環烷基甲酸酯化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種環烷基甲酸酯化合物的制備方法，屬于有機合成領域。
【背景技術】
[0002] 環烷基甲酸酯化合物是一類非常重要的羰基化合物，其骨架廣泛存在于許多具有 生物活性的天然產物和藥物中。因其特殊的生理活性和藥性，一直以來都是有機化學家和 藥物化學家的研究熱點。環烷基甲酸酯化合物可用于治療胃腸道痙攣、腸易激綜合征、原發 性高血壓及心力衰竭等疾病的藥物。環烷基甲酸酯化合物的傳統制備方法包括鹵代環烷烴 化合物與醇化合物的羰基化反應或是環烷基甲酸化合物與醇化合物的酯化反應等等。盡管 這些方法能夠制備得到目標產物，但是反應所使用的起始原料比較復雜，條件也比較繁瑣， 反應的原子經濟性普遍比較低，選擇性也不是很好。
【發明內容】
[0003] 本發明所要解決的問題在于提供一種簡單、原子經濟性高并且適用范圍廣的環烷 基甲酸酯化合物的制備方法。
[0004] 本發明所提供的技術方案具體如下：
[0005] -種環烷基甲酸酯化合物的制備方法，包括以下步驟：在反應器中加入鈀鹽、膦配 體、環烷烴化合物、有機溶劑、醇化合物和過氧化物，混合均勻，然后將反應器放入高壓反應 釜中，在一氧化碳氣氛、90~120°C條件下反應16~24小時，隨后分離并純化，即得到環烷 基甲酸酯化合物，其反應式為：
[000^
[0007] 其中，R1-H為環烷烴化合物，R2OH為醇化合物。
[0008] 所述的環烷烴化合物、醇化合物、鈀鹽、膦配體和過氧化物的摩爾量之比為50~ 70 :1 :0. 01 ~0. 05 :0. 02 ~0. 10 :1. 8 ~2. 0。
[0009] 所述的鈀鹽為氯化鈀、醋酸鈀或三（二亞芐基丙酮）二鈀。
[0010] 所述的有機溶劑為1，2-二氯乙烷或乙腈。
[0011] 所述的環烷烴化合物為環己烷或環戊烷。
[0012] 所述的醇化合物為苯甲醇、2-甲基苯甲醇、3-甲基苯甲醇、4-甲基苯甲醇、4-甲 氧基苯甲醇、4-氟苯甲醇、4-氯苯甲醇、4-溴苯甲醇、4-三氟甲基苯甲醇、4-苯基苯甲醇、 4-羥甲基苯甲酸甲酯、1，4_苯二甲醇、2-萘甲醇、1-萘甲醇、1-苯基乙醇、（S)-(-)-1-苯乙 醇、（R)-(+)-1-苯乙醇、2-苯基乙醇、乙醇或正丁醇。
[0013] 所述的反應器為聚四氟乙烯管。
[0014] 與現有技術相比，本發明具有以下優點和有益效果：
[0015] 本發明所用反應物都廉價易得，反應條件非常簡單，原子經濟性很高，并且可以選 擇性非常高地實現環烷烴化合物與醇化合物的氧化羰基化反應，從而得到環烷基甲酸酯化 合物。本方法可以簡單地制備出具有廣泛應用的治療胃腸道痙攣和腸易激綜合征的藥物雙 環維林的前體。本發明在藥物合成，天然產物等的合成中有很多的應用潛力。
【具體實施方式】
[0016] 下面的實施例可以使本專業技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制 本發明。本發明所用原料均為已知化合物，可由市場購得，或可采用本領域已知的方法合 成。
[0017] 實施例1
[0018] 在聚四氟乙烯管中加入氯化鈀（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、環己烷 (I. 5mL)、1，2-二氯乙燒（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和過氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合 均勻，然后將聚四氟乙烯管放入高壓反應釜中，體系置換為5個大氣壓的一氧化碳氣氛，在 IKTC下反應20小時；停止反應，柱層析得產品環己甲酸芐酯化合物。（使用其他的常規分 離純化的方法也可以得到產品。）
[0019] 實施例2
[0020] 在聚四氟乙烯管中加入醋酸鈀（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、環己烷 (I. 5mL)、1，2-二氯乙燒（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和過氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合 均勻，然后將聚四氟乙烯管放入高壓反應釜中，體系置換為5個大氣壓的一氧化碳氣氛，在 120°C下反應18小時。停止反應，柱層析得產品環己甲酸芐酯化合物。
[0021] 實施例3
[0022] 在聚四氟乙烯管中加入三（二亞芐基丙酮）二鈀（0. 005mmol)、三苯基膦 (0. 02mmol)、環己燒（1.5mL)、l，2_ 二氯乙燒（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和過氧化二叔丁 基（0. 36_〇1)，將聚四氟乙烯管放入高壓反應釜中，體系置換為5個大氣壓的一氧化碳氣 氛，在KKTC下反應16小時。停止反應，柱層析得產品環己甲酸芐酯化合物。
[0023] 實施例4
[0024] 在聚四氟乙烯管中加入氯化鈀（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、環己烷 (I. 5mL)、乙腈（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和過氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合均勾，然后 將聚四氟乙烯管放入高壓反應釜中，體系置換為5個大氣壓的一氧化碳氣氛，在90°C下反 應24小時。停止反應，柱層析得產品環己甲酸芐酯化合物。
[0025] 實施例5
[0026] 在聚四氟乙烯管中，加入氯化鈀（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、環戊烷 (I. 5mL)、1，2-二氯乙燒（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和過氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合 均勻，然后將聚四氟乙烯管放入高壓反應釜中，體系置換為5個大氣壓的一氧化碳氣氛，在 IKTC下反應22小時；停止反應，柱層析得產品環戊甲酸芐酯化合物。
[0027] 實施例 6-24
[0028] 實施例6-24中除了使用的醇化合物不同外，其他反應條件相同，具體為：在聚四 氟乙稀管中，加入氯化鈀（0.0 lmmol)、三苯基膦（0. 02mmol)、環己燒（1.5mL)、l，2_二氯乙 燒（0. 5mL)、醇化合物（0. 20mmol)和過氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合均勾，然后將聚四氟 乙烯管放入高壓反應釜中，體系置換為5個大氣壓的一氧化碳氣氛，在IKTC下反應24小 時。停止反應，柱層析得產品環己甲酸酯化合物。
[0029] 性能測試
[0030] 所有實施例所得到的產品都通過核磁共振譜和高分辨質譜得到了印證。具體如 下：
[0031] 實施例 1-4 核磁及高分辨,H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 38-7. 29 (m，5H), 5. 11 (s， 2H), 2. 35 (tt, J = 11. 4, 3. 6Hz, 1H), I. 95-1. 91 (m, 2H), I. 77-1. 73 (m, 2H), I. 65-1. 62 (m, 1H), I. 5卜I. 41(m, 2H), I. 33-1. 16(m, 3H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 175. 9, 136. 3, 128. 5 ,128. 0, 127. 9, 65. 9, 43. 2, 29. Ο, 25. 7, 25. 4. HRMS (EI) calcd for C14H18O2 [M] +:218. 1307 ； Found:218. 1303。
[0032] 實施例 5 核磁及高分辨：? NMR(400MHz, CDCl3) δ 7· 39-7. 30 (m, 5H), 5· 12 (s, 2H)， 2· 79 (q，J = 8Hz，1Η)，L 95-1. 86 (m，2Η)，L 85-1. 77 (m，2Η)，L 75-1. 65 (m，2Η)，L 61-1. 53 ( m，2Η) · 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 176. 6, 136. 3, 128. 5, 128. 0, 128. 0, 66. 0, 43. 8, 30. 0, 25. 8 .HRMS (EI) calcd for C13H16O2 [M]+ : 204. 1150 ；Found:204. 1149〇
[0033] 實施例 6 核磁及高分辨：? NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 32-7. 30(m, 1H), 7. 25-7. 18 (m, 3H), 5. 11 (s, 2H), 2. 39-2. 31 (m, 4H), I. 94-1. 91 (m, 2H), I. 77-1. 73 (m, 2H), I. 65-1. 63 (m, 1H), I. 50-1. 41 (m, 2H), I. 32-1. 16(m, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 175. 9, 136. 9, 13 4. I, 130. 3, 129. 0, 128. 3, 125. 9, 66. 4, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4, 18. 9. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M] +:232. 1463 ;Found :232. 1459。
[0034] 實施例 7 核磁及高分辨：? NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 25 (m, 1H)，7. 15-7. 12 (m, 3H)，5· 07 (s，2H)，2· 39-2. 31 (m，4H)，I. 95-1. 91 (m，2H)，I. 77-1. 73 (m，2H)，I. 65-1. 62 (m ，lH)，1.5hl.41(m，2H)，1.32-1.16(m，3H).13CMMR(101MHz，CDCl 3)Sl76.0，138.1，136 .I, 128. 8, 128. 7, 128. 4, 125. 0, 65. 9, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4, 21. 4. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M] +:232. 1463 ；Found :232. 1465 〇
[0035] 實施例 8 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 24 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 16 (d, J = 7. 6Hz, 2H), 5. 06 (s, 2H), 2. 37-2. 30 (m, 4H), I. 94-1. 90 (m, 2H), I. 76-1. 72 (m, 2H), I. 65-1. 62 (m, 1H), I. 50-1. 40 (m, 2H), I. 32-1. 15 (m, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 0, 137. 9, 133. 2, 129. 2, 128. I, 65. 8, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4, 2L 2. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M]+ : 232. 1463 ；Found:232. 1461 〇
[0036] 實施例 9 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 28 (d，J = 8. 4Hz, 2H), 6. 88 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 5. 04 (s, 2H), 3. 80 (s, 3H), 2. 32 (tt, J = 11. 2, 3. 6Hz, IH )，I. 92-1. 89 (m, 2H)，I. 76-1. 72 (m, 2H)，I. 64-1. 62 (m, 1H)，I. 49-1. 39 (m, 2H)，I. 31-1. 15 (m ，3H). 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 176. 0, 159. 4, 129. 8, 128. 4, 113. 8, 65. 7, 55. 2, 43. 2, 29. 0， 25. 7, 25. 4. HRMS (EI) calcd for C15H20O3 [M]+ : 248. 1412 ；Found:248. 1407〇
[0037] 實施例 10 核磁及高分辨：? NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 35-7. 30 (m, 2H), 7. 07-7 .01 (m, 2H), 5. 07 (s, 2H), 2. 34(tt, J = 11. 2, 3. 6Hz, 1H), I. 94-1. 90 (m, 2H), I. 77-1. 73( m, 2H), I. 66-1. 62(m, 1H), I. 49-1. 40(m, 2H), I. 33-1. 16(m, 3H). 13C 匪R(101MHz, CDCl3) δ 175. 9, 162. 5 (d, Jc F= 247. 5Hz) 132. I (d, J c F= 3. 0Hz) , 129. 9 (d, J c F = 8. 1Hz)，115. 4 (d, Jcf= 22.2Hz) ,65. 2, 43. I, 28. 9, 25. 7, 25. 4. 19F 匪R (377MHz, CDCl3) δ-114. 0. HRMS(EI)calcd for C14H17FO2[Μ]+ :236. 1213 ；Found:236. 1216〇
[0038] 實施例 11 核磁及高分辨=1H NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 33(d，J = 8. 4Hz, 2H), 7. 27 (d, J = 9. 2Hz, 2H), 5. 06 (s, 2H), 2. 34 (tt, J = 11.2,3. 6Hz, 1H), L 94-1. 90 (m, 2H), I. 77-1. 72 (m, 2H), I. 66-1. 61 (m, 1H), I. 50-1. 40 (m, 2H), I. 33-1. 16 (m, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175. 7, 134. 8, 133. 9, 129. 3, 128. 7, 65. 0, 43. I, 29. 0, 25. 7, 25. 4. HRM S(EI)calcd for C14H17ClO2[M]+ :252. 0917 ；Found:252. 0921 〇
[0039] 實施例 12 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.48 (d，J = 8. 4Hz, 2H), 7. 22 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 5. 05 (s, 2H), 2. 34 (tt, J = 11. 4, 3. 6Hz, 1H), L 94-1. 90 (m, 2H), I. 77-1. 72 (m, 2H), I. 66-1. 61 (m, 1H), I. 50-1. 40 (m, 2H), I. 33-1. 16 (m, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175. 7, 135. 3, 131. 6, 129. 6, 122. 0, 65. 0, 43. I, 28. 9, 25. 7, 25. 4. HRM S(EI)calcd for C14H17BrO2[M]+ :296. 0412 ；Found:296. 0417〇
[0040] 實施例 13 核磁及高分辨=