依替米貝的中間體及其合成方法與依替米貝的合成方法與流程

技術特征：

1.一種用于合成依替米貝的中間體，其特征在于，其為化合物III。

其中，R₁、R₂獨立地為氫或C1-C4低級烷基。

2.合成如權利要求1所述的一中間體的方法，其特征在于，化合物II與取代1,3-丙二醇在脫水劑、酸性催化劑存在下于惰性溶劑中反應生成化合物III

3.根據權利要求2所述一種用于合成依替米貝的中間體的方法，其特征在于，所述化合物II與取代1,3-丙二醇摩爾當量比為1:1～1:5，所述的取代1,3-丙二醇的結構式為化合物VIIII，且其中R₁、R₂獨立地為氫或C1-C4低級烷基

4.根據權利要求2所述一種用于合成依替米貝的中間體的方法，其特征在于，所述脫水劑為分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、五氧化二磷、氯化鈣、硅膠、氧化鈣、硝酸鎂、三氯化鋁、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐。

5.根據權利要求2所述一種用于合成依替米貝的中間體的方法，其特征在于，所述酸性催化劑為無機酸或有機酸；無機酸為硫酸、氯化氫、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸，有機酸為C1-C4羧酸、甲磺酸或對甲苯磺酸。

6.根據權利要求2所述一種用于合成依替米貝的中間體的方法，其特征在于，所述惰性溶劑為C2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烴。

7.一種用于合成依替米貝的中間體，其特征在于其為化合物V

其中，R₁、R₂獨立地為氫或C1-C4低級烷基。

8.合成權利要求7所述一種用于合成依替米貝的中間體的方法，其特征在于化合物III與化合物IV在惰性氣體的保護、惰性有機溶劑、鈦化合物做催化劑的條件下反應生成V化合物。

9.根據權利要求8所述的一種用于合成依替米貝的中間體的方法，其特征在于，鈦化合物催化劑為異氧丙基三氯化鈦。

10.一種新的依替米貝的合成方法，其特征在于，按如下步驟實現：

(1)氟苯與戊二酸酐反應生成5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I；

(2)在無水溶劑中，加入5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I，再分別加入氯化劑、催化劑，在-25℃到25℃的環境下縮合反應生成化合物II；

(3)化合物II與取代1,3-丙二醇在脫水劑、酸性催化劑存在下于惰性溶劑中反應生成生成化合物III

(4)化合物III與N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺IV在惰性氣體的保護、惰性有機溶劑以及鈦化合物做催化劑的條件下反應生成化合物V

(5)化合物V在N,O-雙三甲硅基乙酰胺進行環合反應生成式VI的化合物；

(6)化合物V與甲酸在二氯甲烷中回流反應脫保護生成化合物VII；

(7)化合物VI與硼烷類手性還原劑反應生成化合物VIII；

(8)化合物VIII在鈀碳催化劑存在下進行加氫反應生成依替米貝

其特征在于所述步驟(3)中化合物II與取代1,3-丙二醇摩爾當量比為1:1～5，其中R₁、R₂獨立地為氫或C1-C4低級烷基；所述的脫水劑為分子篩、無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、五氧化二磷、氯化鈣、硅膠、氧化鈣、硝酸鎂、三氯化鋁、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或三氟乙酸酐；所述酸性催化劑為無機酸或有機酸，其中無機酸為硫酸、氯化氫、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或多聚磷酸；所述的有機酸為C1-C4羧酸、甲磺酸或對甲苯磺酸；所述惰性溶劑為C2-C12的醚、C2-C12的腈或C6-C12的芳烴；反應時間為3-6小時；

步驟(4)中反應化合物III與N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺IV在惰性氣體的保護、惰性有機溶劑以及鈦化合物做催化劑的條件反應生成化合物V；其中所述的鈦化合物催化劑為異氧丙基三氯化鈦。

步驟(5)中反應溫度為-5℃。

所述步驟(2)中5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I與4(S)-4-苯基惡唑烷酮摩爾當量比為1:1～3，5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸I與氯化劑的摩爾當量比為1:1.5-2.5；所述的無水溶劑為THF或CH₂Cl₂；氯化劑為特戊酰氯；所述催化劑為4,4-二甲胺基吡啶)或4(S)-4-苯基惡唑烷酮。

的硼烷類手性還原劑為R-CBS或硼烷二甲基硫醚。

所述步驟(8)中鈀碳催化劑為10％鈀碳，氫源為甲酸胺。