯醋酸鹽實施例2(4)中制造的化合物(1.93g)的醋酸(10ml)溶液中添加醋酐(0.75ml)，在室溫攪拌1小時。反應液中添加氫氧化鈀(ii)(20％，250mg)，氫氣氛下，在室溫攪拌3小時。將反應液通過硅藻土(celite)(セラィト)過濾，將濾液減壓濃縮，獲得具有以下物性值的未純化的標題化合物(2.99g)。lc/mstr0.59分鐘；ms(es+)m/z255(m+h)(條件a)。實施例2(6):2-甲基-2-丙烷基(5-甲脒基(ヵルバミミドィル)-6-氟-2-吡啶基)氨基甲酸酯鹽酸鹽實施例2(5)中制造的化合物(2.6g)的甲醇(10ml)溶液中添加10％氯化氫/甲醇(6.5ml)溶液，在室溫攪拌10分鐘。反應液中添加甲苯，濃縮，獲得具有以下物性值的未純化的標題化合物(2.63g)。lc/mstr0.58分鐘；ms(es+)m/z255(m+h)(條件a)。實施例2(7):(3s)-3-(氯乙酰基)-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮(3s)-7-[5-氯-2-(1h-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫吲嗪-3-羧酸(專利文獻6的實施例9中記載)(3.0g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在冰冷卻下添加1-氯-n,n，2-三甲基-1-丙烯-1-胺(1.33ml)，在0℃攪拌40分鐘。添加三甲基亞甲硅基重氮基(シ刂ルジアゾ)甲烷(2m己烷溶液，8.4ml)后，還在0℃攪拌1小時。將濃鹽酸(0.87ml)在冰冷卻下添加，在室溫攪拌20分鐘。反應液中添加城市給水(自來水)(市水)(50ml)，通過二氯甲烷(50ml)提取2次。將有機層干燥后，濃縮，將得到的殘留物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯:己烷＝40:60→100:0)，獲得具有以下物性值的標題化合物(2.32g)。lc/mstr0.80分鐘；ms(es+)m/z390(m+h)(條件a)。實施例2(8):2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-1h-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯實施例2(6)中制造的化合物(1.5g)和實施例2(7)中制造的化合物(1.0g)的乙腈(50ml)溶液中添加碳酸鉀(0.70g)，在80℃攪拌17小時。將反應溶液通過乙酸乙酯(100ml)稀釋后，用城市給水(自來水)(市水)(100ml)、飽和鹽水(200ml)洗滌，干燥后，濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0，接著甲醇:乙酸乙酯＝5:95)，獲得具有以下物性值的標題化合物(1.11g)。lc/mstr0.81分鐘；ms(es+)m/z590(m+h)(條件a)。實施例2(9):2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{(3s)-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-4-氟-1h-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯和2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{(3r)-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-4-氟-1h-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯實施例2(8)中制造的化合物(264mg)和碳酸鈉(118mg)的乙腈(10ml)/四氫呋喃(5ml)懸浮液中，添加1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(selectfluor(注冊商標))(95mg)在冰/鹽浴中在冷卻下攪拌3小時。將反應溶液通過乙酸乙酯(20ml)稀釋，添加亞硫酸鈉水溶液(40ml)。將水層通過乙酸乙酯(50ml)提取2次，將合并的有機層干燥后，濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜法純化(氨基二氧化硅，乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0，接著甲醇:乙酸乙酯＝5:95)，實施例2(9)的s體(s形式)化合物與r體(r形式)化合物的混合物(71.2mg)被獲得。將得到的混合物(20mg)通過手性拆分(daicel，chiralflash(注冊商標)ic柱，(粒子徑:20μm；柱長:100x30mmi.d.)流速:24ml/min；柱溫度:室溫；流動相(a):乙腈；流動相(b):甲醇；等度(イソクララィツク)(流動相(a):流動相(b)＝90:10)20分鐘；檢測器:uvyamazenuv-254wuv-檢測器(detector))純化，獲得標題化合物(實施例2(9)的s體(s形式)化合物:7.9mg，實施例2(9)的r體(r形式)化合物:7.7mg)。此外，通過前述條件手性拆分的時候的標題化合物的保留時間分別為13分鐘(實施例2(9)的s體(s形式)化合物)和9.5分鐘(實施例2(9)的r體(r形式)化合物)。將各個標題化合物通過下述括號內的液相色譜法條件分析的時候的物性值顯示如下。實施例2(9)的s體(s形式)化合物:lctr10.4分鐘(柱daicelchiralpak(注冊商標)ic5μm4.6mm×250mm，流動相乙腈/甲醇＝90/10，流速1.0ml/min)。實施例2(9)的r體(r形式)化合物:lctr7.95分鐘(柱daicelchiralpak(注冊商標)ic5μm4.6mm×250mm，流動相乙腈/甲醇＝90/10，流速1.0ml/min)。實施例2(10):(3s)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮[化學式18]實施例2(9)的s體(s形式)化合物(436mg)的乙酸乙酯(6ml)懸浮液中添加濃鹽酸(2ml)，在室溫攪拌20分鐘。將反應溶液在減壓下濃縮，將得到的殘留物通過四氫呋喃(10ml)再溶解。所得溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)，通過乙酸乙酯(20ml，2次)提取。將有機層合并，干燥后，濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜法純化(氨基二氧化硅，甲醇:乙酸乙酯＝0:100→5:95)，獲得具有以下物性值的標題化合物(321mg)。此外本化合物的絕對空間構型，使用本發明化合物與fxia的復合物的單晶體，通過x射線晶體構造解析來決定。tlc:rf0.60(甲醇:乙酸乙酯＝5:95)；1h-nmr(cd3od):δ9.31(s，1h)，7.91(dd，1h)，7.74-7.65(m，3h)，6.44(dd，1h)，6.21(s，1h)，6.03(s，1h)，5.83(dd，1h)，3.39-3.06(m，2h)，2.62-2.48(m，2h)；lctr22.5分鐘(柱daicelchiralpak(注冊商標)ic5μm4.6mm×250mm，流動相己烷/乙酸乙酯＝30/70，流速1.0ml/min)；[α]25d＝+44.1°(ch3oh，c＝1.00)。實施例2(11):(3s)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮二鹽酸鹽[化學式19]實施例2(9)的s體(s形式)化合物(43mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中添加三氟醋酸(1ml)，在室溫攪拌70分鐘。將反應溶液在減壓下濃縮，將殘留物通過高速液相色譜法(流動層b(0.1％三氟醋酸/乙腈):流動層a(0.1％三氟醋酸水溶液)＝5:95→95:5)中在分取純化。將得到的生成物再溶解在乙酸乙酯中，添加過量的4m鹽酸/乙酸乙酯溶液，濃縮干燥，由此獲得具有以下物性值的標題化合物(28mg)。lc/mstr0.83分鐘；ms(es+)m/z508(m+h)(條件a)；1h-nmr(d6-dmso):δ11.7(brs，1h)，9.64(s，1h)，7.87(dd，1h)，7.79(brs，2h)，7.75(brs，1h)，6.38(dd，1h)，6.00(s，1h)，5.92(s，1h)，5.69(d，1h)，3.23-2.96(m，2h)，2.58-2.22(m，2h)。實施例2(12):(3r)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮[化學式20]使用實施例2(9)的r體(r形式)化合物，進行與實施例2(10)同樣的操作，由此，獲得具有以下物性值的標題化合物。1h-nmr(cd3od):δ9.31(s，1h)，7.91(dd，1h)，7.74-7.65(m，3h)，6.44(dd，1h)，6.21(s，1h)，6.03(s，1h)，5.83(dd，1h)，3.39-3.06(m，2h)，2.62-2.48(m，2h)；lctr13.6分鐘(柱daicelchiralpak(注冊商標)ic5μm4.6mm×250mm，流動相己烷/乙酸乙酯＝30/70，流速1.0ml/min)；[α]23d＝-39.6°(ch3oh，c＝1.00)。實施例2(13)(3s)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮二水合物[化學式21]將實施例2(10)的化合物(100mg)在乙腈(1.0ml)和水(0.018ml)中在75℃加熱溶解，其后在40℃攪拌2小時，在室溫攪拌30分鐘，將生成的析出物過濾取出，減壓干燥，由此獲得標題化合物(76mg)。1h-nmr(cd3od):δ9.31(s，1h)，7.91(dd，1h)，7.74-7.65(m，3h)，6.44(dd，1h)，6.21(s，1h)，6.03(s，1h)，5.83(dd，1h)，3.39-3.06(m，2h)，2.62-2.48(m，2h)；lc/mstr0.82分鐘；ms(es+)m/z508(m+h)(條件a)。比較例2(1):(3s)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮[化學式22]將實施例2(8)中制造的化合物手性拆分，進行與實施例2(10)同樣的操作，由此獲得標題化合物。比較例2(2):2-甲基-2-丙烷基[5-(4-氯-5-{7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-1h-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯將實施例2(8)中制造的化合物(1.47g)的thf(28ml)溶液在0℃冷卻，添加1,3-二氯-5,5-二甲基乙內酰脲(491mg)，攪拌30分鐘。反應混合物中添加亞硫酸鈉水溶液，由此將試劑分解，添加水，通過乙酸乙酯提取。將得到的有機層用水、1m氫氧化鈉水溶液、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉中干燥后，減壓濃縮。將得到的殘留物通過硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯:己烷＝70:30→100:0)，獲得標題化合物(1.10g)。比較例2(3):(3s)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮[化學式23]將比較例2(2)中制造的化合物手性拆分，進行與實施例2(10)同樣的操作，由此獲得標題化合物。比較例2(4):雙(2-甲基-2-丙烷基)(5-甲脒基(カルバミミドイル)-2-吡啶基)二酰亞胺(イミド)二碳酸酯鹽酸鹽使用6-氨基煙堿甲腈(ニコチノニトリル)代替實施例2(1)中制造的化合物，進行與實施例2(2)→實施例2(4)→實施例2(5)→實施例2(6)同樣的操作，由此獲得標題化合物。比較例2(5):(3s)-3-[2-(6-氨基-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮[化學式24]使用實施例2(7)中制造的化合物與，比較例2(4)中制造的化合物，進行與實施例2(8)→實施例2(9)→實施例2(10)同樣的操作，由此獲得標題化合物。實施例3(1):(6s)-6-(氯乙酰基)-2-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6h)-酮使用(6s)-2-[5-氯-2-(1h-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4h，6h，7h，8h-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(專利文獻6的實施例336中記載)，進行與實施例2(7)同樣的操作，由此，獲得具有以下物性值的標題化合物。lc/mstr0.75分鐘；ms(es+)m/z391(m+h)(條件a)。實施例3(2):2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{2-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1h-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯使用實施例2(6)中制造的化合物與實施例3(1)的化合物，進行與實施例2(8)同樣的操作，由此，獲得具有以下物性值的標題化合物。lc/mstr0.79分鐘；ms(es+)m/z591(m+h)(條件a)。實施例3(3):2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{(6s)-2-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1h-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯和2-甲基-2-丙烷基[5-(5-{(6r)-2-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1h-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]氨基甲酸酯使用實施例3(2)中制造的化合物，進行與實施例2(9)同樣的操作，由此，獲得具有以下物性值的標題化合物。此外，手性拆分(daicel，chiralflash(注冊商標)ic柱，(粒子徑:20μm；柱長:100x30mmi.d.)流速:24ml/min；柱溫度:室溫；流動相:乙腈；檢測器:uvyamazenuv-254wuv-檢測器(detector))的時候的標題化合物的保留時間分別為13.7分鐘(實施例3(3)的s體(s形式)化合物)和8.1分鐘(實施例3(3)的r體(r形式)化合物)。將各個標題化合物通過下述括號內的液相色譜法條件分析的時候的物性值顯示如下。實施例3(3)的s體(s形式)化合物:lctr4.15分鐘(柱daicelchiralpak(注冊商標)ic3μm4.6mm×250mm，流動相甲醇，流速1.0ml/min)。實施例3(3)的r體(r形式)化合物:lctr3.75分鐘(柱daicelchiralpak(注冊商標)ic3μm4.6mm×250mm，流動相甲醇，流速1.0ml/min)。實施例3(4):(6s)-6-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6h)-酮[化學式25]使用實施例3(3)的s體(s形式)化合物，進行與實施例2(10)同樣的操作，由此，獲得具有以下物性值的標題化合物。tlc:rf0.65(甲醇:乙酸乙酯＝5:95)；1h-nmr(cd3od):δ9.40(s，1h)，7.95-7.86(m，2h)，7.76(dd，1h)，7.68(d，1h)，6.44(dd，1h)，6.41(s，1h)，5.78(dd，1h)，3.12(m，1h)，2.90(m，1h)，2.62(m，1h)2.41(m，1h)；lctr4.23分鐘(柱daicelchiralpak(注冊商標)ic3μm4.6mm×250mm，流動相甲醇，流速1.0ml/min)；[α]25d＝+74.6°(ch3oh，c＝1.00)。實施例3(5):(6r)-6-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6h)-酮二鹽酸鹽[化學式26]使用實施例3(3)的r體(r形式)化合物，進行與實施例2(11)同樣的操作，由此，獲得具有以下物性值的標題化合物。1h-nmr(cd3od):δ9.44(s，1h)，7.95-7.85(m，2h)，7.78(dd，1h)，7.71(d，1h)，6.50(dd，1h)，6.42(s，1h)，5.80(dd，1h)，3.13(m，1h)，2.98(m，1h)，2.72(m，1h)2.43(m，1h)；lctr4.63分鐘(柱daicelchiralpak(注冊商標)ic3μm4.6mm×250mm，流動相甲醇，流速1.0ml/min)。比較例3(1):甲基[4-(4-氯-5-{(6s)-2-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基甲酸酯[化學式27]使用通過實施例3(1)合成的化合物與專利文獻6的實施例237中記載的化合物，進行與實施例2(8)→比較例2(2)同樣的操作，由此得到的化合物被手性拆分，由此，獲得標題化合物。實施例4(1):乙基(3s)-7-(2-疊氮基(アジド)-5-氯苯基)-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪羧酸酯乙基(3s)-7-(2-氨基-5-氯苯基)-5-氧代-1,2,3,5-四氫吲嗪-3-羧酸酯(專利文獻6的實施例7中記載)(2.0g)的乙腈溶液(15ml)中，在冷卻(0℃)下，添加三甲基甲硅烷基疊氮化物(アジド)(1.39g)和亞硝酸戊酯(1.41g)。將混合物在室溫攪拌1小時后，濃縮。將殘留物用柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝10:90→100:0)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(1.89g)。tlc:rf0.75(甲醇:乙酸乙酯＝5:95)。實施例4(2):乙基(3s)-7-[2-(4-氨基甲酰(カルバモイル)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪羧酸酯實施例4(1)中制造的化合物(15.0g)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(45ml)中，添加丙炔酰胺(プロピオルアミド)(3.18g)，(r)-3,4-二羥基-5-((s)-1,2-二羥基乙基)呋喃-2(5h)-酮(1.47g)和硫酸銅(ii)(0.33g)。將混合物在50℃攪拌10分鐘后，添加水。將析出物過濾取出，用水洗滌后，干燥，獲得具有以下物性值的標題化合物(17.5g)。lc/mstr0.69分鐘:ms(es+)m/z428(m+h)(條件b)。實施例4(3):(3s)-7-[2-(4-氨基甲酰(カルバモイル)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪甲酸實施例4(2)中制造的化合物(100mg)的1,4-二氧六環溶液(10ml)中，添加5m鹽酸(5ml)。將混合物在60℃攪拌5小時后，在室溫添加5m氫氧化鈉水溶液(5ml)，通過乙酸乙酯提取。將有機層干燥后濃縮，獲得具有以下物性值的標題化合物(61.7mg)。lc/mstr0.60分鐘:ms(es+)m/z400(m+h)(條件b)。實施例4(4):2-[4-({[(2-甲基-2-丙烷基)氧基]羰基}氨基)苯基]-2-氧代乙基(3s)-7-[2-(4-氨基甲酰(カルバモイル)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪甲酸酯實施例4(3)中制造的化合物(6.10g)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(61ml)中，添加叔丁基n-[4-(2-溴乙酰基)苯基]氨基甲酸酯(7.19g)和n,n-二異丙基乙胺(5.3ml)。將混合物在室溫攪拌3天后，添加水與乙酸乙酯。將析出物過濾收集，用水洗滌后，干燥，獲得具有以下物性值的標題化合物(3.93g)。lc/mstr0.90分鐘:ms(es+)m/z633(m+h)(條件b)。實施例4(5):2-甲基-2-丙烷基[4-(2-{(3s)-7-[2-(4-氨基甲酰(カルバモイル)-1h-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-1h-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸酯將實施例4(4)中制造的化合物(3.93g)溶解在甲苯(79ml)與冰醋酸(3.9ml)中，添加醋酸銨(9.57g)。將混合物在加熱回流下，攪拌4小時后，添加水與乙酸乙酯。將有機層水用洗滌后，干燥，獲得具有以下物性值的標題化合物(3.98g)。lc/mstr0.73分鐘:ms(es+)m/z613(m+h)(條件b)。實施例4(6):2-甲基-2-丙烷基[4-(2-{(3s)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-1h-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸酯實施例4(5)中制造的化合物(3.81g)的吡啶溶液(76ml)中，在冷卻(0℃)下，添加三氟醋酐(4.3ml)。將混合物在0℃攪拌2小時后，添加水，通過乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌后，干燥，濃縮，將得到的殘留物溶解在四氫呋喃中，添加氨水，攪拌30分鐘。將混合物濃縮，將殘留物用柱色譜法(二(元)醇硅膠，乙酸乙酯:己烷＝50:50→80:20)(氨基二氧化硅凝膠(アミノシリカゲル)，乙酸乙酯:己烷＝50:50→80:20)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(2.39g)。lc/mstr0.83分鐘:ms(es+)m/z595(m+h)(條件b)。實施例4(7):2-甲基-2-丙烷基[4-(2-{(3s)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-咪唑-4-基)苯基]氨基甲酸酯實施例4(6)中制造的化合物(2.00g)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，在冷卻(0℃)下，添加n,n-二異丙基乙胺(0.87ml)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(0.66ml)。將混合物在室溫攪拌8小時后，添加飽和氯化銨水溶液，通過乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌后，干燥濃縮。將殘留物用柱色譜法(二(元)醇硅膠，乙酸乙酯:己烷＝30:70→50:50)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(2.27g)。lc/mstr1.17分鐘:ms(es+)m/z725(m+h)(條件b)。實施例4(8):2-甲基-2-丙烷基[4-(2-{(3s)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-5-氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-咪唑-4-基)苯基]氨基甲酸酯將實施例4(7)中制造的化合物(560mg)溶解在四氫呋喃(5.6ml)與乙腈(2.8ml)中，在-10℃添加碳酸鈉(205mg)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(219mg)，攪拌6小時。將反應混合物通過乙酸乙酯稀釋，添加水，分液，將水層通過乙酸乙酯提取。將有機層合并，用飽和鹽水洗滌，干燥后濃縮。將殘留物用柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝30:70→50:50)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(277mg)。lc/mstr1.30分鐘:ms(es+)m/z743(m+h)(條件a)。實施例4(9):2-甲基-2-丙烷基[4-(2-{(3s)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-3-吲嗪基}-4-氟-1h-咪唑-5-基)苯基]氨基甲酸酯實施例4(8)中制造的化合物(427mg)的1,4-二氧六環溶液(4.3ml)中，添加5m鹽酸水溶液(0.43ml)。將混合物在室溫攪拌30分鐘后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，通過乙酸乙酯提取。將有機層用飽和鹽水洗滌后，干燥濃縮。將殘留物用柱色譜法(二(元)醇硅膠，乙酸乙酯:己烷＝35:65→50:50)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(320mg)。lc/mstr1.11分鐘:ms(es+)m/z613(m+h)(條件a)。實施例4(10):1-(2-{(3s)-3-[5-(4-氨基苯基)-4-氟-1h-咪唑-2-基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-7-吲嗪基}-4-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-腈[化學式28]實施例4(9)中制造的化合物(320mg)的二氯甲烷溶液(6.4ml)中，添加三氟醋酸(0.96ml)。將混合物在室溫攪拌45分鐘后，添加甲苯，濃縮。將殘留物用柱色譜法(氨基二氧化硅凝膠，乙酸乙酯:己烷＝65:35→100:0)純化，獲得具有以下物性值的標題化合物(232mg)。lc/mstr0.79分鐘:ms(es+)m/z513(m+h)(條件a)；1hnmr(300mhz，甲醇-d4)；δ8.88(s，1h)，7.73-7.65(m，3h)，7.30(d，2h)，6.75(d，2h)，6.11(s，1h)，6.08(s，1h)，5.70(d，1h)，3.42(m，1h)，3.10(m，1h)，2.61(m，1h)，2.39(m，1h)。下面顯示了生物實驗例，基于這些具體的實驗方法，可以確認本發明化合物的效果。此外，作為比較化合物，使用在專利文獻6中記載的以下的化合物，針對以下生物實驗例以與本發明化合物相同的方式進行評價。(3s)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-1h-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮(作為比較例1(1)。):[化學式29](3s)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1h-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮(作為比較例1(2)。):[化學式30](3s)-3-[5-(6-氨基-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮(作為比較例1(3)。):[化學式31](3s)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮(比較例2(1)):[化學式32](3s)-3-[2-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮(比較例2(3)):[化學式33](3s)-3-[2-(6-氨基-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮(比較例2(5)):[化學式34]甲基[4-(4-氯-5-{(6s)-2-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1h-咪唑-2-基)苯基]氨基甲酸酯(比較例3(1)):[化學式35](6s)-6-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1h-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6h)-酮(比較例3(2)):[化學式36]1-(2-{(3s)-3-[5-(6-氨基-3-吡啶基)-4-氯-1h-咪唑-2-基]-5-氧代-1,2,3,5-四氫-7-吲嗪基}-4-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-腈(作為比較例4。):[化學式37]生物學的實施例1:(1)體外測定評價本發明化合物的人血液凝固因子xia，因子viia，因子ixa，因子xa，因子xiia，和血漿激肽釋放酶和凝血酶抑制活性。各酶溶液中加入發色底物溶液，405nm的吸光度在37℃以15秒鐘間隔連續測定5分鐘，求出底物分解速度率(mod/min)。本發明化合物對于各酶的50％抑制濃度(ic50)通過以下算出：根據本發明化合物的濃度的自然對數轉換值和按照下述等式求得的酶抑制率，通過最小二乘法執行線性回歸。本發明化合物的酶抑制率(％)使用以下的式算出。:[數學式1]酶抑制率(％)＝100×{(cont(e)-bl(e))-(comp(e)-bl(e))/(cont(e)-bl(e))}cont(e)：含有5％二甲基亞砜的生理鹽水溶液中，添加酶溶液和底物溶液的時候的底物分解速度(mod/min)bl(e)：含有5％二甲基亞砜的生理鹽水溶液中，添加不含酶的緩沖液和底物溶液的時候的底物分解速度(mod/min)comp(e):含有本發明化合物的含有5％二甲基亞砜的生理鹽水溶液中，添加酶溶液和底物溶液的時候的底物分解速度(mod/min)(1-1)人血液凝固第xia因子(因子xia)抑制活性的測定:人血液凝固第xia因子(因子xia)(haematologictechnologiesinc.)抑制活性，使用通過包含300mmnacl、10mmkcl、2mg/mlpeg6000、100mmhepes-naoh(ph7.4)的緩沖液調整至0.1u/ml的酶液和通過蒸餾水調整至1mm的s-2366(pyroglu-pro-arg-pna，chromogenix)，進行測定。(1-2)人血漿激肽釋放酶抑制活性的測定:人血漿激肽釋放酶(enzymeresearchlaboratoriesltd.)抑制活性，使用通過包含400mmnacl、10mg/mlpeg6000和200mm磷酸緩沖液(ph7.4)的緩沖液調整至20mu/ml的酶液和通過蒸餾水調整至500μm的s-2302(h-d-pro-phe-arg-pna，chromogenix)，進行測定。(1-3)人血液凝固第xa因子(因子xa)和人凝血酶抑制活性的測定:人血液凝固第xa因子(因子xa)(sekisuidiagnosticsllc.)抑制活性和人凝血酶(sigma)抑制活性，使用通過包含300mmnacl、4mg/mlpeg6000、100mm三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽(トリス-hcl)(ph7.4)的緩沖液各自調整至0.5u/ml或者0.25u/ml的各酶液和通過蒸餾水各自調整至1mm的s-2222[bz-ile-glu(γ-or)-gly-arg-pna·hcl，r＝h(50％)和r＝ch3(50％)，chromogenix]或者s-2366，進行測定。(1-4)人血液凝固第xiia因子(因子xiia)抑制活性的測定:人血液凝固第xiia因子(因子xiia)(enzymeresearchlaboratoriesltd.)抑制活性，使用通過包含300mmnacl、100mm三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽(トリス-hcl)(ph7.4)的緩沖液調整至0.78u/ml的酶液和通過蒸餾水調整至1mm的s-2302，進行測定。(1-5)人血液凝固第ixa因子(因子ixa)抑制活性:人血液凝固第ixa因子(因子ixa)(sekisuidiagnosticsllc.)抑制活性，使用通過包含200mmnacl、10mmcacl2、60％乙二醇、100mm三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽(トリス-hcl)(ph7.4)的緩沖液調整至30u/ml的酶液和通過蒸餾水調整至10mm的spectrozumefixa(h-d-leu-ph’gly-arg-pna·2acoh，sekisuidiagnosticsllc.)，進行測定。(1-6)人血液凝固第viia因子(因子viia)抑制活性:人血液凝固第viia因子(因子viia)(sekisuidiagnosticsllc.)抑制活性，使用通過包含300mmnacl，10mmcacl2，10mg/mlpeg6000，100mmhepes-naoh(ph7.4)，重組人組織因子(按照alirezar.rezaiyeh(リザイェ)等人的方法(プロテイソェクスプレツショソアソドヒ°ユ?リフイヶ?シヨソ(proteinexpressionandpurification)，1992年，第3卷，第6號，453～460頁)制造的)的緩沖液調整至200u/ml的酶液和通過蒸餾水調整至10mm的s-2288(h-d-ile-pro-arg-pna，chromogenix)，進行測定。(2)活化部分促凝血酶原激酶時間，凝血酶原時間測定使用全自動血液凝固測定裝置(ca-1500，sysmexcorporation)，對活化部分促凝血酶原激酶時間(aptt)和凝血酶原時間(pt)進行測定。針對aptt或者pt測定，將血液凝固試驗用標準人血漿(siemenshealthcarediagnosticsgmbh)與本發明化合物稀釋液混合，其后，為了使血塊形成開始，自動添加aptt試劑(siemenshealthcarediagnosticsgmbh)和0.02m氯化鈣或者pt試劑(siemenshealthcarediagnosticsgmbh)。本發明化合物的抗凝固(抗凝血)活性(aptt×2或者pt×2)表示為，為了使媒介物(1％dmso)組凝固時間加倍所必需的濃度。aptt×2或者pt×2通過以下確定：將化合物濃度針對凝固時間加倍單位的增加進行繪圖。[表1]fxia抑制活性ic50(μm)aptt×2(μm)實施例1(6)0.00170.80實施例2(10)0.00170.49實施例3(4)0.00190.47實施例4(10)0.00541.8比較例1(1)0.00381.2比較例1(2)0.00481.8比較例1(3)0.00140.55比較例2(1)0.0194.0比較例2(3)0.00442.1比較例2(5)0.00160.21比較例3(1)0.00160.64比較例3(2)0.0113.7比較例40.00272.0前述試驗結果確認了，本發明化合物具有強效fxia抑制活性，抗凝血活性。此外，該發明的化合物的人血液凝固因子xa，血液凝固因子xiia，因子ixa，因子viia和人凝血酶抑制活性均足夠弱。生物實驗實施例2：大鼠中的藥物動力學(pk)試驗將本發明化合物以單次0.1mg/kg、靜脈內(i.v.)用量(媒介物：20％hp-β-cd溶液)通過靜脈內注射施用，和以1mg/kg、口服(p.o.)用量(媒介物：0.5％甲基纖維素溶液)通過強制口服施用(強飼)而給予了絕食雄性crj：cd(sd)大鼠。靜脈內注射施用后、0.08、0.25、0.5、1、3、7小時，或口服施用后、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時，在肝素處理注射器中，采集來自頸靜脈的血液樣本(試樣)。通過離心得到血漿，在-20℃保存，直到測量血漿濃度。為了測量本發明化合物的血漿濃度，使用乙腈對血漿樣本(試樣)進行脫蛋白，使用過濾器過濾后，通過純化水稀釋，通過lc/ms/ms，分析。分析用柱(shim-packxr-odsii，2.0mm×75mm，2.2μm)和流動相(水中0.1％甲酸和乙腈中0.1％甲酸，流速0.5ml/分鐘)被使用。通過正離子檢測，通過多個反應監測(mrm)模式使用該系統。本發明化合物血中濃度-時間曲線下面積(auc)和生物利用度(ba)被算出。此外，作為口服施用時抗凝血活性的維持時間的指標，將auc除以aptt×2，算出auc/aptt×2，和將c8h(施用8小時后的血漿濃度)除以aptt×2，算出c8h/aptt×2。[表2]auc(μm·h)血漿中濃度c8h(μm)auc/aptt×2c8h/aptt×2實施例1(6)330.88411.1實施例2(10)151.0302.1實施例3(4)281.6613.4實施例4(10)452.5251.4比較例1(1)4.70.174.00.15比較例1(2)0.690.0260.390.014比較例1(3)1.70.0813.00.15比較例2(1)0.056blq※0.014-比較例2(3)231.1110.52比較例2(5)1.60.0737.50.34比較例3(1)4.20.186.50.29比較例3(2)1.40.0270.390.0073比較例48.40.354.20.18※blq：定量限界(0.0024μm)未達到此外，根據以1mg/kg的用量口服施用本發明化合物時血漿中化合物濃度變化，算出本發明化合物血漿中化合物濃度超過aptt×2(aptt×2保持時間(維持時間))的時間。aptt×2保持時間(維持時間)越長，口服施用后抗凝血活性保持(維持)時間越長，由此提示得到了服藥次數少的優異血栓栓塞性疾病的預防劑和/或治療劑。[表3]※任一者的采血點的血漿中濃度均未超過aptt×2(μm)。此外，實施例2(10)，實施例4(10)和比較例2(3)中記載的化合物的血漿中化合物濃度變化和aptt×2之間的關系在圖1、圖2和圖3中顯示。前述試驗結果證實，本發明化合物具有良好的血中動力學。此外，在本發明化合物以1mg/kg的用量口服施用的情況下，表現出1以上的c8h/aptt×2。此外，本發明化合物在歷經8小時以上保持aptt×2以上的血漿中濃度，與之相比，比較化合物的aptt×2保持時間(維持時間)均不足2小時。根據以上，得到證實的是，本發明化合物同時具有良好的血中動力學和強效抗凝血活性，在口服施用后歷經長時間、發揮抗凝血活性。生物學的實驗例3：藥物間相互作用(1)cyp抑制活性競爭性抑制活性將咪達唑侖和本發明化合物添加入來自人的肝微粒體懸浮液中、在37℃振蕩3分鐘后、通過lc/ms/ms分析樣本(試樣)中1'-羥基咪達唑侖濃度。時間依賴性抑制(tdi)的活性將本發明化合物添加入來自人的肝微粒體懸浮液中、在37℃振蕩30分鐘后、添加咪達唑侖、再振蕩3分鐘、振蕩后的樣本(試樣)中的1'-羥基咪達唑侖濃度通過lc/ms/ms分析。競爭性抑制活性，tdi活性兩者都使用分析用柱(shim－packxr-odsii，2.0毫米×75毫米，2.2μm)和流動相(在水中0.1％甲酸和乙腈中0.1％甲酸，流速0.5ml/分鐘)。通過正離子檢測，通過多個反應監測(mrm)模式使用該系統。本發明化合物的樣本(試樣)濃度使用多個1、3、10、15、30、50μmol/l中任一者的濃度，作為競爭性抑制和tdi的cyp抑制活性指標、根據下式算出ic50值。然而評價的各個化合物的最低濃度為1、或5μmol/l的抑制率為50％以上的情況下的ic50值<1或<5μmol/l，最高濃度為10、30、50μmol/l的抑制率為50％以下的情況下的ic50值分別>10，>30，>50μmol/l。[數學式2]ic5o＝(5o-a)/ba＝(b×c-d×a)/(b-d)b＝(a-c)/(b-d)抑制率(％)＝100-本發明化合物添加時的1’-羥基咪達唑侖濃度/本發明化合物沒有添加時的1’-羥基咪達唑侖濃度×100抑制率超過50％最低抑制率設定為a(％)，該時間的本發明化合物濃度設定為b(微摩爾/升)(μmol/l)，抑制率低于50％最高抑制率設定為c(％)，在該時間的本發明化合物濃度設定為d(微摩爾/升)(μmol/l)。此外，作為發揮抗凝血活性的濃度和cyp抑制活性之間的差異的指標，算出cypic50值(tdi)/aptt×2。[表4]cypic50(μm)cypic50(tdi)(μm)cypic50(tdi)/aptt×2實施例1(6)283.84.8實施例2(10)＞503164實施例3(4)181431實施例4(10)9.15.02.8前述試驗結果確認了，本發明化合物的cyp抑制活性是弱的，確認了在抗凝血活性和cyp抑制活性之間存在差異。根據這些結果確認了，本發明化合物是強效fxia抑制劑，口服吸收和血中動力學優異的，口服施用后歷經長時間顯示強效抗凝血活性，并且在抗凝血活性和cyp抑制活性之間存在差異。(2)使用血清懸浮肝細胞的cyp3a4抑制評價將本發明化合物添加入在人血清中懸浮的來自人的肝細胞懸浮液中，在37℃振蕩10分鐘后，添加咪達唑侖，再振蕩90分鐘，振蕩后的樣本(試樣)中的1′-羥基咪達唑侖濃度通過lc/ms/ms分析。分析用柱(shim-packxr-odsii，2.0mm×75mm，2.2μm)和流動相(水中0.1％甲酸和乙腈中0.1％甲酸，流速0.5ml/分鐘)被使用。通過正離子檢測，通過多個反應監測(mrm)模式使用該系統。本發明化合物的樣本(試樣)中濃度是10μmol/l，30μmol/l，100μmol/l。生物學的實驗例4:毒性(1)herg抑制作用本發明化合物的herg抑制活性，通過下列步驟順序測定。使用herg的基因轉染(遺伝子導入)cho-k1細胞，將通過刺激脈沖誘導的herg通道電流(ikr)，通過兩性霉素(アンフォテリシン)穿孔膜片鉗方法、使用全自動膜片鉗系統進行測量。刺激脈沖為保持電壓：-80毫伏(mv)，去極化電壓：+40毫伏(2秒鐘)，復極化電壓：-50毫伏(2秒鐘)，測量復極化電壓后誘導的的最大尾電流。刺激脈沖在本發明化合物添加前和添加5分鐘后應用2次，以求出添加前的最大尾電流的變化率。本發明化合物為二甲基亞砜(dmso)溶液，以1％的濃度添加至細胞外液中。herg通道的抑制率(％)通過以下求得：將本發明化合物的添加前后的最大尾電流的變化率通過媒介物處理組的變化率進行校正。[數學式3]抑制率(％)＝(1-本發明化合物添加前后的電流變化率/媒介物添加前后的電流變化率)×100作為結果，細胞中添加本發明化合物濃度為10μm的情況下的herg抑制率不足51％。因此，本發明化合物被證實是herg抑制活性低、安全性優異的化合物。(2)脂肪變性(皮脂腺病)評價本發明化合物的脂肪變性(皮脂腺病)誘導作用通過下列步驟順序進行測定。人類永生化肝細胞系fa2n-4中培養基中將6.25、12.5、25、50、100μm的濃度的本發明化合物dmso溶液以1％添加，暴露72小時后，添加尼羅紅，在激發波長485nm、熒光波長570nm，測量細胞的熒光強度。在熒光測量值顯示出媒介物處理的160％以上的值的情況下，確定存在脂肪變性(皮脂腺病)誘導效果。作為結果，培養基中的本發明化合物濃度為25μm的情況下的熒光測量值不足在媒介物處理時的熒光測量值的160％。根據以上，本發明化合物被證實是脂肪變性(皮脂腺病)作用低、安全性優異的化合物。[制劑例]制劑例1將以下的各成分通過常用方法混合后壓片，獲得在一個片劑中含有10mg的活性成分的片劑1萬片。·(3s)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮…100g·羧基甲基纖維素鈣…20g·硬脂酸鎂…10g·微晶纖維素…870g制劑例2將以下的各成分通過常用方法混合后，通過除塵過濾器過濾，裝入每個5毫升安瓿，通過高壓釜加壓滅菌，得到1個安瓿中含有20毫克的活性成分的安瓿1萬瓶。·(3s)-3-[5-(6-氨基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1h-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1h-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1h)-吲嗪酮…200g·甘露醇…20g·蒸餾水…50l工業上的利用可能性本發明化合物是強效fxia抑制活性，因此，在血栓栓塞性疾病的預防和/或治療中有用。當前第1頁12