一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法與流程

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本發明涉及藥物制備技術領域，具體涉及一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法。

背景技術：

鹽酸厄羅替尼(Erlotinib Hydrochloride)，由Genetech、OSI、Roche三家公司共同開發，由Roche(羅氏公司)生產，是用于治療對至少一種化療方案失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的創新藥物。于2004年11月獲得美國FDA批準，并于2005年9月獲歐盟批準上市，已于2006年4月在中國上市。FDA2005年也批準了厄羅替尼與吉西他濱聯合用于晚期胰腺癌的治療，成為近10年來首個被批準的晚期胰腺癌治療藥物。

鹽酸厄羅替尼為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)。其通過在細胞內與三磷酸腺苷競爭結合受體酪氨酸激酶的胞內區催化部分，抑制磷酸化反應，從而阻滯向下游增殖信號傳導，抑制腫瘤細胞配體依賴或配體外依賴的HER-1/EG-FR的活性，達到抑制癌細胞增殖作用

鹽酸厄羅替尼的合成主要是通過4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與間氨基苯乙炔反應得到的。

美國專利US5747498公開了鹽酸厄羅替尼的合成中，作為中間體的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮，并公開了由該中間體制備鹽酸厄羅替尼的合成方法。目前，鹽酸厄羅替尼的合成路線主要采用上述兩篇專利中所報道方法，其通用合成路線如下：

上述路線以3,4-二羥基苯甲酸乙酯為原料，先和溴乙基甲醚反應，然后硝化，還原硝基為氨基，環化，氯代，縛酸劑存在下和3-乙炔基苯胺反應得到厄羅替尼，酸化后得到鹽酸厄羅替尼。

專利CN101463013A，報道了另一種合成路線：

以上兩種路線均通過4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與間氨基苯乙炔反應得到厄羅替尼，然后進行酸化得到鹽酸厄羅替尼。在生產過程中，通常是4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉與間氨基苯乙炔進行縮合反應后，對厄羅替尼進行萃取和結晶等純化過程，所得厄羅替尼再與鹽酸反應成為鹽酸鹽產品鹽酸厄羅替尼。此工藝過程復雜，成本上升。經過了多次純化，收率下降。進行縮合反應時，雜質含量較大，對后續的純化帶來壓力。

技術實現要素：

為克服背景技術的不足，本發明的目的是提供一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法，該制備方法工藝過程簡單、操作簡便易行、生產成本低，適宜于大規模工業化生產。

一種一步法制備鹽酸厄羅替尼的方法，具體包括以下步驟：

(1)以6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮為起始原料，與氯代試劑進行氯代反應后得反應液Ⅰ；

(2)將反應液Ⅰ倒入冰水中，將有機相分離后減壓蒸除，向蒸餾殘液中加入溶劑，攪拌升溫至固體溶清，加入活性炭，攪拌、過濾后得濾液Ⅱ；

(3)在濾液Ⅱ中加入3-氨基苯乙炔，縮合反應后得反應液Ⅲ；

(4)反應液Ⅲ經降溫、攪拌、離心、干燥后即得鹽酸厄羅替尼。

上述制備路線中，各步驟的具體工藝條件如下：

(一)步驟(1)中：

所述氯代試劑選自草酰氯、二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，優選為三氯氧磷；

所述氯代試劑與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩爾比為0.8～4:1；作為優選，所述氯代試劑與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩爾比為1.3～1.7:1；在此優選范圍內，原料6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮能夠完全轉化為所需要的中間體化合物，也不致于使用過多的氯化試劑；

所用的溶劑選自二氯甲烷、甲苯、環已烷、正庚烷等惰性溶劑或者混合溶劑；作為優選，所用的溶劑為二氯甲烷；

根據反應活性不同，所述氯代反應的溫度為0～50℃；作為優選，所述氯代反應的溫度為20～30℃；氯代反應的溫度低于20℃，反應速度減慢，需要更長的反應時間才能使反應完全；溫度高于30℃，副反應增多，造成產品中雜質含量上升，收率下降；

在氯代反應過程中，會產生一個難以去除的雜質A，其化學結構與生成機理如下：

為了避免雜質A的生成，關鍵在于加入N,N-二甲基甲酰胺以及氯代試劑的加入方式，作為優選，將6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮與溶劑混合均勻后，加入N,N-二甲基甲酰胺，控制反應釜中混合溶液的溫度為0～50℃，然后再一次性快速加入氯代試劑，該加料方式能有效避免雜質A的產生，N,N-二甲基甲酰胺的加入可以有效地增加原料6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮在反應液中的溶解度，同時N,N-二甲基甲酰胺能與氯代試劑作用，增強氯代試劑的反應活性，促進氯代反應的速度，使原料在反應液中的濃度快速下降，減少原料與氯代產物的縮合，亦即減少了雜質A的生成量；

作為優選，N,N-二甲基甲酰胺與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的投料摩爾比為0.5～3:1；進一步優選，N,N-二甲基甲酰胺與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩爾比為1.0～1.5:1，在此優選范圍內，雜質A在反應液中的含量能有效地控制在0.3％以內，N,N-二甲基甲酰胺的投加量過低，則雜質A的含量上升，投加量過高則N,N-二甲基甲酰胺不再能使雜質A的含量明顯下降；

所述氯代反應的時間為2～10小時；作為優選，所述氯代反應的時間為3～5小時；反應時間不足3小時，反應不完全，產品收率下降，產品中原料殘留量增大；反應時間達5小時，反應完全；反應繼續延長時間，不影響產品質量與收率。

(二)步驟(2)中：

作為優選，所述減壓蒸除的過程控制反應釜溫度不超過40℃，真空度≤-0.06MPa；

所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或異丁醇。作為優選，所述溶劑為甲醇；

所述活性炭的用量為6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮投加量的0～5％；作為優選，所述活性炭的用量為6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮投加量的0.5～5％，進行步驟(1)中所述的氯代反應后，雜質A的存在會對后續產品的純化帶來壓力，本發明在進行縮合反應之前，采用活性炭脫色過濾的方法簡單有效地降低了產品中雜質A的含量。

(三)步驟(3)中：

本發明進行縮合反應時，直接利用反應中產生的氯化氫與厄羅替尼進行反應一次性得到鹽酸鹽產品鹽酸厄羅替尼，不需要分離出中間體，此工藝過程簡單，無需精制即可得高純度的產品；

所述3-氨基苯乙炔與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩爾比為0.8～1.5:1；作為優選，所述3-氨基苯乙炔與6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮的摩爾比為0.95～1.05:1；3-氨基苯乙炔用量過少，氯化物反應不完全，產品收率下降；3-氨基苯乙炔用量過高，則產品中可能存在過多的3-氨基苯乙炔，這影響產品的純度，即影響產品質量。

所述縮合反應的溫度為20℃以上，溶劑回流溫度以下；作為優選，所述縮合反應的溫度為65℃以上，溶劑回流溫度以下；縮合溫度低于65℃，反應速度緩慢，產品雜質含量上升；

所述縮合反應的時間為2～10小時；作為優選，所述縮合反應的時間為3～4小時；反應時間低于3小時，反應不完全；反應時間高于4小時，對產品質量和收率不產生明顯影響。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

(1)在進行氯化反應時，通過嚴格控制工藝條件，減少了雜質A的產生；

(2)在縮合反應前采用活性炭脫色的方法降低雜質A的含量，以減輕后續純化的壓力，簡化工藝步驟；

(3)氯代反應完成后，不需要將氯代物進行分離純化，直接進行后續反應，簡化工藝步驟，也減少了結晶分離出中間體對中間體產生的損失；

(4)進行縮合反應時，直接利用反應中產生的氯化氫與厄羅替尼進行反應一次性得到鹽酸鹽產品鹽酸厄羅替尼，不需要分離出中間體，此工藝過程簡單，無需精制即可得高純度的產品；

(5)反應條件溫和，生產成本低，整條路線收率高，副產物少，產品純度高，反應穩定可控，后處理簡單，能實現工業化連續生產。

附圖說明

圖1為雜質A的¹H NMR譜圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例進一步闡述本發明，應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的保護范圍。

實施例1

(1)向反應釜中加入400Kg二氯甲烷與30.0Kg 6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4(3H)-酮，混合均勻后，加入7.3Kg N,N-二甲基甲酰胺，控制反應釜中反應液溫度在10～30℃，一次性快速加入23.5Kg三氯氧磷，滴完后，反應釜中反應液升溫至回流反應3h，得反應液Ⅰ，經檢測，反應液Ⅰ中，雜質A的含量為0.2％以下，雜質A的¹H NMR譜圖如圖1所示。

(2)將反應液Ⅰ加入到800Kg冰水中，攪拌、靜置、分層。有機相用110Kg水洗滌一次后進行減壓蒸除，控制反應釜夾套溫度不超過40℃，真空度≤-0.06MPa，減壓蒸餾有機層至無餾份流出。向蒸餾殘液中加入471Kg甲醇，攪拌下升溫至固體溶清。加入0.6Kg活性炭，攪拌、過濾后得濾液Ⅱ，濾液Ⅱ中未檢出雜質A。

(3)在濾液Ⅱ中加入11.9Kg 3-氨基苯乙炔，升溫至回流反應3h，得反應液Ⅲ。