本發明涉及一種利用微通道連續流反應器生產3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成方法，屬于精細化工合成工藝領域。
背景技術：
3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸或硼酸酯是一種重要的精細化工中間體，主要用于制備高性能的液晶材料和醫藥中間體，其市場需求越來越大，而且品質要求越來越高。因此，對3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸或硼酸酯的合成方法的研究具有實際意義。
目前，3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成尚未見公開資料報道，只有一篇專利US2014371201中報道了3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸酯的合成，采用均相鈀催化3-二氟甲氧基-5-氟溴苯和聯硼酸頻那醇酯反應制得，由于均相鈀催化劑和聯硼酸頻那醇酯成本高，所以3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸酯的合成不適用于大規模生產。
芳基硼酸化合物的合成方法主要有兩種，一種是鹵代芳烴和金屬鎂反應制成格氏試劑，然后和硼酸酯反應經水解制成硼酸，另一種是采用鹵代芳烴和丁基鋰反應制備芳基鋰，然后和硼酸酯反應經水解制成硼酸。但兩種方法條件都要求較苛刻，尤其是鋰化試劑的使用一般要求在-70℃左右，常規釜式反應器不可避免會產生因混合不均勻而導致局部過熱等問題，反應過程的副反應多，目標產品的純度和收率不高，且能耗較大。
技術實現要素：
本發明的目的就是針對上述方法存在的不足之處，提供一種3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工藝，該工藝是以3-二氟甲氧基-5-氟溴苯、硼酸酯和正丁基鋰為原料，在微通道連續流反應器中進行反應，反應速度快、生產周期短、避免了超低溫反應條件、副反應少，產品容易純化。
本發明一種3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工藝，具體技術方案如下：
一種利用連續流反應器生產3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工藝，其特征在于：該方法是以3-二氟甲氧基-5-氟溴苯、硼酸酯和正丁基鋰為原料，在微通道連續流反應器中進行反應，各步驟具體如下：
將兩個微通道反應器并聯后和第三、四個微通道反應器串聯 ，四個反應器按照上下和左右順序依次標記為A1，A2和B，C。所用的微通道反應器采用持液體積為8-10 mL的康寧G1反應器，見附圖1。附圖1為微通道反應器流程示意圖。
將3-二氟甲氧基-5-氟溴苯和硼酸酯溶于醚類溶劑得到均相混合溶液，3-二氟甲氧基-5-氟溴苯與硼酸酯的摩爾比例為1：1~2；3-二氟甲氧基-5-氟溴苯與醚類溶劑的質量比為1：2~10；所用的醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、2-甲基四氫呋喃或甲基環戊基醚，優選四氫呋喃；所用的硼酸酯為硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯或硼酸三丁酯，優選硼酸三異丙酯。
將上述均相混合溶液與正丁基鋰正己烷溶液按照體積流量比1：0.15~1分別泵入A1和A2進行預冷，然后進入反應器B，C進行混合反應，反應溫度為-30℃~0℃，停留時間5s~20s，出料為反應液I ；所用的正丁基鋰正庚烷溶液濃度為1.0~2.5M/L
將反應液 I加入稀鹽酸調節至PH=1~3，靜止，分離油層，水洗分液，得到3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的粗產品溶液，減壓脫溶，得到的固體粗品經庚烷打漿純化得到高純度3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸；
發明有益效果
本發明采用微通道連續流反應器合成3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸，避免了超低溫，反應條件溫和，反應時間短，可連續生產，有效提高了轉化率，減少了副反應，降低了生產成本；操作工藝較為簡單，而且工藝穩定，安全性高，產品純度高，更適合于工業大規模生產；在優化條件下本發明的產品收率≥80%；純度≥99%。
具體實施方式
以下實施例詳述本發明：
以下實施例所使用的微通道反應器型號為康寧G1系列，反應器持液體積為8mL；實驗中所用試劑均為工業級。
實施例1
將A1，A2兩個微通道反應器并聯后與B、C二個微通道反應器依次串聯，微通道反應器用無水四氫呋喃置換；
稱取3-二氟甲氧基-5-氟溴苯242 g和硼酸三異丙酯226 g溶于1500 g四氫呋喃中形成均相溶液，體積約1900 mL；量取1.6 M/L正丁基鋰正己烷溶液810 mL；
控制3-二氟甲氧基-5-氟溴苯的混合溶液的流速為80 mL/min；控制正丁基鋰溶液的流速為35 mL/min，兩股物料分別流經A1和A2微反應器進行預冷（-30℃），然后同時進入微反應器B、C；反應停留時間為8.3s，反應溫度-30℃；
出口反應液在氮氣保護下滴加入10%的稀鹽酸中調節pH=2，反應結束靜止分液，有機層用飽和食鹽水洗滌，分液，有機層脫去溶劑，加庚烷打漿，得白色固體169 g，收率82%，HPLC含量99.3%。
H1NMR(400MHz, DMSO-d6): 8.38(s, 2H), 7.43-7.40(dd, 1H), 7.26(t, 1H, J=73.8Hz), 7.39 (d, 1H, J=2Hz), 7.17-7.14(m, 1H)；C13NMR(100MHz, DMSO-d6): 163.8, 161.3, 152.0-151.9, 139.2, 120.1-120.0, 119.2-114.11, 108.7-108.4。
實施例2
將A1，A2兩個微通道反應器并聯后與B、C二個微通道反應器依次串聯，微通道反應器用無水四氫呋喃置換；
稱取3-二氟甲氧基-5-氟溴苯242 g和硼酸三甲酯125 g溶于1500 g四氫呋喃中形成均相溶液，體積約1900 mL；量取2.5 M/L正丁基鋰正己烷溶液600 mL；
控制3-二氟甲氧基-5-氟溴苯的混合溶液的流速為80 mL/min；控制正丁基鋰溶液的流速為25 mL/min，兩股物料分別流經A1和A2微反應器進行預冷（-30℃），然后同時進入微反應器B、C；反應停留時間為9.1s，反應溫度-30℃；
出口反應液在氮氣保護下滴加入10%的稀鹽酸中調節pH=1-2，反應結束靜止分液，有機層用飽和食鹽水洗滌，分液，有機層脫去溶劑，加庚烷打漿，得白色固體176 g，收率85%，HPLC含量99.5%。
實施例3
將A1，A2兩個微通道反應器并聯后與B、C二個微通道反應器依次串聯，微通道反應器用無水四氫呋喃置換；
稱取3-二氟甲氧基-5-氟溴苯242 g和硼酸三異丙酯226 g溶于1500 g四氫呋喃中形成均相溶液，體積約1900 mL；量取2.5 M/L正丁基鋰正己烷溶液600 mL；
控制3-二氟甲氧基-5-氟溴苯的混合溶液的流速為80 mL/min；控制正丁基鋰溶液的流速為25 mL/min，兩股物料分別流經A1和A2微反應器進行預冷（-10℃），然后同時進入微反應器B、C；反應停留時間為9.1s，反應溫度-10℃；
出口反應液在氮氣保護下滴加入10%的稀鹽酸中調節pH=2-3，反應結束靜止分液，有機層用飽和食鹽水洗滌，分液，有機層脫去溶劑，加庚烷打漿，得白色固體172 g，收率83%，HPLC含量99.1%。
實施例4
將A1，A2兩個微通道反應器并聯后與B、C二個微通道反應器依次串聯，微通道反應器用無水四氫呋喃置換；
稱取3-二氟甲氧基-5-氟溴苯242 g和硼酸三正丁酯277 g溶于1500 g四氫呋喃中形成均相溶液，體積約1900 mL；量取1.6 M/L正丁基鋰正庚烷溶液810 mL；
控制3-二氟甲氧基-5-氟溴苯的混合溶液的流速為80 mL/min；控制正丁基鋰溶液的流速為35 mL/min，兩股物料分別流經A1和A2微反應器進行預冷（0℃），然后同時進入微反應器B、C；反應停留時間為8.3s，反應溫度0℃；
出口反應液在氮氣保護下滴加入10%的稀鹽酸中調節pH=2-3，反應結束靜止分液，有機層用飽和食鹽水洗滌，分液，有機層脫去溶劑，加庚烷打漿，得白色固體165 g，收率80%，HPLC含量99.0%。