一種改善溶出度和穩定性的鹽酸厄洛替尼片及其制備方法
【專利說明】一種改善溶出度和穩定性的鹽酸厄洛替尼片及其制備方法
[0001] (一）技術領域：本發明涉及一種以鹽酸厄洛替尼為活性成分具有改善溶出度和 穩定性的藥物組合物及其制備方法，屬于醫藥技術領域。
[0002] (二）【背景技術】：鹽酸厄洛替尼是N-(3_乙炔苯基）_6, 7-雙（2-甲氧乙氧 基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的INN命名。此化合物具有如下結構：
[0003]
[0004] 鹽酸厄洛替尼是由0SI制藥、Genentech和瑞士羅氏公司共同開發的新型小分子 靶向抗腫瘤藥物。鹽酸厄洛替尼是表皮生長因子受體（EGFR)/人表皮生長因子受體1(也 稱為HER1)的酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制細胞內的EGFR磷酸化，EGFR通常表達于正常 細胞和腫瘤細胞的表面，其已被美國和歐盟批準用于至少一個化療方案失敗的局部晚期或 轉移的非小細胞肺癌的二三線治療和胰腺癌的一線治療。鹽酸厄洛替尼用于頭頸部腫瘤、 結直腸癌、卵巢癌、肝癌（III期），乳腺癌、食管癌、腎癌、腦癌、膽管癌、鱗狀細胞癌（II期） 等治療的臨床研究正在進行中。鹽酸厄洛替尼于2004年首次在美國上市，現已在全球30 多個國家上市。
[0005] 根據FDA對原研藥特羅凱;Tarcevau'審評文獻，依據生物藥劑學分類系統（BCS)， 判斷鹽酸厄洛替尼為低溶解度、高滲透性，即屬于BCS II類。專利CN100506803C中也對鹽 酸厄洛替尼的溶解度進行了闡述。晶型A和晶型B在pH= 1的溶液中，20°C下平衡20分 鐘后，溶解度只有〇. 017%和0. 003%。所以，溶出是制劑體內吸收的限速步驟。因此目前 需要改進的技術問題在于，提高藥物溶解度，從而提高藥物的生物利用度。
[0006] 因此，有必要提供一種適合工業化的，提高藥物溶解度，能改善藥物溶出速度和藥 物組合物穩定性的固體口服片。
[0007](三）
【發明內容】
：本發明的任務是提供一種處方成分少、輔料簡單易得、易工業化、 溶出完全、質量穩定的鹽酸厄洛替尼片劑。
[0008] 專利CN103110597中對處方中添加HLB值在10~20間的表面活性劑，優選為聚 氧乙烯氫化蓖麻油商品名為fK.ol丨iphor?RH40，但在本發明的具體試驗過程中發現該表面 活性劑與鹽酸厄洛替尼原料1:5比例共混后，在相對濕度為92. 5% RH條件下，會使鹽酸厄 洛替尼原料明顯吸濕，原因是聚氧乙烯氫化蓖麻油為粘稠液體或膏體，本身就具有吸濕性， 這一特點也會在制備工藝上增加混合均勻度的困難，進而影響片重差異。
[0009] 專利CN103784411中采用了先制備鹽酸厄洛替尼原料與聚乙二醇的固體分散體， 在與藥用輔料填充劑、崩解劑混合后，加水濕法制粒。但在本發明的具體試驗過程中發現鹽 酸厄洛替尼原料在顯著吸濕條件下含量下降明顯，故采用濕法制粒進行工業化生產會有較 大的挑戰。
[0010] 為此，在本發明中提供了一種鹽酸厄洛替尼片劑，該鹽酸厄洛替尼片劑包括片芯 和包衣，片芯按照重量百分含量包括如下組分：鹽酸厄洛替尼20%~36%、填充劑50%~ 60 %、崩解劑5 %~10 %、表面活性劑0. 1 %~5 %、潤滑劑0. 1 %~3 %、助流劑0. 1 %~ 3%、粘合劑適量；鹽酸厄洛替尼片劑中包衣按照包衣重量計算，包衣占總片劑重量成分比 為3% -4%，其余為片芯，包衣包括如下組分：水溶性包衣材料和包衣溶劑，其中水溶性包 衣材料選自聚乙烯吡咯烷酮或歐巴代；包衣溶劑選自水或乙醇中的一種或二種的組合物。 本發明還提供制備鹽酸厄洛替尼片劑的方法，根據鹽酸厄洛替尼藥物的性能，通過鹽酸厄 洛替尼打粉到合適的粒徑大小，將在合理的比例范圍內采用強效崩解劑，同時聯合使用表 面活性劑和其它輔料使難溶性藥物鹽酸厄洛替尼溶出，該鹽酸厄洛替尼片劑中各種藥物成 分控制在該范圍內，更有利于使用過程中活性鹽酸厄洛替尼成分溶出，進而增加鹽酸厄洛 替尼的溶解度，提高其生物利用度。
[0011] 本領域技術人員在閱讀本發明的基礎上，根據合理的分析能夠得到粘合劑的合適 用量，在此不再贅述。
[0012] 優選的，在本發明中使用的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預交化淀粉、硫酸鈣、磷 酸鈣、甘露醇或糊精中的一種或一種以上的組合物。
[0013] 在本發明中使用的崩解劑選自羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉 鈉、交聯羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種或一種以上的組合物。
[0014] 在本發明中使用的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉或吐溫中的一種或二種的組 合物。
[0015] 在本發明中使用的潤滑劑選自硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中的一種或二種的組合 物。
[0016] 在本發明中使用的助流劑選自微粉硅膠或滑石粉中的一種或二種的組合物。
[0017] 在本發明中使用的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮或淀粉的 一種或一種以上的組合物。
[0018] 在本發明的一種具體的實施方式中，上述鹽酸厄洛替尼片劑中包衣按照包衣重量 計算，包衣占總片劑重量成分比為3% -4%，其余為片芯，包衣包括如下組分：水溶性包衣 材料和包衣溶劑，其中水溶性包衣材料選自聚乙烯吡咯烷酮或歐巴代；包衣溶劑選自水或 乙醇中的一種或二種的組合物。
[0019] 本發明還提供一種上述鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法，步驟如下：
[0020] (1)將鹽酸厄洛替尼原料進行微粉碎，控制其平均粒徑在5-10μm之間；
[0021] (2)將粉碎后鹽酸厄洛替尼原料與總重量50~70%的填充劑及表面活性劑混合 均勻，再與總重量50~70%的崩解劑混合均勻，加入粘合劑適量混合均勻，干法制粒；
[0022] (3)將上述顆粒整理后，加入剩余填充劑和剩余崩解劑，混合均勻，再與潤滑劑及 助流劑混合均勻，壓片即得片芯；
[0023] (4)將片芯置包衣鍋內，包衣、干燥后即得鹽酸厄洛替尼片劑。
[0024] 本發明所提供的鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法具有工藝簡單、質量可控、穩定性 良好等優點，其通過采用強效崩解劑，同時聯合使用表面活性劑等的組合，使難溶性藥物鹽 酸厄洛替尼溶出；在工藝中采用微粉化方式，增加鹽酸厄洛替尼的溶解度，提高其生物利用 度。通過處方及工藝的改進，顯著提高了有效成分，難溶性藥物鹽酸厄洛替尼的溶出度，提 高了藥物的生物利用度，從而提高療效。
[0025] 上述鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法中填充劑，由第一填充劑和第二填充劑構成， 第一填充劑占填充劑總重量的50~70% ;崩解劑由第一崩解劑和第二崩解劑構成，第一崩 解劑占所述崩解劑中重量的50~70% ;此時，鹽酸厄洛替尼片劑的制備步驟包括：
[0026] (1)將鹽酸厄洛替尼進行微粉碎，控制其百分之九十粒徑在1-20 ym之間，平均粒 徑在5-10 um之間；
[0027] (2)將粉碎后鹽酸厄洛替尼與第一填充劑（總重量50~70%的填充劑）及表面 活性劑混合均勻后，混合物再與第一崩解劑（總重量50~70%的崩解劑）混合均勻，加入 粘合劑適量混合均勾，干法制粒；
[0028] (3)將上述顆粒整理后，加入第二填充劑（剩余填充劑）和第二崩解劑（剩余崩解 劑），混合均勻，再與潤滑劑及助流劑混合均勻，壓片即得片芯；
[0029] (4)將片芯置包衣鍋內，包衣，干燥后即得鹽酸厄洛替尼片劑。
[0030] 本發明所提供的鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法通過采用兩種不同的填充劑以及 崩解劑內外加法，提高了這種鹽酸厄洛替尼片劑的崩解速度，提高了其溶解度以及穩定性。
[0031] 優選的，上述片芯中：第一填充劑和第二填充劑分別選自乳糖、微晶纖維素、預交 化淀粉、硫酸鈣、磷酸鈣、甘露醇或糊精中的一種或一種以上的組合物；更優選的，第一填充 劑選自乳糖、預交化淀粉中的一種；第二填充劑選自硫酸鈣、磷酸鈣、微晶纖維素、甘露醇或 糊精中的一種。
[0032] 優選，上述第一崩解劑和第二崩解劑分別選自羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維 素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯羧甲淀粉鈉、交聯聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種或一種以上 的組合物。
[0033] 片芯的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉和/或吐溫。
[0034] 片芯的潤滑劑選自硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉。
[0035] 片芯的助流劑包括但不限于微粉硅膠或滑石粉中的一種或二種的組合物。
[0036] 片芯的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮或淀粉的一種或一種 以上的混合物。
[0037] 更為優選的，上述鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法中，片芯中第一填充劑為；乳糖； 第二填充劑為微晶纖維素；崩解劑為羥甲淀粉鈉；表面活性劑是十二烷基硫酸鈉；潤滑劑 和助流劑是硬脂酸鎂和微粉硅膠的組合物；粘合劑為聚維酮。 (四）
【附圖說明】
[0038] 圖1鹽酸厄洛替尼片的0個月的有關物質HPLC圖譜。
[0039] 圖2鹽酸厄洛替尼片的加速6個月的有關物質HPLC圖譜。 (五） 具體實施方案：
[0040] 通過實施例形式的【具體實施方式】進一步說明本發明，但不能限制本發明的內容， 下述實施例僅用具體的某一數值和某一載體來詳細說明和描述本發明，本發明權利要求所 述范圍的任一具體數值和載體，均為可實施。
[0041] 對比實施例1和本發明實施例2(該對比實施例1和本發明實施例2對比，僅對片 芯進行對比，不涉及包衣）
[0042] 含Kolliphor?RH40和十二烷基硫酸鈉的鹽酸厄洛替尼片
[0043]
[0044] 制備工藝：
[0045] (1)將鹽酸厄洛替尼進行微粉碎，控制其百分之九十粒徑在1-20ym之間，平均粒 徑在5-10um之間；
[0046] (2)將粉碎后鹽酸厄洛替尼與表面活性劑、乳糖和適量微晶纖維素混合均勻后，混 合物再與70%交聯聚維酮混合均勻，干法制粒；
[0047] (3)將上述顆粒整理后，先與剩余微晶纖維素和剩