一種匹伐他汀鈣片及其制備方法

專利名稱：一種匹伐他汀鈣片及其制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及ー種藥物制劑及其制法，具體涉及匹伐他汀鈣片及其制備方法。
背景技術：
匹伐他汀I丐，英文名為pitavastatin,化學名稱為( + )_順式{ (3R，5S，6E)-7-[2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-ニ羥基-6-庚酸}鈣。匹伐他汀鈣在酸性至中性條件下穩定性較差，在弱堿性條件下穩定，需要采用堿性物質使其溶液的PH保持在7-8。匹伐他汀鈣由日產化學エ業株式會社和日本興和株式會社研制，是繼阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又ー強效他汀類降脂藥物，于2003年率先在日本上市，后續相繼在韓國、泰國、中國和美國上市。匹伐他汀鈣為第三代他汀類新藥，是ー個新的3-甲基-3羥基戊ニ酰輔酶還原酶抑制劑類調血脂藥，其特點是具有高效(Img起效)、安全(不與其他常規藥物競爭代謝)，具有良好的耐受性，是目前國際臨床應用中降血脂效果較好的他汀類藥物之一,主要用于治療高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥。匹伐他汀鈣現有劑型為片劑，進ロ產品為日本興和制造，商品名為“カ清之”，于2008年經SFDA批準，規格有lmg、2mg ；國內生產片劑的廠家為北京雙鶴藥業股份有限公司，商品名為“冠爽”，于2009年上市，規格為Img和2mg;2011年5月31日SFDA亦批準江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司生產該品種，規格為Img和2mg。日本興和株式會社的“力清之”占據該品種醫院用藥金額77. 4%的比例，基本上控制著國內醫院的用藥情況，雙鶴藥業的比例較小。匹伐他汀因用量微小但療效極好而被藥學界看成是ー款“超級他汀”產品，其已被列為全球18種銷售潛力最大的新藥，發展前景十分廣闊。中國專利CN200510057110. 2公開了ー種匹伐他汀藥物組合物，pH值大于6小于7,并指出該組合物不含有堿性的pH調節劑，另外該藥物組合物還含有填充劑、崩解劑等。中國專利申請CN200710173432. 2，名稱匹伐他汀鈣片及其制備方法。是以乳糖作為填充劑，碳酸氫鈉作為穩定劑，交聯羧甲基纖維素鈉為崩解劑，不限定種類的粘合剤，以及ニ氧化硅為助流劑，硬脂酸鎂和滑石粉為潤滑剤，采用濕法制粒エ藝制備而成。CN201010237658. 6公開了用堿性試劑穩定的匹伐他汀鈣組合物，其堿性試劑選自氧化鎂，能提高含匹伐他汀鈣組合物的穩定性。CN200710173432. 2公開了ー種匹伐他汀鈣片，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀鈣、碳酸氫鈉、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、粘合劑、ニ氧化硅、硬脂酸鎂+滑石粉、包衣為卡樂康包衣粉，采用濕法制粒。CN200510110676. 7公開的匹伐他汀鈣藥物組合物，包括主藥匹伐他汀鈣和藥用輔料，輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑剤、堿性輔料，不含有黏合剤。CN96192065. 3公開了用堿性試劑穩定的匹伐他汀鈣藥物組合物，其中堿性試劑為
硅酸鋁酸鎂、L-精氨酸或磷酸氫ニ鉀。
CN93100650. 3公開了含有ー種β -羥基-β -甲基戊ニ酸單酰輔酶還原酶抑制劑的穩定的藥物組合物。該組合物的水溶液或分散液的PH值至少保持在8的堿性介質。上述現有技術的匹伐他汀鈣組合物在儲存過程中仍不同程度地存在產品穩定性差，放置過程外觀發生變化，有關物質含量升高的問題，影響產品質量。因此，本專利提供一種穩定性好，含量均勻的匹伐他汀鈣片，該產品穩定性好，利于存放。另外，本發明還提供一種制備該匹伐他汀鈣片的方法，該方法エ藝簡單，重現性好，可降低生產成本；所得組合物有效成分含量、溶出度均符合藥品標準。

發明內容
匹伐他汀鈣片上市的規格為Img和2mg，小規格的片劑對含量均勻度提出了更高的要求，因此制備エ藝的難度在于滿足小規格制劑的含量均勻性要求，同時要適用于エ業生產，還需要使所獲得的產品具有良好的穩定性。本發明的發明人經過長期實驗發現，對于匹伐他汀鈣片劑而言，采用現有技術公開的輔料，利用現有技術公開的處方比例和制備方法得到的產品均未能獲得令人滿意的穩定性。本發明采用直壓輔料和粉末直接壓片技木，不僅獲得了良好的穩定性，所得產品含量均勻，并且制劑エ藝簡單，重現性良好，適于規模生產。本發明提供一種匹伐他汀鈣片劑，由片芯和包衣層組成，片芯按重量百分比計，包括下述組分匹伐他汀鈣1_3%、直壓填充劑60-80%、常規填充劑10-30%、分散劑1_3%、穩定劑1_3%、崩解劑3-7%、潤滑劑O. 3-0. 8%，其中直壓填充劑為硅化微晶纖維素。本發明所述的包衣層成分為卡樂康包衣粉，用量為片芯總重量的2. 5-4%。進ー步地，本發明的匹伐他汀鈣片中，常規填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉中的ー種或多種，優選預膠化淀粉；分散劑為微粉硅膠；穩定劑選自硅酸鋁鎂、磷酸氫ニ鉀、磷酸氫ニ鈉、碳酸氫鈉中的ー種或多種，優選碳酸氫鈉；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的ー種或多種，優選低取代羥丙基纖維素；潤滑劑選自硬脂酸鎂，微粉硅膠或滑石粉中的ー種或多種，優選硬脂酸鎂。本發明在匹伐他汀鈣片的制備過程中添加碳酸氫鈉為穩定劑，并限定其用量在一定范圍，使匹伐他汀鈣處于PH7. 7-7. 9的弱堿性的穩定環境中，提高制劑的穩定性。另外，在匹伐他汀鈣片的制備過程中采用特殊的直壓填充劑硅化微晶纖維素。直壓填充劑是指適于直接壓片法采用的填充劑，具有增加藥物流動性、可壓性和分散性的特點。匹伐他汀鈣原料比重小，易吸潮及靜電結團，制備過程中的混合均勻性較難實現。經過試驗對比，發現硅化微晶纖維素比表面積大，吸附性能強，可解決混合均勻度的問題，同時具有極佳的流動性、可壓性和分散性，還可以促進崩解。另外，處方中加入分散劑微粉硅膠進一步解決匹伐他汀鈣原料靜電結團問題，有利于原料分散均勻。本發明所述的卡樂康包衣粉是ー種常規市售包衣材料，主要用于矯味，避免原料的苦味引起患者不適。本發明還提供一種制備所述的匹伐他汀鈣片的方法，步驟如下
①預處理原輔料過篩；
②預混合稱取處方量的匹伐他汀鈣與分散劑預混，再稱取處方量的硅化微晶纖維素和穩定劑，共同加入攪拌混合器中，攪拌混合。再稱取處方量的常規填充劑和崩解劑，加入混合器混合；
③總混預混合的物料中，加入潤滑劑混合；
④中間體檢測取混合好的物料進行含量及含量均勻度測定；
⑤壓片中間體檢測合格后壓片； ⑥包衣
包衣液配制配制包衣液，過篩，備用；
包衣操作將合格片芯置包衣鍋內，進行包衣，干燥得匹伐他汀鈣包衣片。上述制備方法中，步驟①中匹伐他汀鈣原料過100目篩，穩定劑粉碎過100目篩，其余輔料過60目篩；步驟⑥中包衣液過100目篩。進ー步地，上述方法中，常規填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉中的ー種或多種，優選預膠化淀粉；分散劑為微粉硅膠；穩定劑選自硅酸鋁鎂、磷酸氫ニ鉀、磷酸氫ニ鈉、碳酸氫鈉中的ー種或多種，優選碳酸氫鈉；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的ー種或多種，優選低取代羥丙基纖維素；潤滑劑選自硬脂酸鎂，微粉硅膠或滑石粉中的ー種或多種，優選硬脂酸鎂；包衣液為卡樂康包衣粉溶液。上述制備方法中，步驟⑥中包衣液的濃度為8%_15%。上述制備方法中，步驟⑥中包衣至片芯增重2. 5% 4%時停止噴液。對于藥用組合物而言，其含有的多種組分之間存在著復雜的相互關系，其中ー種組分、含量或其規格的變化，甚至加入方式的變化，都可能對其他組分構成影響，進而影響整個組合物的性質。在實踐中，發明人發現了如下問題1、匹伐他汀鈣在光照和濕熱共存條件下不穩定，高濕條件下易吸潮。因此在片劑生產過程中若遵循小規格制劑的指導原則首選濕法制粒壓片エ藝，則易產生超限的熱降解產物；若采用粉末直接壓片エ藝，對輔料的性質要求高，但采用粉末直接壓片エ藝，可極大提高產品的穩定性和エ藝的簡單重現性。2、硅化微晶纖維素是ー種適用于粉末直壓的藥用輔料，本發明的發明人在實踐中發現，采用硅化微晶纖維素制備匹伐他汀鈣片，所得的制劑含量均勻度及外觀良好，且物理和化學穩定性良好。發明人又嘗試了以其它直壓填充劑，如直壓乳糖、Starlac為填充劑，以硅酸鋁鎂、磷酸ニ氫鈉、磷酸ニ氫鉀等幾種堿性穩定劑。結果發現以直壓乳糖和Starlac為填充劑，制劑的含量均勻度不能達到質量標準的要求；試驗過程中發現碳酸氫鈉不同量的加入，處方粉末PH基本在7. 5 8. 3范圍內，但濕法制粒干燥過程中，顆粒變黃，且pH值明顯升高至10. 3左右，原因為碳酸氫鈉在濕顆粒干燥過程中會轉化為碳酸鈉導致堿性増加，因此濕法制粒處方的堿性劑不宣選擇碳酸氫鈉；硅酸鋁鎂因自身堿性較弱，處方中加入的量較大，因此制備的片劑光澤度較差，隨著硅酸鋁鎂量的増加，處方PH變化不大，最高可至7. 9 ；Na2HPO4和K2HP04.3H20的堿度較高，處方中加入的用量范圍較窄，而NaHCO3堿度較低，在處方中加入的用量范圍較寬。在實施方案中，本發明提供了包含I至2mg，例如Img和2mg的匹伐他汀鈣片，這也源自于不同規格等比例放大的實驗設計，這樣不僅有利于生產，更有利于不同患者的多種選擇，使得患者的順應性更好。
本發明的有益效果是制備的片劑溶出迅速完全、質量穩定、適合長期儲存，經與上市產品“力清之”對比，其含量、性狀、鑒別、溶出、含量均勻性等指標均符合要求。本發明制備的產品可以達到較優的外觀、良好的制備エ藝和優于現有上市產品的物理和化學穩定性。
具體實施例方式以下實施例是對本發明的具體說明，不應對本發明的范圍構成限制。實施例I ー種Img匹伐他汀鈣片，片芯按重量百分比％包括下述組分
權利要求
1.一種匹伐他汀鈣片，包括包衣層和片芯，其特征在于片芯按重量百分比計，包括下述組分匹伐他汀鈣1-3%、直壓填充劑60-80%、常規填充劑10-30%、分散劑1_3%、穩定劑1_3%、崩解劑3-7%、潤滑劑O. 3-0. 8%，其中直壓填充劑為硅化微晶纖維素。
2.如權利要求I所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于所述包衣層成分為卡樂康包衣粉，用量為片芯總重量的2. 5%-4%。
3.如權利要求I所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于常規填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉中的ー種或多種；分散劑為微粉硅膠；穩定劑選自硅酸鋁鎂、磷酸氫ニ鉀、磷酸氫ニ鈉、碳酸氫鈉中的ー種或多種；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的ー種或多種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠或滑石粉中的一種或多種。
4.如權利要求3所述的匹伐他汀鈣片，其特征在于常規填充劑為預膠化淀粉；分散劑為微粉硅膠；穩定劑為碳酸氫鈉；崩解劑為低取代羥丙基纖維素；潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.一種制備如權利要求1-4中任意一項所述的匹伐他汀·丐片的方法,其特征在于包含如下步驟 ①預處理原輔料過篩； ②預混合稱取處方量的匹伐他汀鈣與分散劑預混，再稱取處方量的硅化微晶纖維素和穩定劑，共同加入攪拌混合器中，攪拌混合，再稱取處方量的常規填充劑和崩解劑，加入混合器混合； ③總混預混合的物料中，加入潤滑劑混合； ④中間體檢測取混合好的物料進行含量及含量均勻度測定； ⑤壓片中間體檢測合格后壓片； ⑥包衣 包衣液配制配制包衣液，過篩，備用； 包衣操作將合格片芯置包衣鍋內，進行包衣，干燥得匹伐他汀鈣包衣片。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于步驟①中匹伐他汀鈣原料過100目篩，穩定劑粉碎過100目篩,其余輔料過60目篩；步驟⑥中包衣液過100目篩。
7.如權利要求5所述的方法，其特征在于常規填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉中的ー種或多種；分散劑為微粉娃膠；穩定劑選自娃酸招鎂、磷酸氫ニ鉀、磷酸氫ニ鈉、碳酸氫鈉中的ー種或多種；崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮中的ー種或多種；潤滑劑選自硬脂酸鎂，微粉硅膠或滑石粉中的ー種或多種；包衣液為卡樂康包衣粉溶液。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于常規填充劑為預膠化淀粉；分散劑為微粉硅膠；穩定劑為碳酸氫鈉；崩解劑為低取代羥丙基纖維素；潤滑劑為硬脂酸鎂。
9.如權利要求5所述的方法，其特征在于步驟⑥中包衣液的濃度為8%-15%。
10.如權利要求5所述的方法，其特征在于步驟⑥中包衣至片芯增重2.5% 4%時停止噴液。
全文摘要
本發明涉及一種匹伐他汀鈣片及其制備方法，所述匹伐他汀鈣藥物組合物由片芯和包衣層組成，其中片芯按重量百分比(%)計由以下組分組成匹伐他汀鈣1-3%、直壓填充劑60-80%、常規填充劑10-30%、分散劑1-3%、穩定劑1-3%、崩解劑3-7%、潤滑劑0.3-0.8%。其中直壓填充劑為硅化微晶纖維素，包衣層成分為卡樂康包衣粉。本發明藥物組合物的制備工藝采用粉末直接壓片法。本發明制備的匹伐他汀鈣片含量均勻，溶出效果好，放置過程中質量穩定，制備方法簡單易行，有利于工業化應用。
文檔編號A61K9/28GK102688206SQ20121017011
公開日2012年9月26日 申請日期2012年5月29日 優先權日2012年5月29日
發明者馮彩霞, 宋倩男, 梁敏, 郝衛華 申請人:石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司