一種雙重作用的中樞性鎮痛新化合物、制備方法及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種新型雙重作用的中樞性鎮痛新化合 物或其藥用鹽或其水合物或溶劑物的制備方法及在治療疼痛藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 疼痛是許多疾病臨床癥狀，是機體受到傷害性刺激的一種保護性反應。鎮痛藥分 為二大類，作用于中樞神經系統的麻醉性鎮痛藥和作用于外周系統的非留類消炎鎮痛藥， 中樞性鎮痛藥有很強的鎮痛作用，但因其副作用大，尤其是易成癮性而限制了其應用。非甾 類消炎鎮痛藥是一類具有解熱、鎮痛和抗炎作用的藥物，是治療疼痛的基本藥物，鎮痛作用 弱于前者，但副作用相對小，在治療輕度及中等程度疼痛中被認為是一線首選藥物。
[0003] 鹽酸他噴他多是一種新型兼有阿片受體激動和去甲腎上腺素重吸收抑制雙重作 用方式的強中樞性鎮痛藥。2008年1月23日，美國食品與藥品管理局（FDA)已接受鹽酸他 噴他多即釋片的新藥上市申請，用于中重度急性疼痛的治療。研究結果顯示，他噴他多不依 賴代謝活化，沒有活性代謝產物，對急性、炎性和慢性神經病理性疼痛模型都有良效，其效 能介于嗎啡和曲馬多之間，靜脈注射或口服均能獲得滿意的血藥濃度，且比嗎啡更不易產 生鎮痛耐受和軀體依賴，并比等效鎮痛劑量的強阿片類藥更能改善副作用（尤其是胃腸副 作用），可望在急性和慢性中至重度疼痛治療中前景更好。
[0004] 本品中文化學名：3_((1R，2R)-3-(二甲基氨基）-1_乙基-2-甲基丙基）苯酚鹽 酸鹽，結構式如下：
口服鹽酸他噴他多在人體的生物利用度較低，僅約32%，主要影響因素為肝臟的首過代 謝效應。
[0005] 因此，開發一種新型雙重作用的中樞性鎮痛新化合物，具有廣闊的應用前景。
【發明內容】
[0006] 本發明公開了一種新型雙重作用的中樞性鎮痛新化合物，經初步的藥效學試驗， 本發明的新化合物明顯具有鎮痛作用。
[0007] 本發明化合物的通式（I)如下：
X表示為Ci~C4的直鏈碳鏈，或該鏈碳鏈上至少有一個H為包括甲基、乙基環丙基、羥 基、巰基、氨基或取代氨基在內的取代基所取代，優選X為一CH2-CH2-或一CH2-CH2-CH2-； :楚表示為單鍵或雙鍵，當表示為雙鍵時，其特征在_s于為Z式。
[0008] 本發明的化合物優選以下結構：
本發明新化合物藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、 硝酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、 乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、苦味酸鹽、酒石酸、檸檬酸鹽、富 馬酸鹽，優選鹽酸鹽或琥珀酸鹽。
[0009] 本發明提供新化合物的制備方法，其中類似化合物Ii~I3技術路線如下：
類似化合物14~15技術路線如下：
上述的制造方法，只表示制造本發明的通式（I)化合物的方法之一例。本發明化合物 的制造方法并不僅限于這些方法，在本說明書的實施例中，由于更具體地說明了本發明化 合物的制造方法，所以，本領域的人員，根據上述說明和具體實施例的說明，根據需要，對此 加以適當的修改，就能制造出包括在上述通式（I)的化合物或它們的鹽。
[0010] 本發明提供了一種藥物組合物，它包含治療有效量的上述新化合物或其藥用鹽余 量的藥學上可接受的載體。
[0011] 其中藥物組合物包含〇. 01~99重量％的上述新化合物或其藥用鹽和余量的藥學 上可接受的載體。
[0012] 上述藥物組合物是選自固體，所述的新化合物，其給藥途徑為口服，劑型包括片 劑、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、顆粒劑、膠囊及干混懸劑；所述口服制劑是由活性原料阿 加曲班類似物化合物與輔料按制劑學上的通用方法制得，所述輔料包括制劑學上所必需稀 釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑或防腐劑。
[0013] 特別考慮，可用新的本發明基于一種新型雙重作用的中樞性鎮痛新化合物或其藥 用鹽制備藥物組合物。就此，藥物組合物含有本發明新穎化合物和藥學上可接受的載體。本 領域一般技術人員不需要試驗即可確定施用本發明的化合物或衍生物的劑量和途徑。
[0014] 本發明也提供一種新型雙重作用的中樞性鎮痛新化合物或其藥用鹽制備藥物組 合物在制備治療中樞性鎮痛藥物中的用途，優選急性痛、慢性痛、神經性疼痛、傷害性疼痛、 輕度和重度痛感減退、痛覺過敏、與中樞致敏相關的疼痛、異常性疼痛或癌痛。
[0015] 本發明的優點： 本發明制備的類似Ii~I3化合物能夠較好地提高鹽酸他噴他多的膜通透性及口服生物 利用度，同時避免的他噴他多的體外易氧化性；制備的類似14~15化合物具有類似他噴他多 的藥理學活性，且作用更強。
【具體實施方式】
[0016] 下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本 發明范圍的限制。
[0017] 實施例1 (Z) - 3 - (1 -(二甲氨基）-2-甲基-2-戊烯-3-基）苯酚(化合物 U鹽酸鹽的制備 1)1-二甲胺基_3_( 3-甲氧基苯基）-2-甲基-3-戊醇鹽酸鹽的制備 在10L干燥潔凈的玻璃反應釜中，N2保護，加入間甲氧基苯基溴化鎂的四氫呋喃溶 液800ml(1. 0M，0. 8mol)和無水四氫呋喃3000ml，冷卻至0~5°C，攪拌下滴入1-二甲氨 基-2-甲基-3-戊酮（115g，0.8mol)的1500ml干燥的四氫呋喃溶液，滴入完畢，室溫攪拌 15h，降溫至0~5°C，滴入lmol/L的氯化銨溶液500ml，等反應不再升溫，加入2000ml乙酸 乙酯，攪拌20min，靜置分層，水層用乙酸乙酯（1000mLX3)萃取。合并有機相，用2500mL 10%的氯化鈉溶液洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去無水Na2S04，旋轉蒸發儀上蒸去溶劑，殘 余物加入甲基異丁酮3500ml，用濃鹽酸調節pH值至2. 5~3. 5,0~5°C下攪拌lh，過濾，得 白色結晶性固體，真空60~65°C干燥6h，得165.5g，收率71.6%。mp199~201°C。
[0018] 2) [3-氯-3-( 3-甲氧基苯基）-2-甲基戊基]-二甲胺鹽酸鹽的制備 在51潔凈的玻璃反應釜中，加入30(：12(6001111)，冷卻至0~5°(：，攪拌下分批加入1- 二甲胺基_3_( 3-甲氧基苯基）-2-甲基-3-戊醇（145g，0.5mol)，加入完畢，升溫至 50~55 °C攪拌反應6h，TLC鑒別反應完全，減壓濃縮至干，殘余物加入甲基異丁酮1500ml， 0~5°C下攪拌lh，過濾，得白色結晶性固體，真空60~65°C干燥8h，得172,收率93. 1%。 mp263 ~267°C(分解）。
[0019] 3) 3_ (3_氯_1_(二甲胺基）_2_甲基戊基_3_基）苯酸鹽酸鹽的制備 在10L干燥潔凈的玻璃反應釜中，N2保護，加入無水四氫呋喃2500ml及二氯甲 烷2500ml及[3-氯_3_( 3-甲氧基苯基）-2-甲基戊基]-二甲胺鹽酸鹽（166.5g， 0. 45mol)，冷卻至0~5°C，攪拌下滴入17%的三溴化硼二氯甲烷溶液560ml(0. 56mol)，保 溫攪拌反應2h，TLC鑒別反應完全，0~5°C滴入lmol/L的氯化銨溶液750ml，攪拌20min， 靜置分層，水層用二氯甲烷（l〇〇〇mLX3)萃取。合并有機相，用2500mL10%的氯化鈉溶液 洗滌，無水Na2S04干燥，過濾除去無水Na2S04，旋轉蒸發儀上蒸去溶劑，殘余物加入甲基異 丁酮3500ml，用濃鹽酸調節pH值至3. 5~4. 5,0~5°C下攪拌lh，過濾，得白色結晶性固 體，真空60~65°C干燥6h，得119g，收率90. 4%。
[0020] 4) (Z)-3-(1 -(二甲氨基）-2_甲基-2-戊烯-3 -基）苯酚(化合物1〇鹽 酸鹽的制備 在10L干燥潔凈的玻璃反應釜中，加入4-叔丁基環己醇2500ml、3- (3-氯-l-(二甲 胺基）-2-甲基戊基-3-基）苯酚鹽酸鹽（115g，0. 392mol)，冷卻至-5~0°C，攪拌下加入 4_叔丁基環己醇鈉（154. 6g，0. 862mol)，保溫攪拌6h，TLC鑒別反應完全，-5~0°C下滴入 氯化氫的乙酸乙酯溶液，調節pH值至2. 0~2. 5,攪拌lh，過濾，得白色結晶性固體，固體加 入甲醇2800ml，加入至回流，保持回流溫度下，加入丙酮1200ml，緩慢冷卻至室溫，再冷卻 至-5~0°C保持5h，過濾，固體用冷的丙酮洗滌，得白色結晶性固體，真空70~75°C干燥 10h，得 80. 3g，收