化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥領域，具體的，本發明涉及化合物及其制備方法和應用，更具體 的，本發明涉及式I所示化合物以及衍生物及其制備方法、藥物組合物、式I所示化合物 在制備藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對 其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的異常病變。學界一般將腫瘤分為良性 和惡性兩大類。
[0003] 然而，現有腫瘤的治療手段仍有待改進。
【發明內容】
[0004] 本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的 一個目的在于提出一種能夠用于制備治療癌癥的藥物的化合物。
[0005] 在本發明的第一方面，提供了一種化合物，根據本發明的實施例，該化合物為式I 所示化合物或式I所示化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、藥學上可接受的 鹽、結晶水合物、酮-烯醇互變異構化合物或溶劑合物，
[0006]
[0007] 其中，R1、R2和R3分別獨立地為至少一個鹵素、氫、任選取代的烷基或任選取代的 烷氧基邱和η分別獨立地為選自0~5的整數；X為0、（CH2)sl、（CH2)s2N(R3) (CH2)s3,其中， si、s2和s3分別獨立地為1~5的整數。
[0008] 發明人驚奇地發現，根據本發明實施例的化合物具有有效地抗腫瘤活性。尤其是， 針對癌癥，例如口腔底癌、乳腺癌或鼻咽癌。
[0009] 根據本發明的實施例，上述化合物還可以具有下列附加技術特征：
[0010] 在本發明的一個實施例中，所述鹵素為F、C1或Br; toon] 在本發明的一個實施例中，所述烷基和所述烷氧基分別獨列地含有1~10個碳原 子；
[0012] 在本發明的一個實施例中，R1和R2分別獨立地為至少一個H、含有1~3個碳原子 的烷氧基、含有1~3碳原子的全氟烷基或C1，任選地，所述R1和R2分別獨立地為至少一個 H、-0CH3、-F、-C1或者-CF3，任選地，所述R1和R2分別獨立地代表兩個鹵素，任選地，所述兩 個鹵素呈間位關系，任選地，所述兩個鹵素均為C1;
[0013]在本發明的一個實施例中，sl、s2和s3分別獨立地為1~3的整數，任選地si為 2或3,s2和s3分別為1;
[0014] 在本發明的一個實施例中，R3為選自含有1~3個碳原子的直鏈或支鏈烷 基、-R4Ar、-Q-R5,其中，R4為含有1~3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，Ar表示芳基，任選地， 所述芳基為苯基，Q彡為含有1~4個碳原子的直鏈或支鏈烷 '''
，. 基。
[0015] 在本發明的一個實施例中，所述化合物為下列化合物或者所述下列化合物的對映 異構體、非對映異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽、結晶水合物、酮-烯醇互變異構化合 物或溶劑合物：
[0016]
[0(
[0丨
[OLu」
[0021 ] 在本發明的第二方面，本發明提供了一種制備前面所述化合物的方法，根據本發 明的實施例，該方法包括：
[0022] (1)使式A所示化合物與丙炔醇進行接觸，以便獲得式B所示化合物；
[0023] (2)使所述式B所示化合物與二氧化錳進行接觸，以便獲得式C所示化合物；
[0024] (3)使所述式C所示化合物與對稱的酮進行接觸，以便獲得式I所示化合物；
[0025]
[0026] 其中，R1、R2、R3、si、s2、s3、m、η是如前面所描述的。
[0027] 根據本發明的實施例的方法，能夠有效地制備前面所描述的化合物，關于該化合 物的特征和優點，前面進行了詳細描述，同樣適用本方法，在此不再贅述。
[0028] 由此，根據本發明的實施例，本發明提出了一條合成路線，可以用于制備式I所示 化合物 「00?91
[0030] 根據本發明的實施例，Α化合物與丙炔醇摩爾比為1:1~1:3,直接采用叔丁醇/ 水為溶劑，催化劑抗壞血酸鈉和硫酸銅或碘（氯）化亞銅，反應得到中間體B，B再用氧化劑 二氧化錳氧化得C，中間體C再與對稱的酮以摩爾比為2:1~4 :1，有機溶劑為乙醇、乙腈、 二氧六環或二氯甲烷等極性溶劑，堿催化下在20°C-KKTC反應2-12小時，即可以較好的收 率合成得到通式I的產物。
[0031] 在本發明的第三方面，本發明提供了一種藥物組合物，其包括前面所描述的化合 物。發明人發現，該藥物組合物能夠有效地用于抗腫瘤，尤其是，針對癌癥，例如口腔底癌、 乳腺癌或鼻咽癌。關于該化合物的特征和優點，前面進行了詳細描述，同樣適用于本藥物組 合物，在此不再贅述。
[0032] 在本發明的第四方面，本發明提供了前面所述的化合物或藥物組合物在制備藥物 中的用途，所述藥物用于治療癌癥，任選地，所述癌癥為口腔底癌、乳腺癌或鼻咽癌。
【具體實施方式】
[0033] 下面詳細描述本發明的實施例。下面通過參考描述的實施例是示例性的，僅用于 解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。
[0034] 實施例1
[0035] 化合物1
[0036] 1,5-二（1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑）-1,4-戊二烯-3-酮
[0037]
[0038] 將0· 10mol(12. 7g98% )氯化芐加入250mL三頸圓底燒瓶，150mlDMF溶解，再加 入0. 1lmol的疊氮化鈉，70°C攪拌反應3h，反應液冷卻至室溫，加入200ml水將不溶物溶解， 轉移至分液漏斗中，乙酸乙酯萃取3次（30mlX3)，收集有機相，無水硫酸鈉干燥2h，減壓過 濾，脫溶得淺黃色油狀物苯甲基疊氮10. 37g，粗收率78%，未提純直接用于下一步反應。
[0039] 在100mL三口瓶中加入2. 67g(0.Olmol)苯甲基疊氮與1. 12g(0.Olmol)丙炔醇。 用叔丁醇與水的混合溶劑30ml溶解，攪拌下加入8mol%的抗壞血酸鈉和2mol%的五水合 硫酸銅，室溫下攪拌反應，TLC監測，大約3h.反應完畢，向該反應體系中加入100ml水以溶 解固體沉淀，轉移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。合并有機相，無水硫酸鈉干燥 過夜，減壓過濾脫溶得棕黃色固體。硅膠柱層析提純，溶劑為石油醚/丙酮（體積比2 : 1)， 得白色固體1-苯甲基-1H-1，2, 3-三唑-4-甲醇2. 72g，收率72%，熔點72-73°C(文獻值： 73 ~75?)。
[0040] 將1. 89g(0.Olmol) 1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲醇加入到100ml的單頸圓底 燒瓶中，用50ml干燥的二氯甲烷溶解，再加入17. 4g(0. 20mol)活性二氧化錳，室溫下攪拌 反應，TLC監測至反應完畢。硅藻土過濾，脫溶得白色固體1-苯甲基-1H-1，2, 3-三唑-4-甲 醛1.50g，收率80%，熔點：85~86°C(文獻值：88~90°C)。
[0041] 向50ml的三頸瓶中加入(λ38g(2mmol) 1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲醛，20ml 乙醇，攪拌均勻后加入0.058g(lmm〇l)丙酮和催化量的甲醇鈉。室溫攪拌至析出黃色固 體。繼續攪拌lh，過濾，水洗，乙醇洗。紅外干燥箱干燥得0. 32g黃色固體，收率80%，熔點 241 ~243°C。
[0042]分子式：C23H2QN60:
[0043]元素分析（％ )，計算值：C，69. 68 ;H，5. 08 ;N，21. 20;實測值：C，69. 46 ;H，5. 02; N, 21. 07 ；
[0044] IR(KBr,υ/cm:3127,3105,2924, 1673(C=0), 1635, 1595, 1466, 1093,725cm1 ；
[0045] 4匪R(δ，CDC13, TMS, 400MHz) :5. 56(s, 4H, CH2Ar), 7. 25-7. 41(m,10H, Ar-H ; 2H，-CH = )，7. 62-7. 67(m，2H，= CH-)，7. 62-7. 67(m，2H，triazole-H)〇
[0046] 13CNMR(DMS0, 100MHz)δ(ppm) :53. 0, 125. 9, 128. 0, 128. 3, 128. 9, 131. 6, 135. 6, 1 43. 4, 188. 1.
[0047]EI-MS(70ev)m/z(% ) :396 (M+).
[0048] 以下化合物按照化合物11的方法制備，其結構鑒定數據如下：
[0049] 化合物2
[0050] 1,5-二[1-(4-甲氧基）苯甲基-1H-1，2, 3-三唑]-1,4-戊二烯-3-酮
[0051]
[0052]所得純品為黃色固體，收率80%，熔點219_221°C。
[0053]分子式：C25H25N6〇3(% )
[0054]元素分析（％ )，計算值：C，65. 78 ;H，5. 30 ;N，18. 41 ;實測值：C，65. 74 ;H，5. 26 ; N, 18. 2.
[0055]IR(KBr)u:3130, 2953, 1674(C= 0)，1641，1514, 1250, 1178, 1094, 816, 770cm-l.
[0056] 4NMR(DMSO, 400MHz)δ(ppm) : 3. 74 (s，6H，0CH3)，5. 57 (s，4H，ArCH2)，6. 95 (d，4H， J= 8. 4Hz,H-Ar), 7. 27-7. 33 (m, 4H,H-Ar；2H, =CHC0-), 7. 67 (s, 2H, =CH-), 8. 57 (d, 2H,J =16. 0Hz,triazole-H).
[0057]13CNMR(DMS0, 100MHz)δ(ppm) :δ52. 6, 55. 1，114. 2, 125. 5, 125. 8, 127. 5, 129. 7， 131. 6, 143. 4, 159. 2, 188. 0.
[0058]EI-MS(70ev)m/z(% ) : 456 (M+).
[0059] 化合物3
[0060] 1,5-二[1-(4-甲基）苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑]-1,4-戊二烯-3-酮
[0061]
[0062] 所得純品為黃色固體，收率70%，熔點220_222°C。
[0063]分子式：C25H24N60(% )
[0064]元素分析（％)，計算值：C，70.73 ;H，5.70 ;Ν;19· 80 ;實測值：C，70.64 ;H，5.61 ; N，19. 57。
[0065]IR(KBr)υ:3128, 3048, 1674(C= 0), 1640, 1593, 1465, 1093, 793cm
[0066] 4NMR(DMS0, 400MHz)δ(ppm) : 2. 28 (s, 6H,CH3)，5. 60 (s, 4H, -CH2Ar)，7. 19 (d, 4H, J= 8. 0Hz,H-Ar), 7. 23 (d, 4H,J= 8. 0Hz,H-Ar), 7. 66 (s, 1H,triazole-H), 7. 70 (s, 1H,tria zole-H), 8. 58(s, 2H, =CH-).
[0067]13CNMR(100MHz,dmso)δ20. 8, 52. 9, 125. 9, 128. 1, 129. 4, 131. 7, 132. 7, 137. 7, 14 3. 4, 186. 9.
[0068]EI-MS(70ev)m/z(% ) : 424 (M+).
[0069] 化合物4
[0070] 1,5-二[1-(4-氟）苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑]-1,4-戊二烯-3-酮
[0071]
[0072]所得純品為黃色固體，收率47%，熔點244-246°C。
[0073] 分子式：C23H1SF具0(% )
[0074] 元素分析（％ )，計算值：C，63. 88 ;H，4· 20 ;N，19. 43 ;實測值：C，64. 38 ;H，4· 38 ; N, 19. 08〇
[0075] IR(KBr)u:3132, 3048, 1675(C= 0)，1642, 1598, 1462, 1239, 1093, 818, 772cm、
[0076] 4 匪R(DMS0, 400MHz)δ(ppm) :5. 66(s，4H，CH2Ar)，7. 21-7. 25(m，4H，Ar-H)， 7.30(m，2H，J= 15.6Hz, =CH) ,7.40-7. 43 (m，4H，Ar-H) ,7.68 (m，2H，J= 15.6Hz,= CH),8. 61(s, 2H,triazole-H).
[0077] 13C匪R(DMS0, 100MHz)δ(ppm) :52. 3, 115. 7(d,J= 21. 6Hz), 125. 8(d,J= 8. 7Hz), 130. 4 (d,J= 8. 4Hz) ,131.7 (d,J= 28. 0Hz), 143. 4, 188. 0.
[0078] EI-MS(70ev)m/z(% ) : 432 (M+).
[0079] 實施例2
[0080] 化合物5
[0081] 2,6-二（1-苯甲基-1!1-1，2,3-三唑-4-甲烯基）環己酮
[0082]
[0083] 將0· 10mol(12. 7g98% )氯化芐加入250mL三頸圓底燒瓶，150mlDMF溶解，再加 入0. 1lmol的疊氮化鈉，70°C攪拌反應3h，反應液冷卻至室溫，加入200ml水將不溶物溶解， 轉移至分液漏斗中，乙酸乙酯萃取3次（30mlX3)，收集有機相，無水硫酸鈉干燥2h，減壓過 濾，脫溶得淺黃色油狀物苯甲基疊氮10. 37g，粗收率78%，未提純直接用于下一步反應。
[0084] 在100mL三口瓶中加入2. 67g(0.Olmol)苯甲基疊氮與2. 24g(0. 02mol)丙炔醇。 用叔丁醇與水的混合溶劑30ml溶解，攪拌下加入5mol%的抗壞血酸鈉和2mol%的五水合 硫酸銅，室溫下攪拌反應，TLC監測，大約3h。反應完畢，向該反應體系中加入100ml水以溶 解固體沉淀，轉移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。合并有機相，無水硫酸鈉干燥 過夜，減壓過濾脫溶得棕黃色固體。硅膠柱層析提純，溶劑為石油醚/丙酮（體積比2 : 1)， 得白色固體1-苯甲基-1H-1，2, 3-三唑-4-甲醇2. 72g，收率72%，熔點72-73°C(文獻值： 73 ~75?)。
[0085] 將1. 89g(0.Olmol) 1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲醇加入到100ml的單頸圓底 燒瓶中，用50ml干燥的三氯甲烷溶解，再加入8.7g(0.lOmol)活性二氧化錳，50°C下攪拌反 應，TLC監測至反應完畢。硅藻土過濾，脫溶得白色固體1-苯甲基-1H-1，2, 3-三唑-4-甲 醛1. 50g，收率80%，熔點：85~86°C(文獻值：88~90°C)。
[0086] 向50ml的三頸瓶中加入0· 57g(3mmol) 1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲醛，20ml 甲醇，攪拌均勻后加入〇. 〇98g(lmmol)環己酮和催化量的乙醇鈉。50~60°C攪拌至析出黃 色固體。繼續攪拌lh，過濾，水洗，乙醇洗。紅外干燥箱干燥得0.32g黃色固體，收率91%， 熔點 216-218°C。
[0087] 分子式：C26H24N60(% )
[0088] 元素分析（％ )，計算值：C，71. 54 ;H，5. 54 ;N，19. 25 ;實測值：C，71. 27 ;H，5. 49 ; N, 19. 07〇
[0089] IR(KBr)u:3129, 2933, 1674(C= 0)，1624, 1588, 1168, 1144, 1051，711cm、
[0090] 4 NMR (CDC13, 600MHz) δ (ppm) : 1· 88 (m，2H，CH2)，3· 07 (t，4H，CH2)，5· 58(s，4H，CH2 ),7. 29-7. 61 (m, 10H, Ar-H), 7. 61(s,2H, = CH), 7. 69(s,2H, triazole-H).
[0091] 13C NMR(DMS0, 100MHz) δ (ppm) :21. 1, 28. 0, 52. 9, 124. 4, 126. 8, 127. 9, 128. 2, 128 .8, 135. 5, 135. 8, 143. 1, 187. 8.
[0092] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 436 (M+).
[0093] 化合物6
[0094] 2,5-二（1-苯甲基-1!1-1，2,3-三唑-4-甲烯基）環戊酮
[0095]
[0096] 所得純品為黃色固體，收率98%，熔點233_235°C。
[0097]分子式：C25H22N60(% )
[0098]元素分析（％ )，計算值：C，71. 07 ;H，5. 25 ;N，19. 89 ;實測值：C，70. 93 ;H，5. 15 ; N, 19. 69〇
[0099] IR(KBr) u :3127, 2933, 1695(C = 0)，1640, 1614, 1174, 1124, 1050, 717cm、
[0100] 4 MMR (CDC13, 400MHz) δ (ppm) : 3. 11(s，4H，CH2)，5. 59(s，4H，ArCH2)，7. 29 (d，4H， J= 6. 0Hz, Ar-H), 7. 39 (d, 4H, J= 7. 2Hz, Ar-H), 7. 52(s,2H, triazole-H), 7. 65(s,2H,= CH-)·
[0101] 13C NMR(100MHz,DMS0) δ (ppm) :21. 1, 28. 0, 52. 9, 124. 4, 126. 8, 127. 9, 128. 2, 128 .8, 135. 5, 135. 9, 143. 1, 187. 8 (CO).
[0102] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 422 (M+).
[0103] 化合物7
[0104] 2, 6-二（1-(4-甲基）苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲烯基）環己酮
[0105]
[0106] 所得純品為黃色固體，收率89%，熔點202_204°C。
[0107]分子式：C2SH2SN60(% )
[0108]元素分析（％ )，計算值：C，72. 39 ;H，6. 08 ;N，18. 09 ;實測值：C，72. 20 ;H，6. 05 ; N, 18. 02〇
[0109] IR(KBr) υ :3124, 2934, 1674 (C = 0), 1626, 1589, 1144, 1052, 785cm
[0110] 4 NMR(DMS0, 600MHz) δ (ppm) : 1. 82(s,2H, CH2)，2. 28(s,6H, CH3)，2. 97(s,4H, CH2) ,5. 61(s,4H, ArCH2), 7. 19 (d, 4H, J= 7. 8Hz, H-Ar), 7. 25 (d, 4H, J= 7. 8Hz, H-Ar), 7. 58(s,2 H, triazole-H), 8. 60(s,2H, = CH-).
[0111] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 464 (M+).
[0112] 化合物8
[0113] 2, 6-二（1-(4-氟）苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑-4-甲烯基）環己酮
[0114]
[0115] 所得純品為黃色固體，收率83%，熔點226_227°C。
[0116] 分子式：C26H22F2N60(% )
[0117] 元素分析（％ )，計算值：C，66. 09 ;H，4. 69 ;N，17. 79 ;實測值：C，65. 87 ;H，4. 68 ; N，17. 51。
[0118] IR(KBr)u:3126, 2950, 1673(C= 0)，1625, 1511，1231，1144, 1051，860, 787cm-l.
[0119] 4NMR(DMS0, 400MHz)δ(ppm) : 1. 81 (s，2H，CH2)，2. 97(s，4H，CH2)，5. 65(s，4H，Ar CH2),7. 18-7. 22 (t, 4H,H-Ar),7. 42 (t, 4H,H-Ar),7. 59 (s, 2H,triazole-H),8. 60 (s, 2H,= CH-).
[0120]13CNMR(100MHzDMSO)δ(ppm) ：521.1,28.0,52.2,115.67(d,J= 21. 6Hz),124. 4, 126. 7, 130. 3 (d,J= 8. 1Hz),132. 1, 135. 6, 143. 2, 160. 7, 163. 2, 187. 8.
[0121] EI-MS(70ev)m/z(% ) : 472 (M+) 〇
[0122] 實施例3
[0123] 化合物9
[0124] 3, 5-二（1-苯甲基-1H-1, 2, 3-三唑4-甲烯基）-1-甲基哌啶-4-酮
[0125]
[0126] 將0. 10mol(12. 7g98% )氯化芐加入250mL三頸圓底燒瓶，150mlDMF溶解，再加 入0. 1lmol的疊氮化鈉，70°C攪拌反應3h，反應液冷卻至室溫，加入200ml水將不溶物溶解， 轉移至分液漏斗中，乙酸乙酯萃取3次（30mlX3)，收集有機相，無水硫酸鈉干燥2h，減壓過 濾，脫溶得淺黃色油狀物苯甲基疊氮10. 37g，粗收率78%，未提純直接用于下一步反應。
[0127] 在100mL三口瓶中加入2. 67g(0.Olmol)苯甲基疊氮與3. 36g(0. 03mol)丙炔醇。 用叔丁醇與水的混合溶劑50ml溶解，攪拌下加入8mol%的抗壞血酸鈉和2mol%的五水合 硫酸銅，室溫下攪拌反應，TLC監測，大約3h。反應完畢，向該反應體系中加入100ml水以溶 解固體沉淀，轉移至分液漏斗，乙酸乙酯萃取3次，每次30ml。合并有機相，無水硫酸鈉干燥 過夜，減壓過濾脫溶得棕黃色固體。硅膠柱層析提純，溶劑為石油醚/丙酮（體積比2 : 1)， 得白色固體1-苯甲基-1H-1，2, 3-三唑-4-甲醇2. 72g，收率72%，熔點72-73°C(文獻值： 73 ~75?)。
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