一種用于共傳輸藥物和液態氟碳的聚合物納米囊泡及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及化學、藥學和生物醫學工程領域，更具體地，設及一種用于共傳輸藥物 和液態氣碳的聚合物納米囊泡及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 腫瘤嚴重威脅著人類的健康，且死亡率居高不下。腫瘤治療有=種主要手段；外科 手術、放射治療和化學藥物治療(化療)，當腫瘤發生擴散和轉移時通常采取化療。臨床上常 用的化療藥物多為疏水型藥物，在水中的溶解度非常低，使用時多采用小分子表面活性劑 對疏水型化療藥物乳化增溶，但該劑型血液穩定性很差，添加的輔料毒副作用也很大，而且 釋放行為不容易控制。而聚合物膠束或者囊泡是一種新型的藥物載體，它是由兩親性共聚 物在水中自主裝形成的納米結構，能負載疏水性藥物而顯著增加藥物的溶解度、提高藥物 的生物利用度，并且借由腫瘤組織的EH?效應被動富集在腫瘤部位。
[0003] 然而，常規的聚合物載藥體系由于其藥物釋放行為不可控，限制了其應用。比如， 聚合物載藥體系的"爆釋"現象導致藥物在血液循環中過早釋放，但到達病灶時釋放剩余藥 物又需要花費較長時間。因此控制載藥體系到達腫瘤細胞后準確釋放藥物，并且能實現藥 物向腫瘤深處的遞送是提高藥物的治療效果的一種有效方式。
[0004]目前，超聲造影作為超聲成像技術中的第=次革命，為多種疾病特別是腫瘤性疾 病的診斷及鑒別診斷提供了有效的依據。而且，超聲的"聲孔效應"也能增加細胞膜和血管 的通透性。據此，可W借助于超聲成像技術，首先實時監測精確定位聚合物載藥體系到達腫 瘤部位，隨后施加超聲波，控制藥物的釋放及其在腫瘤組織的滲透。因此，利用藥物載體同 時包載超聲造影劑巧日液態氣碳）有望顯著提高化療的效果。臨床上，液態氣碳多數是由微 泡負載，如聲諾維等。然而由于商業化的微泡直徑過大，通常為微米級，使得微泡只能局限 于血管系統內，無法通過腫瘤血管內皮間隙到達腫瘤細胞周圍，從而存在治療效果差的缺 陷；因此，仍需尋求一種直徑較小的載藥體系，實現藥物向腫瘤深處的遞送，從而提高藥物 的治療效果。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種酸敏雙親性=嵌段聚合物，由 所述=嵌段聚合物自組裝形成的納米囊泡具有均勻的納米級直徑，所述納米囊泡能夠在體 內穩定循環并富集在腫瘤部位；同時具有良好的增強超聲顯影能力從而在診斷超聲條件下 實現超聲造影的應用，所述聚合物納米囊泡還具有超聲敏感性，在低頻高能量超聲福照的 條件下激發空化效應，實現藥物的可控釋放。
[0006] 本發明的另一目的在于提供上述酸敏雙親性=嵌段聚合物的制備方法。
[0007] 本發明的另一目的在于提供上述酸敏雙親性=嵌段聚合物在制備用于共傳輸藥 物和液態氣碳的聚合物納米囊泡中的應用。
[0008] 本發明的另一目的在于提供上述用于共傳輸藥物和液態氣碳的聚合物納米囊泡 的制備方法。
[0009] 本發明的另一目的在于提供上述用于共傳輸藥物和液態氣碳的聚合物納米囊泡 在腫瘤診斷治療中的應用。
[0010] 為實現上述目的，本發明采用如下技術手段： 一種酸敏雙親性=嵌段聚合物，所述聚合物由聚己二醇-酸敏段1-酸敏段2 =嵌段共 聚物構成，所述酸敏段1為聚丙締酷胺基苯棚酸，所述酸敏段2為聚氨酷二甲基己二胺，所 述聚己二醇段的分子量為2000~5000,所述酸敏段1的分子量為2000~6000,所述酸敏 段2的分子量為1000~2000。
[0011] 優選地，所述聚己二醇的分子量為2000,所述酸敏段1的分子量為4000,所述酸敏 段2的分子量為1600。
[0012] 上述酸敏雙親性=嵌段聚合物的制備方法，具體包括如下步驟： 51 天冬氨酸和苯甲醇為原料制備得到天冬氨酸節醋； 52 天冬氨酸節醋為原料，緩慢加入S光氣，回流制備得到節氧幾基天冬氨酸酸酢； 53 ;用正了胺伯氨基引發節氧幾基天冬氨酸酸酢開環聚合合成BA-PBLA，并W BA-PBLA、S己胺和漠己酷漠為原料制備BA-PBLA-COC&Br，然后將BA-PBLA-C0CH2化與疊氮 化鋼反應制備BA-PBLA-Ns; 54 ; 硫代碳酸醋CTA作為鏈轉移劑，通過含伯氨基的聚己二醇與CTA的駿基酷胺化 反應制備陽G-CTA; 55 ;WPEG-CTA為原料，加入丙締酷胺基苯棚酸，經過可逆-加成鏈轉移聚合得到 PEG-PAAPBA-CTA； 56 ;W陽G-PAAPBA-CTA為原料，加入丙締酸丙訣醋和正了胺制備得到己訣基修飾的 PEG-PAAPBA-PA； 57 ;WBA-PBLA-Ns和陽G-PAAPBA-PA為原料制備得到陽G-PAAPBA-PBLA，然后加入DMA 制備巧G-PAAPBA-PAsp值MA)。
[0013] 一種用于共傳輸藥物和液態氣碳的聚合物納米囊泡，所述聚合物納米囊泡是由 PEG-PAAPBA-PAsp值MA)聚合物在堿性條件下自組裝得到包載藥物和液態氣碳的膠束，再調 節抑到7. 4形成納米囊泡，所述納米囊泡的直徑為90~150皿。
[0014] 本發明的共傳輸藥物和液態氣碳的聚合物納米囊泡能在化療的同時提供實時監 測功能，是兼具顯像功能的載藥體系。所述納米囊泡的外殼的親水段和疏水內核中間存在 著一層酸敏響應性亞表層，疏水內核負載藥物和液態氣碳，在抑由10. 0轉變為7. 4時酸敏 響應性亞表層變成疏水膜，疏水內核變成空腔，本發明就是利用S嵌段聚合物在抑轉變時 的核殼結構的該一轉變來實現載藥體系的顯像功能。另外，酸敏響應性亞表層轉變成的疏 水膜將藥物和液態氣碳包裹在空腔內，從而防止藥物的過早釋放。
[00巧]所述納米囊泡的平均直徑約為130nm;本發明制備W陽G-PAAPBA-PAsp〇)MA)聚 合物自組裝得到的納米囊泡的直徑為納米級，打破了現有技術中微米級的微泡只能局限于 血管系統中的缺陷，從而使得納米囊泡能夠通過腫瘤血管內皮間隙到達腫瘤細胞周圍，進 而實現藥物向腫瘤深處的遞送，提高藥物的治療效果。
[0016] 優選地，所述堿性條件為堿性緩沖溶液，所述堿性緩沖溶液的抑為8. 5~10。
[0017] 所述藥物的包裹量占囊泡質量的7~9%，所述液態氣碳的包裹量占囊泡質量的 3. 5~5%〇
[0018] 優選地，所述藥物的包裹量占囊泡質量的8. 9%，所述液態氣碳的包裹量占囊泡質 量的4. 1%。
[0019] 進一步優選地，所述藥物為阿霉素。
[0020] 上述用于共傳輸藥物和液態氣碳的聚合物納米囊泡的制備方法，具體包括如下步 驟： 將PEG-PAAPBA-PAsp值MA)S嵌段共聚物和所述藥物溶解，加入液態氣碳，在超聲作用 下緩慢加至堿性溶液中，密封并超聲解育，透析除去甲醇，調節抑=7. 4形成粗納米囊泡，靜 置、離屯、、過濾、超濾離屯、即得純納米囊泡。
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