本發明涉及含亞砜和脲結構骨架的含氮衍生物，具體涉及一種亞砜亞磺酰基脲系列化合物的高效率制備方法。
背景技術：
亞砜亞磺酰亞胺是一種同時含有硫氧和硫氮雙鍵但化學性質穩定的化合物，與砜類化合物相比，亞磺酰亞胺的極性更大，能有效改善物質的溶解性，進而構建更多復雜多樣的有用分子。含有亞磺酰亞胺結構的化合物往往具有非常明顯的生物或藥物活性。例如基于亞磺酰亞胺的藥物bay1000394一種cdk抑制劑，被用于晚期實體瘤癌癥患者的臨床治療。阿斯利康(astrazeneca)公司開發的藥物azd6738就是在亞磺酰亞胺結構基礎上構建的有效的atr激酶抑制劑(k.m.foote,j.w.m.nissink,p.turner,morpholinopyrimidinesandtheiruseintherapy.astrazenecapatentwo2011/154737a1,2011.)。最近成功發現的甲硫氨酸亞砜亞磺酰胺(mso)被廣泛應用于有機不對稱合成、c-h直接官能團化反應等熱門研究領域。
含有脲核心骨架結構的化合物廣泛存在于各類天然產物或者具有重要生物或藥物活性的有機分子當中，此外，農藥和材料科學領域也有大量的有機分子含有脲骨架結構((a)a.p.kozikowski,j.zhang,f.j.nan,p.a.petukhov,e.grajkowska,j.t.wroblewski,t.yamamoto,t.bzdega,b.wroblewska,j.h.neale,j.med.chem.2004,47,1729.(b)e.a.terefenko,j.kern,a.fensome,j.wrobel,y.zhu,j.cohen,r.winneker,z.m.zhang,p.w.zhang,bioorg.med.chem.lett.2005,15,3600.(c)q.li,t.m.li,k.w.woods,w.z.gu,j.cohen,v.s.stoll,t.galicia,c.hutchins,d.frost,s.h.rosenberg,h.l.sham,bioorg.med.chem.lett.2005,15,2918.(d)i.gallou,org.prep.proced.int.2007,39,355.(e)a.y.guan,c.l.liu,x.p.yang,m.dekeyser,chem.rev.2014,114,7079.(f)s.j.choi,j.l.lee,y.h.lee,d.y.hwang,h.d.kim,j.appl.polym.sci.2011,121,3516.(g)e.i.pereira,f.b.minussi,a.c.bernardi,c.ribeiro,j.agric.foodchem.2012,60,5267)。santella課題組發現，含有該類骨架的分子bms-817399是一種高親和性的ccr1受體拮抗劑，對治療炎癥尤其是風濕性關節炎有很好的療效。
目前有大量文獻報道了合成含脲結構的化合物的方法，例如：芳胺的光氣化形成異氰酸酯中間體，再與另一分子胺反應可構建脲結構；芳基鹵化物與金屬氰化物的偶聯反應可高效構建脲結構(i.tkatchenko,r.jaouhari,m.bonnet,g.dawkins,s.lecolier,francepatentfr2575467,1986；u.s.patent4,749,806,1988.)；以及金屬鈀催化的芳基鹵代物與一氧化碳以及三氟甲磺酸酯化合物的交叉偶聯反應合成取代脲化合物等(e.v.vinogradova,b.p.fors,s.l.buchwald,j.am.chem.soc.2012,134,11132.)。以上這些方法，為合成脲衍生物提供了許多可供選擇的途徑。
然而，經過文獻調研我們發現，上述方法并不適用于合成含亞砜亞磺酰基脲系列化合物。其原因可能是亞砜亞磺酰胺由于含有s＝o和s＝n雙鍵，這些不飽和鍵在結構上并不穩定，在強酸堿或過渡金屬催化的條件下容易發生轉化。目前已知的合成亞砜亞磺酰脲的方法僅有一例，即johnson等人于1972年報道的利用亞磺酰亞胺和異氰酸酯作為起始反應物，二者在劇烈條件下發生加成反應得到亞砜亞磺酰脲(johnson,c.r.；haake,m.；schroeck,c.w.j.am.chem.soc.1970,92,6594-6598.)。此反應的不足之處是條件比較苛刻，另外，異氰酸酯化學性質也不太穩定，劇毒性質，且容易水解變質，需要預先合成并在苛刻的條件下存儲。
基于脲骨架所具有的天然的強效生物或藥物活性方面的特性，結合亞磺酰基在有機化學中豐富多樣的反應性，我們認為開發新的合成方法合成亞砜亞磺酰脲類化合物具有十分重要的理論研究價值和工業生產方面的現實意義。另外，此類化合物還有利于合成其他結構更加復雜的含亞砜亞磺酰胺結構的天然產物或藥物分子，從而為后續的先導藥物活性分子的高通量篩選提供便利。基于此，本發明旨在通過發展一類無金屬催化的高選擇性偶聯反應，使用結構上更加穩定且廉價易得的酰基疊氮化合物代替傳統的異氰酸酯作為原料，在加熱的反應條件下發生反應，酰基疊氮可在溶劑中原位發生脫除氮氣得到高反應活性的氮卡賓中間體，隨后發生庫爾提斯(curtius)重排反應，所得的中間體再與亞砜亞磺酰胺發生反應，高效率、高化學選擇性地合成含亞砜亞磺酰脲系列化合物。本發明方法無須任何金屬元素作為催化劑或反應促進劑，對各類基團如鹵素(氟、氯、溴、碘)、不飽和烯基基團，氰基、酯基、硝基等敏感基團具有良好的兼容性，這些基團本身具有良好的反應活性，因此所得產物能夠通過其他的有機化學反應發生進一步的轉化，從而在1-亞磺酰基-3-苯基脲骨架上引入更多的官能團。反應只需乙腈作為溶劑即可發生反應，唯一副產物為氮氣，對于大部分常規官能團反應產率極高，可達100％的定量產率，極大地方便了分離提純操作，因而具有十分優越的工業生產潛力。
技術實現要素：
本發明目的在于提供一種亞砜亞磺酰基脲系列化合物的高效率制備方法，本發明的方法化學選擇性高，底物適用性廣、反應條件簡單，操作簡便、催化劑經濟性，成本低、副產物少、產品純度高、便于分離提純、可適用于較大規模的制備。
本發明是這樣實現的，在有機溶劑中，采用亞磺酰亞胺和苯甲酰基疊氮作為反應底物，在70-100℃的條件下，反應2至5小時，可高效得到產物亞砜亞磺酰基脲系列化合物。反應通式如下：
其中r1、r2、r3為h或各種烷基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、硅基等基團，或各種含氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基、酰胺基等各種吸電子基團的芳基或含烷基、烷氧基等供電子的芳基，或雜環基團如呋喃基、噻吩基、吡啶基等。
其中所述的有機溶劑為乙腈。
在本發明的有益效果是：反應無須其他任何金屬元素作為催化劑或促進劑，反應完全在無金屬存在的條件下進行；反應物亞磺酰亞胺與苯甲酰基疊氮的摩爾數比例為1：1.05就能非常順利地進行，由此反應體現出反應物的高效性；反應的產率極高，且唯一副產物為氮氣，十分有利于分離提純，由此也體現了反應具有原子經濟性和環境友好性；由于產物對于鹵素(氟、氯、溴、碘)，不飽和烯基基團，氰基、酯基、硝基等敏感基團具有良好的兼容性，這些基團本身具有良好的反應活性，因此所得產物能夠通過其他的有機化學反應發生進一步的轉化，構建其他一些新型的含亞砜磺酰基脲結構的化合物因此在生物醫藥、農藥和材料科學等領域具有非常好的應用前景。
附圖說明
圖1是根據本發明方法所得產物亞砜亞磺酰基脲系列化合物的結構通式。
具體實施方式
實施例一：
空氣氛圍下將4-甲氧基苯甲酰基疊氮(63.7mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到二苯基亞磺酰亞胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速柱層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3a。產率：96％。以下是產物3a的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.50(s,1h),8.03(d,j＝6.8hz,4h),7.63(d,j＝7.7hz,6h),7.42(d,j＝8.6hz,2h),6.81(d,j＝8.2hz,2h),3.68(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.3,154.8,140.6,133.8,130.2,127.9,120.4,120.0,114.2,55.6.
實施例二：
空氣氛圍下將4-甲基苯甲酰基疊氮(58mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到二苯基亞磺酰亞胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速柱層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3b。產率：91％。以下是產物3b的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.55(s,1h),8.03(d,j＝7.1hz,4h),7.71-7.59(m,6h),7.39(d,j＝8.3hz,2h),7.02(d,j＝8.1hz,2h),2.21(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.3,140.5,138.2,133.8,131.1,130.2,129.4,128.0,118.6,20.8.
實施例三：
空氣氛圍下將苯甲酰基疊氮(882mg,6mmol)溶于有機溶劑乙腈(10ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到二苯基亞磺酰亞胺(1.085g,5mmol)的乙腈(10ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速柱層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3c,產率：87％。以下是產物3c的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.65(s,1h),8.04(d,j＝7.2hz,4h),7.69-7.62(m,6h),7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.22(t,j＝7.7hz,2h),6.93(t,j＝7.2hz,1h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,140.7,140.5,133.9,130.2,129.0,128.0,122.3,118.6.
實施例四：
空氣氛圍下將4-氟苯甲酰基疊氮(59.4mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到二苯基亞磺酰亞胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速柱層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3d。產率：86％。以下是產物3d的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.74(s,1h),8.04(d,j＝7.0hz,4h),7.70-7.61(m,6h),7.54-7.50(m,2h),7.06(t,j＝8.8hz,2h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,140.4,137.1,133.9,130.2,127.9,120.1,115.6,115.4.
實施例五：
空氣氛圍下將4-氯苯甲酰基疊氮(65.2mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到二苯基亞磺酰亞胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速柱層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3e。產率：78％。以下是產物3e的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.81(s,1h),8.04(d,j＝7.2hz,4h),7.70-7.62(m,6h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),7.27(d,j＝8.8hz,2h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,140.3,139.7,133.9,130.3,128.9,127.9,125.9,120.1.
實施例六：
空氣氛圍下將4-碘苯甲酰基疊氮(98.3mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到二苯基亞磺酰亞胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速柱層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3f。產率：83％。以下是產物3f的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.80(s,1h),8.03(d,j＝7.2hz,4h),7.70-7.62(m,6h),7.55(d,j＝8.6hz,2h),7.36(d,j＝8.7hz,2h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,140.6,140.3,137.6,133.9,130.3,127.9,120.9,85.3.
實施例七：
空氣氛圍下將2-萘酰基疊氮(71mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到二苯基亞磺酰亞胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速柱層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3g。產率：96％。以下是產物3g的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.90(s,1h),8.18(s,1h),8.08(d,j＝7.1hz,4h),7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.72-7.58(m,8h),7.41(t,j＝7.2hz,1h),7.33(t,j＝7.2hz,1h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.7,140.4,138.4,134.1,133.9,130.3,129.6,128.6,128.0,127.8,127.5,126.7,124.4,120.1,114.0.
實施例八：
空氣氛圍下將4-硝基酰基疊氮(69.1mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到二苯基亞磺酰亞胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速柱層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3h。產率：67％；以下是產物3h的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ10.36(s,1h),8.14(d,j＝9.2hz,2h),8.06(d,j＝7.2hz,4h),7.76-7.64(m,8h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.5,147.3,141.6,139.9,134.1,130.3,127.9,125.4,118.0.
實施例九：
空氣氛圍下將3-氯苯甲酰基疊氮(65.2mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到二苯基亞磺酰亞胺(65.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3i。產率：87％；以下是產物3i的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.90(s,1h),8.04(d,j＝7.0hz,4h),7.71-7.63(m,7h),7.39(d,j＝8.2hz,1h),7.25(t,j＝8.1hz,1h),6.99–6.97(m,1h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.5,142.3,140.2,134.0,133.5,130.7,130.3,127.9,122.0,117.9,117.0.
實施例十：
空氣氛圍下將4-甲氧基苯甲酰基疊氮(63.7mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到4，4-二氯二苯基亞磺酰亞胺(85.8mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3j。產率：68％；以下是產物3j的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.59(s,1h),8.03(s,4h),7.72(d,j＝5.3hz,4h),7.41(d,j＝6.8hz,2h),6.80(s,2h),3.69(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ156.9,155.0,139.2,139.0,133.6,130.4,130.0,120.1,114.2,55.6.
實施例十一：
空氣氛圍下將4-甲氧基苯甲酰基疊氮(63.7mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到4，4-二甲基二苯基亞磺酰亞胺(73.5mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3k。產率：95％；以下是產物3k的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.43(s,1h),7.87(d,j＝7.9hz,4h),7.41(d,j＝8.5hz,6h),6.80(d,j＝8.4hz,2h),3.68(s,3h),2.35(s,6h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,154.8,144.2,137.9,134.0,130.6,127.8,120.0,114.2,55.6,21.4.
實施例十二：
空氣氛圍下將苯甲酰基疊氮(1.764g,12mmol)溶于有機溶劑乙腈(20ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到乙烯基苯基亞磺酰亞胺(1.67g,10mmol)的乙腈(20ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3l。產率：80％；以下是產物3l的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.56(s,1h),8.01-7.98(m,2h),7.79-7.70(m,3h),7.54(d,j＝7.7hz,2h),7.29-7.22(m,3h),6.95(t,j＝7.3hz,1h),6.44-6.33(m,2h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.5,140.8,138.9,138.2,134.0,130.1,129.5,128.9,128.0,122.3,118.6.
實施例十三：
空氣氛圍下將4-甲氧基苯甲酰基疊氮(63.7mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到乙烯基苯基亞磺酰亞胺(50.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3m。產率：99％；以下是產物3m的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.41(s,1h),8.00(d,j＝7.3hz,2h),7.80-7.71(m,3h),7.44(d,j＝8.9hz,2h),7.29-7.22(m,1h),6.85(d,j＝9.0hz,2h),6.43-6.32(m,2h),3.73(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.4,154.8,139.0,138.3,133.9,130.1,129.3,128.0,120.0,114.1,55.6.
實施例十四：
空氣氛圍下將2-萘酰基疊氮(71mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到乙烯基苯基亞磺酰亞胺(50.1mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3n。產率：87％；以下是產物3n的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.73(s,1h),8.17(s,1h),8.00(d,j＝7.3hz,2h),7.79-7.68(m,6h),7.58-7.55(m,1h),7.41(t,j＝7.5hz,1h),7.35-7.23(m,2h),6.44-6.32(m,2h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.7,138.9,138.5,138.1,134.1,134.0,130.2,129.6,128.5,128.0,127.8,127.5,126.7,124.4,120.2,114.0.
實施例十五：
空氣氛圍下將苯甲酰基疊氮(1.764g,12mmol)溶于有機溶劑乙腈(20ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到甲基苯基亞磺酰亞胺(1.55g,10mmol)的乙腈(20ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3o。產率：93％；以下是產物3o的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.37(s,1h),8.02(d,j＝7.3hz,2h),7.77-7.67(m,3h),7.50(d,j＝7.7hz,2h),7.20(t,j＝7.9hz,2h),6.91(t,j＝7.3hz,1h),3.50(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ158.0,140.9,134.0,133.9,129.9,128.9,127.6,122.1,118.7,43.9.
實施例十六：
空氣氛圍下將4-甲氧基苯甲酰基疊氮(63.7mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到甲基苯基亞磺酰亞胺(46.5mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3p。產率：99％；以下是產物3p的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.24(s,1h),8.05-8.03(m,2h),7.80-7.70(m,3h),7.44(d,j＝9.0hz,2h),6.83(d,j＝9.0hz,2h),3.72(s,3h),3.51(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ157.9,154.7,140.1,134.1,133.8,129.9,127.6,120.1,114.1,55.6,43.9.
實施例十七：
空氣氛圍下將2-萘酰基疊氮(71mg,0.36mmol)溶于有機溶劑乙腈(1ml)中，在80℃于磁力攪拌器中滴加到乙烯基苯基亞磺酰亞胺(46.5mg,0.3mmol)的乙腈(1ml)溶液中，于空氣氛圍下繼續反應3小時，反應過程中用tlc板監測至完全反應。后處理通過快速層析分離得純凈的產品1-亞磺酰基-3-苯基脲化合物3q。產率：96％；以下是產物3q的核磁共振實驗數據：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ9.63(s,1h),8.17(s,1h),8.05(d,j＝7.4hz,2h),7.78-7.69(m,6h),7.58-7.55(m,1h),7.41(t,j＝7.5hz,1h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),3.53(s,3h).
13cnmr(100mhz,d6-dmso)δ158.2,139.9,138.6,134.1,133.9,129.9,129.5,128.4,127.8,127.7,127.4,126.6,124.2,120.2,113.9,43.9.